AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: wasserfreies Cidofovir.
Hilfsstoffe: Aqua ad injectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
1 Durchstechflasche enthält 375 mg/5 ml (75 mg/ml) wasserfreies Cidofovir. Die Lösung ist auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung von CMV-Retinitis in AIDS-Patienten ohne Nierenfunktionsstörung bei Unwirksamkeit oder Unverträglichkeit von Ganciclovir und Foscarnet.
Cidofovir muss zusammen mit Probenecid gegeben werden.

Dosierung/Anwendung

Vor jeder Verabreichung von Cidofovir sollten Serumkreatinin und Proteine im Urin bestimmt werden.
Vistide ist nur zur intravenösen Infusion bestimmt.
Die empfohlene Dosierung, Häufigkeit oder Infusionsrate darf nicht überschritten werden. Vor der Verabreichung muss Cidofovir in 100 ml einer 0,9% (normalen) physiologischen Kochsalzlösung verdünnt werden. Um das Risiko einer potentiellen Nephrotoxizität möglichst gering zu halten, muss mit jeder Cidofovir-Infusion Probenecid oral verabreicht und eine Vorhydratation mit intravenöser Kochsalzlösung vorgenommen werden.
Zubereitung der Lösung/Handhabung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».
Dosierung bei Erwachsenen
Induktionsbehandlung
Die empfohlene Cidofovir-Dosis beträgt 5 mg/kg Körpergewicht (als intravenöse Infusion über eine Stunde bei konstanter Infusionsrate) einmal wöchentlich während zwei aufeinanderfolgenden Wochen.
Erhaltungsdosis
Zwei Wochen nach Abschluss der Induktionsbehandlung sollten 5 mg/kg Körpergewicht Cidofovir (als intravenöse Infusion über eine Stunde bei konstanter Infusionsrate) einmal alle zwei Wochen verabreicht werden.
Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion während der Behandlung muss die Cidofovirdosis bei einem Anstieg des Serumkreatinins um 0,3–0,4 mg/dl über den Ausgangswert von 5 mg/kg auf 3 mg/kg reduziert werden.
Die Cidofovir Behandlung sollte abgebrochen werden, falls das Serumkreatinin um ≥44 µmol/l (≥0,5 mg/dl) ansteigt oder falls eine anhaltende Proteinurie ≥2+ entwickelt wird. Es wird empfohlen eine intravenöse Hydratation durchzuführen.
Probenecid
Ein Probenecid-Zyklus, oral mit jeder Cidofovir-Dosis verabreicht, kann das potentielle Risiko einer Nephrotoxizität reduzieren. In den klinischen Studien, die zur Evaluation der klinischen Wirksamkeit von Bedeutung waren, wurde Probenecid gleichzeitig mit Cidofovir verabreicht.
Um das Risiko einer möglichen Nephrotoxizität möglichst gering zu halten, sollte deshalb mit jeder Cidofovir-Dosis eine Behandlung mit oral verabreichtem Probenecid vorgenommen werden.
2 g sollten 3 Stunden vor der Cidofovir Infusion verabreicht werden, sowie je 1 g 2 und 8 Stunden nach Beendigung der einstündigen Cidofovir-Infusion (insgesamt 4 g). Um das potentielle Auftreten von Nausea und/oder Erbrechen, die in Verbindung mit der Verabreichung von Probenecid auftreten können, zu verringern, sollten Patienten dazu angehalten werden, vor jeder Probenecid-Dosis etwas zu essen. Die Verabreichung eines Antiemetikums kann notwendig sein. Bei Patienten, die bei Einnahme von Probenecid Allergie- oder Überempfindlichkeits-Symptome aufweisen (z.B. Ausschlag, Fieber, Schüttelfrost und Anaphylaxie), sollte eine prophylaktische oder therapeutische Verabreichung eines geeigneten Antihistaminikums und/oder Paracetamol in Betracht gezogen werden (siehe «Kontraindikationen»).
Hydratation
Um das Risiko einer möglichen Nephrotoxizität möglichst gering zu halten, sollten den Patienten unmittelbar vor jeder Cidofovir-Infusion insgesamt 1000 ml einer 0,9% (normalen) physiologischen Kochsalzlösung intravenös verabreicht werden. Patienten, die eine zusätzliche Flüssigkeitsbelastung tolerieren können, können mit jeder Cidofovir-Dosis bis zu 2000 ml einer 0,9% (normalen) physiologischen Kochsalzlösung intravenös erhalten. Die ersten 1000 ml sollten über 1–2 Stunden unmittelbar vor der Cidofovir-Infusion verabreicht werden. Die zweiten 1000 ml, falls diese verabreicht werden, sollten gleichzeitig mit der Cidofovir-Infusion über 1–3 Stunden oder unmittelbar nach der Cidofovir-Infusion verabreicht werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patientinnen
