Pharmakokinetik

Absorption
Rivastigmin wird rasch und vollständig absorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach etwa 1 h erreicht. Als Folge der Wechselwirkung der Substanz mit dem Zielenzym bzw. einem sättigbaren Metabolismus ist die Kinetik nicht linear: Die Bioverfügbarkeit steigt ungefähr um einen Faktor von 1.5 stärker an, als sich aufgrund einer entsprechenden Dosiserhöhung erwarten liesse. Die absolute Bioverfügbarkeit nach einer Dosis von 3 mg beträgt etwa 36±13%. Die Einnahme von Rivastigmin mit einer Mahlzeit verzögert die Absorption (tmax) um 90 min, (Kapseln) bzw. 74 min (Lösung zum Einnehmen), vermindert den Cmax-Wert um etwa 30% (Kapseln) bzw. 43% (Lösung zum Einnehmen) und erhöht den AUC-Wert um etwa 30% (Kapseln) bzw. 9% (Lösung zum Einnehmen).
Distribution
Rivastigmin wird schwach an Plasmaproteine gebunden (etwa 40%). Rivastigmin verteilt sich gleichmässig zwischen Blut und Plasma mit einem Blut-Plasma Verhältnis von 0.9 bei einer Konzentration von 1 bis 400 ng/ml. Es passiert die Blut-Hirnschranke leicht und erreicht dabei die Plasma Höchstkonzentration innert 1 bis 4 Stunden mit einem Zerebrospinalflüssigkeit-Plasma Verhältnis AUC-Wert von 40%. Rivastigmin hat ein scheinbares Verteilungsvolumen nach i.v. Dosierung im Bereich von 1.8-2.7 l/kg.
Metabolismus
Rivastigmin wird hauptsächlich über eine durch Cholinesterase vermittelte Hydrolyse zu seinem decarbamylierten Metaboliten rasch und weitgehend abgebaut (Halbwertszeit im Plasma etwa 1 h). Der Metabolismus ist sättigbar. Dieser Metabolit verfügt in vitro über eine minimale Hemmwirkung gegenüber der Acetylcholinesterase (unter 10%). Ausgehend von In vitro-Studien sind bei Substanzen, die über die Cytochrom-Isoenzyme CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 oder CYP2B6 metabolisiert werden, keine pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen zu erwarten. Tierexperimentelle Untersuchungen zeigen nur eine sehr geringe Beteiligung der wichtigsten Cytochrom-P450-Isoenzyme an der Metabolisierung von Rivastigmin.
Die totale Plasmaclearance von Rivastigmin war ca. 130 l/h nach 0.2 mg i.v. und sank auf 70 l/h nach 2.7 mg i.v.
Elimination
Im Urin wird kein unverändertes Rivastigmin wiedergefunden; die Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Nach Gabe von 14C-Rivastigmin erfolgte die renale Elimination rasch und war innerhalb von 24 h fast vollständig (>90%). Weniger als 1% der verabreichten Dosis wird mit den Faeces ausgeschieden. Bei Patienten mit M. Alzheimer kommt es weder zu einer Akkumulation von Rivastigmin noch seines decarbamylierten Metaboliten.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten: In einer Studie mit 24 Patienten, welche den Effekt des Alters auf Pharmakokinetik von Rivastigmin untersucht hat, wurde gezeigt, dass die Rivastigmin-Plasmakonzentration bei den älteren Probanden (61 bis 71 Jahre) tendenziell höher war als bei den jüngeren Probanden (19 bis 40 Jahre) nach der Einnahme von 1 mg Rivastigmin. Studien bei Alzheimer-Patienten im Alter zwischen 50 und 92 Jahren zeigten aber keine altersabhängige Veränderung der Bioverfügbarkeit.
Patienten mit Leberinsuffizienz: Nach oraler Verabreichung von Rivastigmin an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz war Cmax ungefähr 60% höher und die AUC mehr als doppelt so hoch als bei gesunden Patienten. Die mittlere Rivastigmin-Clearance nach einer einzelnen Dosierung von 3 mg 1×/d oder mehreren Dosierungen von 6 mg 2×/d war bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (n=7, Child Pugh score 5 bis 6) und mittelschwerer Leberinsuffizienz (n=3, Child Pugh score 7 bis 9) ungefähr 60 bis 65% niedriger als bei einer lebergesunden Kontrollgruppe, die in Bezug auf Alter, Gewicht und Geschlecht identisch war (n=10).
Diese pharmakokinetischen Veränderungen hatten keinen Effekt auf die Inzidenz oder den Schweregrad von unerwünschten Wirkungen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Niereninsuffizienz: In einer Studie mit 10 Patienten mit schwerwiegender Niereninsuffzienz (Kreatininclearance <10 ml/min) konnte nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 3 mg kein signifikanter Unterschied in der Rivastigmin-Plasmakonzentration verglichen mit einer nierengesunden Kontrollgruppe (Kreatininclearance ≥60 ml/min), die in Bezug auf Alter, Gewicht und Geschlecht identisch war, beobachtet werden. Die Rivastigmin-Clearance betrug 4.8 l/min bei kranken und 6.9 l/min bei gesunden Probanden. Bei Patienten mit einer mittelschwerer Niereninsuffizienz (n=8, Kreatininclearance=10 bis 50 ml/min) war die Rivastigmin-Plasmakonzentration aber fast um das 2.5-Fache und die Exposition (AUC) der decarbamylierten phenolischen Metaboliten um 50% erhöht. Die Rivastigmin-Clearance betrug 1.7 l/min. Der Grund für den Unterschied zwischen den Patienten mit schwerwiegender und mittelschwerer Niereninsuffizienz ist nicht bekannt (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).