Präklinische Daten

Karzinogenese, Mutagenese, Fertilitätsstörungen 

Langzeitstudien zur Karzinogenese bei Ratten wurden mit Nelfinavir durchgeführt, das in oralen Dosen zu 0, 100, 300, and 1000 mg/kg/Tag mittels Sonde verabreicht wurde. Eine Zunahme follikulärer Adenome und Karzinome der Schilddrüse wurde bei Rat-tenmännchen beobachtet, denen Dosen von 300 mg/kg/Tag oder darüber verabreicht worden waren, sowie bei Rattenweibchen, die 1000 mg/kg/Tag erhalten hatten. Die systemische Exposition (C max ) bei Verabreichung von 300 und 1000 mg/kg/Tag betrug das 1- bis 3fache der Werte, die beim Menschen unter den empfohlenen therapeutischen Dosen (dreimal täglich 750 mg oder zweimal täglich 1250 mg) gemessen werden. Nelfinavir liess in einer Batterie von in-vitro - und in-vivo -Tests zur genetischen Toxikologie keine Anhaltspunkte für eine mutagene oder klastogene Wirkung erkennen. Zu diesen Untersuchungen gehörten bakterielle Mutationsassays mit S. typhimurium und E. coli , ein Lymphom-Tyrosinkinase-Assay bei der Maus, ein Chromosome-naberrationstest mit Humanlymphozyten sowie ein in-vivo -Mikronukleustest mit Knochenmark der Maus. Der Mechanismus der Nelfinavir-induzierten Tumorgenese bei der Ratte ist nicht bekannt; es könnte sich aber um ein für Nager spezifisches Phänomen handeln, das mit einer vermehrten Ausscheidung von Schilddrüsenhormonen nach Leberenzyminduktion zusammenhängt. Ange-sichts der fehlenden genotoxischen Aktivität von Nelfinavir ist nicht bekannt, welche Bedeutung Neoplasmen bei Nelfinavir-behan-delten Ratten für den Menschen haben.
Bei einer systemischen Exposition von Ratten, die mit der therapeutischen Exposition des Menschen vergleichbar ist, hatte Nel-finavir weder Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität der Männchen und Weibchen noch auf die embryonale Überlebensquote.

Präklinische Daten zur Sicherheit 

Elektrophysiologische Studien: In Tierversuchen oder an isoliertem Herzgewebe wurde keine Wirkung beobachtet, die auf eine Verlängerung des QT-Intervalls im EKG hindeuten. Geklonte kardiale Kaliumkanäle des Menschen wurden jedoch mit Nelfinavir-Konzentrationen, die ungefähr viermal höher als die durchschnittlichen Werte des therapeutischen Bereichs beim Menschen waren, um 20% gehemmt. Die klinische Bedeutung der in-vitro -Daten ist nicht bekannt.