Die Erfahrung mit Vistide bei Patientinnen ist begrenzt.
Dosierung bei älteren Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cidofovir für die Behandlung von CMV in Patienten über 60 Jahren wurde nicht untersucht. Da ältere Patienten oft eine verringerte glomeruläre Funktion aufweisen, sollte vor und während der Verabreichung von Cidofovir der Überwachung der Nierenfunktion besondere Aufmerksamkeit geschenkt werden.
Dosierung bei Kindern und Säuglingen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cidofovir für die Behandlung von CMV in Patienten unter 18 Jahren wurde nicht untersucht. Die Verabreichung von Cidofovir an Kinder und Säuglinge wird deshalb nicht empfohlen.
Dosierung bei Niereninsuffizienz
Die Verabreichung von Cidofovir bei Niereninsuffizienz ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Eine Cidofovir-Behandlung sollte bei Patienten mit Serumkreatinin >133 µmol/l (>1,5 mg/dl), einer Kreatinin-Clearance von ≤0,92 ml/s (≤55 ml/min) oder ≥2+ Proteinurie (≥100 mg/dl) nicht begonnen werden, da die optimalen Induktions- und Erhaltungsdosen bei Patienten mit mässiger bis schwerer Nierenschädigung nicht bekannt sind.
Dosierung bei Leberinsuffizienz
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cidofovir bei Patienten mit Lebererkrankungen wurde nicht untersucht. Daher sollte Cidofovir bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden.
Hinweise zur Überwachung
Proteinurie scheint ein frühes und empfindliches Anzeichen für eine Cidofovir-induzierte Nephrotoxizität zu sein. Der Serumkreatinin- und Urinproteinspiegel in Patienten, die Cidofovir erhalten sollen, müssen anhand von Proben bestimmt werden, die innerhalb von 24 Stunden vor der Verabreichung jeder Cidofovir-Dosis entnommen werden. Bei Patienten mit Proteinurie ≥2+ sollte eine intravenöse Hydratisierung durchgeführt und der Test wiederholt werden. Bei Bestätigung der Resultate sollte die Cidofovir-Behandlung abgebrochen werden.
Eine fortgesetzte Verabreichung von Cidofovir an Patienten mit andauernder Proteinurie ≥2+ nach der intravenö­sen Hydratation kann ein Hinweis für proximale Tubulusstörungen sein, einschliesslich Glucosurie, Absinken von Serumphosphat, der Harnsäure und Bicarbonat sowie eine Erhöhung des Serumkreatinins.
Während der Behandlung sollten diese Parameter vor jeder Infusion bestimmt werden und im Fall von abnormen Werten sollte die Therapie abgesetzt werden. Eine Wiederaufnahme der Cidofovir-Therapie bei vollständiger Genesung wurde nicht untersucht.
Vor jeder Cidofovir-Dosis sollte auch die Leukozytenzahl bestimmt und ein neutrophiles Differentialblutbild erstellt werden.
Bei Patienten, die Cidofovir erhalten, sollten regelmässige ophthalmologische Nachuntersuchungen – inklusive IOP-Messungen – durchgeführt werden.
Durch «high-flux»-Hämodialyse werden die Cidofovir-Serumspiegel um etwa 75% reduziert.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
Niereninsuffizienz.
Die gleichzeitige Verabreichung von Cidofovir und anderen potentiell nephrotoxischen Arzneimitteln wie Aminoglycoside, Amphotericin B, Foscarnet, intravenöses Pentamidin und Vancomycin ist kontraindiziert. Solche Arzneimittel müssen 7 Tage vor Behandlungsbeginn mit Cidofovir abgesetzt werden.
Eine direkte intraokulare Injektion von Cidofovir ist kontraindiziert, da dies zu einer signifikanten Senkung des Augeninnendruckes und Schädigung der Sicht führen kann.
Patienten, denen Probenecid oder andere Arzneimittel auf Sulfonamidbasis nicht gegeben werden können.
Schwangerschaft.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Akutes Nierenversagen, das zu Dialyse und Todesfällen führte, ist schon nach ein oder zwei Dosen Vistide beobachtet worden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Nierenschädigung»).
Cidofovir ist nur zur intravenösen Infusion bestimmt und darf nicht auf andere Weise, einschliesslich intraokularer Injektion oder topischer Anwendung, verabreicht werden. Cidofovir sollte nur in Venen mit ausreichendem Blutfluss infundiert werden, damit eine rasche Verdünnung und Verteilung gewährleistet wird. Die Therapie muss begleitet sein von der oralen Verabreichung von Probenecid und einer angemessenen intravenösen Vorhydratation mit physiologischer Kochsalzlösung (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Vistide bei anderen Erkrankungen als der CMV-Retinitis bei Erwachsenen mit AIDS sind nicht belegt.
Vor jeder Cidofovir-Verabreichung muss die Nierenfunktion (Serumkreatinin und Urinprotein) geprüft werden. Bei Änderungen der Nierenfunktion soll die Behandlung unterbrochen und wenn möglich abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nierenschädigung
Die dosisabhängige Nephrotoxizität ist die bedeutendste Dosis-limitierende Toxizität in Verbindung mit der Verabreichung von Cidofovir. Eine durch Urinanalyse in einem klinischen Labor gemessene Proteinurie kann ein frühzeitiger Indikator für Nephrotoxizität sein.
Bei Patienten, die ohne Begleittherapie mit Probenecid mit 3,0, 5,0 oder 10,0 mg/kg Cidofovir behandelt wurden, entwickelten sich Anzeichen einer Schädigung proximaler Tubuluszellen mit Glucosurie, Verringerung des Serumphos­phats, der Harnsäure und des Bicarbonats und Erhöhung des Serumkreatininwerts. In einigen Patienten konnten die Anzeichen einer Nephrotoxizität teilweise rückgängig gemacht werden.
Beim Auftreten einer Glykosurie, Proteinurie/Aminoacidurie, Hypourikämie, Hypophosphatämie und/oder einer Hypokaliämie sollte ein durch Cidofovir ausgelöstes Fanconi-Syndrom in Erwägung gezogen werden.
Hämatologie
Eine reversible Neutropenie wurde in Patienten, die Cidofovir erhielten, beobachtet. In einigen Fällen fand eine Resolution bei fortgesetzter Cidofovir-Therapie statt und in anderen Fällen im Anschluss an das Absetzen des Präparates.
Labortests
Vor der Verabreichung jeder Cidofovir-Dosis müssen Nierenfunktionstests (routinemässige Urinanalyse und Serumkreatinin) durchgeführt und die Ergebnisse überprüft werden. Neutrophilen-Zählungen sollten ebenfalls regelmässig durchgeführt werden.
Unerwünschte Wirkungen am Auge
Patienten, die Cidofovir erhalten, muss geraten werden, regelmässige ophthalmologische Nachuntersuchungen im Hinblick auf ein mögliches Auftreten von Uveitis/Iritis und okularer Hypotonie durchführen zu lassen. Bei Auftreten von Uveitis/Iritis muss Cidofovir abgesetzt werden, wenn die Erkrankung nicht auf die Behandlung mit einem topisch angewendeten Corticosteroid anspricht, der Zustand sich verschlechtert oder wenn eine Uveitis/Iritis erneut nach erfolgreicher Behandlung auftritt.
Andere
Cidofovir ist als potentielles humanes Karzinogen anzusehen.
Vorsicht ist bei Patienten mit Diabetes mellitus geboten, aufgrund des potentiellen Risikos der Entwicklung einer okularen Hypotonie.
Männliche Patienten sollten darüber informiert werden, dass in Tieren Cidofovir eine Abnahme des Hodengewichts und eine Hypospermie verursachte. Auch wenn diese Befunde in klinischen Studien von Cidofovir nicht beobachtet wurden, können diese Veränderungen auch beim Menschen auftreten und zur Infertilität führen. Männer sollten darauf hingewiesen werden, dass sie während der Behandlung mit Cidofovir und 3 Monate im Anschluss daran kontrazeptive Methoden anwenden sollten.

Interaktionen

Probenecid ist dafür bekannt, dass es mit dem Metabolismus oder der renalen tubulären Sekretion vieler Substan­zen (z.B. Paracetamol, Acyclovir, Angiotensin-konvertierende Enzyminhibitoren, Aminosalicylsäure, Barbiturate, Benzodiazepine, Bumetanid, Clofibrat, Methotrexat, Famotidin, Furosemid und nicht steroidale anti-inflammatorische Mittel, Theophyllin und Zidovudin) interagiert.
Probenecid erhöht die AUC von Zidovudin. Patienten, die beide Wirkstoffe erhalten, müssen hinsichtlich Zidovudin-induzierter Hämotoxizität engmaschig überwacht werden.
Für andere nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI), die zusammen mit Probenecid angewendet werden, muss wegen den entsprechenden Anwendungshinweisen auf deren Fachinformation verwiesen werden.
Interaktionen von Cidofovir und Probenecid mit anderen Anti-HIV-Wirkstoffen oder Arzneimitteln, die bei dieser Patientenpopulation zur Therapie der üblichen, chronischen viralen Infektionen (z.B. Hepatitis B und C) eingesetzt werden, wurden in klinischen Studien nicht untersucht.

Schwangerschaft/Stillzeit

Cidofovir ist in Ratten und Kaninchen embryotoxisch in subtherapeutischen Dosen. Ein signifikant erhöhtes Auftreten von externen Weichteil- und Skelett-Missbildungen wurde in Kaninchen bei 1,0 mg/kg/Tag festgestellt, was auch für das Muttertier toxisch war.
Es sind keine Studien bei schwangeren Frauen verfügbar. Vistide ist aus diesen Gründen während der Schwangerschaft kontraindiziert.
Frauen im gebärfähigen Alter, sollten, falls eine Behandlung notwendig ist, während der Behandlung mit Cidofovir ein effektives Kontrazeptivum benutzen.
Es ist nicht bekannt, ob Cidofovir in die Muttermilch übergeht. Da viele Substanzen mit der Muttermilch ausgeschieden werden, sollten stillende Mütter angewiesen werden, die Behandlung mit Cidofovir abzusetzen oder abzustillen, falls sie weiterhin mit Cidofovir behandelt werden. In schwangeren Ratten wurde ein Passieren der Plazenta-Schranke von Verbindungen, die mit dem Arzneimittel zusammenhängen, beobachtet. Die Ausscheidung von mit dem Arzneimittel zusammenhängenden Verbindungen in die Muttermilch wurde nicht untersucht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unter der Cidofovir-Therapie kann als Nebenwirkung eine Asthenie auftreten. Der Arzt soll den Patienten darauf hinweisen und unter Berücksichtigung der Krankheitssituation und der Verträglichkeit des Arzneimittels individuelle Empfehlungen geben.

Unerwünschte Wirkungen

Die untenstehende Tabelle listet die aufgetretenen Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Postmarketing Erfahrungen geordnet nach Organsystemen und absoluten Häufigkeiten. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10’000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10’000) oder unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Nebenwirkungen aus Postmarketing Erfahrungen sind kursiv gekennzeichnet.
Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Postmarketing Erfahrungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich in Zusammenhang mit Cidofovir bzw. Probenecid stehen:
Blut- und Lymphsystem
Sehr häufig: Neutropenie (17%).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Unbekannt: Es wurde über fatale Fälle von metabolischer Azidose im Zusammenhang mit Leberfunktionsstörungen und Pankreatitis berichtet.
Nervensystem
Sehr häufig: Kopfschmerzen (11%).
Augen
Häufig: Iritis, Uveitis, okulare Hyoptonie.
Ohr und Innenohr
Unbekannt: Hörstörungen.
Atmungsorgane
Häufig: Dyspnoe.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Nausea (25%), Erbrechen (12%).
Häufig: Diarrhö.
Unbekannt: Pankreatitis.
Haut
Sehr häufig: Alopezie (15%), Ausschlag (13%).
Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Proteinurie (43%).
Häufig: Nierenversagen*.
Gelegentlich: Erworbenes Fanconi-Syndrom.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig: Asthenie (17%), Fieber (21%).
Häufig: Schüttelfrost.
Untersuchungen
Sehr häufig: Erhöhtes Serumkreatinin (18%).
* Es liegen Berichte über Fälle von Nierenversagen (und zusätzlichen Ereignissen, die möglicherweise durch Nierenversagen hervorgerufen wurden, wie z.B. erhöhtes Serumkreatinin, Proteinurie, Glykosurie) nach Markteinführung vor, von denen einige tödlich verliefen. Ebenfalls wurden Fälle von akutem Nierenversagen nach nur ein oder zwei Dosen Cidofovir berichtet.

Überdosierung

Es sind zwei Fälle einer Cidofovir-Überdosierung aufgetreten. In beiden Fällen erfolgte die Überdosierung während der ersten Einleitungsdosis und es wurde keine weitere Cidofovir-Therapie verabreicht. Ein Patient erhielt eine Einzeldosis von 16,4 mg/kg, der andere eine Einzeldosis von 17,3 mg/kg. Beide Patienten wurden hospitalisiert und erhielten prophylaktisch orales Probenecid und kräftige Hydratation während einem Zeitraum von 3–7 Tagen. Bei einem Patient trat eine geringe vorübergehende Veränderung der Nierenfunktion auf, während beim anderen keine Veränderung der Nierenfunktion auftrat.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AB12
Cidofovir ist ein Cytidin-Analogon, mit in vitro und in vivo Aktivität gegen den humanen Cytomegalovirus (HCMV). Cidofovir-resistente Isolate, welche in vitro nach Exposition mit steigenden Konzentrationen von Cidofovir erhalten wurden, waren alle kreuzresistent gegen Ganciclovir, blieben aber empfindlich auf Foscarnet. Ganciclovir- oder Ganciclovir/Foscarnet-resistente Isolate, welche ebenfalls Cidofovir-resistent waren, wurden sowohl von nicht behandelten, als auch von Patienten unter Ganciclovir- oder Ganciclovir/Foscarnet-Therapie erhalten. Zurzeit tragen die Mehrheit der Ganciclovir resistenten Isolate die UL-97 Genprodukt (Phosphokinase) Mutation und sind empfindlich auf Cidofovir. Alle Isolate der DNS-Polymerase Mutanten mit Ganciclovir-Resistenz zeigten verminderte Empfindlichkeit auf Cidofovir.
Cidofovir ist aktiv in einigen, aber nicht allen CMV-Isolaten, welche gegen Foscarnet resistent sind, das Ausmass der Kreuzresistenz zu Foscarnet ist nicht bekannt.
Cidofovir unterdrückt die CMV-Replikation durch selektive Hemmung der viralen DNS-Synthese. Biochemische Daten unterstützen die selektive Hemmung von HSV-1, HSV-2 und CMV-DNS-Polymerasen durch Cidofovir-Diphosphat, den aktiven intrazellulären Metaboliten von Cidofovir. Cidofovir-Diphosphat hemmt diese viralen Polymerasen bei Konzentrationen, die 8–600mal tiefer liegen als diejenigen, die zur Hemmung der humanen alpha-, beta- und gamma-Zell-DNS-Polymerasen benötigt werden.
Der Einbau von Cidofovir in virale DNS führt zu einer Reduktion der viralen DNS-Syntheserate.
Cidofovir tritt durch Endocytose in die Zelle ein und wird zunächst zu Cidofovir-Monophosphat und anschliessend zu Cidofovir-Diphosphat phosphoryliert. Zusätzlich wird ein Cidofovir-Phosphat-Cholin-Addukt gebildet. Im Gegensatz zu Ganciclovir ist der Metabolismus von Cidofovir weder abhängig von viralen Infektionen noch wird er durch diese gefördert.
Die lang andauernde antivirale Wirkung von Cidofovir steht im Zusammenhang mit den Halbwertszeiten der Metaboliten (Cidofovir-Diphosphat: 17 bis 65 Stunden; Cidofovir-Phosphat-Cholin: 87 Stunden).
In vitro ist Cidofovir aktiv gegen CMV, ein Mitglied der Familie der Herpesviren. Eine antivirale Aktivität wird bei Konzentrationen festgestellt, die erheblich unter denen liegen, die in Zell-Monolayers zum Tod führen. Die in vitro Empfindlichkeit gegenüber Cidofovir wird in der folgenden Tabelle dargestellt:

Die in vitro Aktivität gegen humanes CMV wurde durch kontrollierte klinische Studien von Cidofovir für die Behandlung von CMV-Retinitis in Patienten mit AIDS bestätigt, wodurch sich im Vergleich zu den Kontroll-Patienten eine statistisch bedeutende zeitliche Verzögerung im Fortschreiten von CMV-Retinitis bei Cidofovir-behandelten Patienten zeigen liess.
Bei Patienten, die eine ungenügende klinische Reaktion zeigen oder an rezidivierenden progredienten Retinitiden leiden, muss die Möglichkeit viraler Resistenz in Betracht gezogen werden.

Pharmakokinetik

Absorption
Die durchschnittliche Serumkonzentration von Cidofovir am Ende einer einstündigen Cidofovir-Infusion von 5 mg/kg mit gleichzeitiger Verabreichung von Probenecid betrug 19,6 (± 7,18) µg/ml.
Distribution
Die Durchschnittswerte der gesamten Serum-Clearance, das Verteilungsvolumen im Steady-state und die Endausscheidungs-Halbwertszeit betrugen 138 (± 36) ml/h/kg, 388 (± 125) ml/kg und 2,2 (± 0,5) h.
Die in vitro Proteinbindung von Cidofovir an Plasma oder Serumproteine lag bei 10% oder tiefer über einem Cidofovir-Konzentrationsbereich von 0,25–25 µg/ml.
Elimination
Cidofovir wird grösstenteils unverändert renal, durch Kombination von glomerulärer Filtration und tubulärer Sekretion eliminiert. In Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden in 24 Stunden 80–100% der intravenösen Dosis als unverändertes Cidofovir im Urin ausgeschieden. Es wurden keine Metaboliten von Cidofovir im Serum oder Urin nachgewiesen.

Präklinische Daten

In präklinischen Tierstudien erwies sich die Nephrotoxizität als die hauptsächliche dosislimitierende Toxizität von Cidofovir. Eine potentielle nephroprotektive Wirkung von Probenecid wurde in einer 52 Wochen dauernden Studie mit Cynomolgus-Affen belegt, die einmal wöchentlich 2,5 mg/kg Cidofovir intravenös zusammen mit 1 g Probenecid peroral erhielten.
Kanzerogenität
Im Verlaufe einer 26-wöchigen intravenösen Toxizitätsstudie wurde bei subtherapeutischen Plasmaspiegeln von Cidofovir bei weiblichen Ratten ein signifikanter Anstieg von mammären Adenokarzinomen und bei männlichen und weiblichen Ratten von Zymbal’schen Drüsenkarzinomen festgestellt. In einer weiteren Studie, in der im Verlauf von 19 aufeinander folgenden Wochen einmal wöchentlich Cidofovir subkutan injiziert wurde, entwickelten weibliche Ratten bei niedrigen Dosen von 0,6 mg/kg/Woche mammäre Adenokarzinome. In beiden Studien wurden innerhalb von 3 Monaten nach Applikation Tumore beobachtet. Bei Cynomolgus-Affen (52 Wochen lang, einmal wöchentlich Cidofovir in intravenösen Dosen von bis zu 2,5 mg/kg/Woche) wurden keine Tumore festgestellt.
Mutagenität und Reproduktionstoxikologie
Cidofovir war in Studien in einer Konzentration von 100 µg/ml klastogen und bei Ratten und Kaninchen embryotoxisch.
In mikrobiellen Assays, bei denen an Salmonella typhimurium Basenpaar-Substitutionen oder Frameshift-Mutationen (Ames) und an Escherichia coli Revers-Mutationen untersucht wurden, war Cidofovir bei Dosen bis zu 5 mg/Platte nicht mutagen.
Bei Mäusen, die eine hohe toxische Dosis Cidofovir (≥2000 mg/kg) intraperitoneal erhielten, wurde eine vermehrte Bildung mikronukleierter polychromatischer Erythrozyten in vivo beobachtet.
Cidofovir induzierte in vitro chromosomale Aberrationen in menschlichen peripheren Blutlymphozyten ohne metabolische Aktivierung (S-9-Fraktion). Bei 4 untersuchten Cidofovir-Konzentrationen (12,5 bis 100 µg/ml) erhöhte sich der Prozentsatz der geschädigten Metaphasen und die Anzahl der Aberrationen pro Zelle in Abhängigkeit von der Konzentration.
Im Anschluss an einmal wöchentlich für 13 aufeinander folgende Wochen verabreichte intravenöse Injektionen mit Cidofovir in Dosen bis zu 15 mg/kg/Woche wurde bei männlichen Raten kein Einfluss auf die Fertilität oder allgemeine Reproduktionsfähigkeit festgestellt. Bei weiblichen Ratten, die einmal wöchentlich eine intravenöse Infusion (1,2 mg/kg/Woche oder mehr) bis zu 6 Wochen lang vor der Paarung und 2 Wochen nach der Paarung erhielten, fand man kleinere Wurfgrössen und weniger Lebendgeburten pro Wurf sowie erhöhte frühe Resorptionsraten pro Wurf. Peri- und postnatale Entwicklungsstudien, bei denen weibliche Ratten ab dem 7. Tag der Gestation bis einschliesslich dem 21. Tag postpartum (etwa 5 Wochen lang) einmal täglich subkutan Cidofovir-Injektionen in Dosen bis zu 1,0 mg/kg/Tag erhielten, zeigten keine Beeinträchtigung der Lebensfähigkeit, des Wachstums, Verhaltens, der sexuellen Entwicklung oder Reproduktionsfähigkeit der Nachkommen. Die tägliche intravenöse Verabreichung von Cidofovir während der Organogenese führte bei trächtigen Ratten (1,5 mg/kg/Tag) und bei trächtigen Kaninchen (1,0 mg/kg/Tag) zu einem reduzierten Körpergewicht der Föten. Die Dosen für Embryotoxizität, bei denen keine Auswirkungen beobachtet wurden, betrugen bei Ratten 0,5 mg/kg/Tag und bei Kaninchen 0,25 mg/kg/Tag.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Die chemische und physikalische Stabilität von Vistide in Kochsalzlösung wurde in Infusionsbeuteln aus Polyvinylchlorid (PVC) oder Ethylen/Propylen-Kopolymer und in PVC-Sets mit Ausgängen für die i.v.-Administration geprüft.
Es sind keine Daten verfügbar, die eine Zumischung von anderen Substanzen unterstützen. Die Kompatibilität mit Ringer-Lösung, Ringer-Lösung mit Laktat oder bakterio­statischen Infusionsflüssigkeiten ist nicht untersucht worden.
Haltbarkeit
Falls die Vistide-Infusionsmischungen nicht sofort nach dem Mischen verwendet werden, können sie vorübergehend im Kühlschrank (2–8 °C) bis zu 24 Stunden gelagert werden, wenn die Rekonstitution unter aseptischen Bedingungen durchgeführt wurde. Ein Lagern über 24 Stunden oder Einfrieren wird nicht empfohlen. Gekühlte Lösungen sollen vor dem Gebrauch auf Raumtemperatur erwärmt werden. Angebrochene Durchstechflaschen müssen fachgerecht entsorgt werden.
Das Präparat darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei 15–30 °C lagern.
Hinweise für die Handhabung
Wie bei allen parenteralen Präparaten, sollten die Vistide Durchstechflaschen vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen geprüft werden.
Cidofovir ist als potentielles humanes Karzinogen anzusehen.
Angemessene Vorsichtsmassnahmen und geeignete Sicherheitsausrüstungen werden für die Zubereitung, Verabreichung und Entsorgung von Vistide empfohlen. Die Zubereitung von Vistide sollte in einem biologischen Sicherheitsschrank unter «laminar flow» erfolgen. Das Personal, welches das Arzneimittel vorbereitet, sollte Handschuhe, Schutzbrille und Schutzkleidung tragen. Falls Vistide mit der Haut in Kontakt kommt, sofort gründlich mit Wasser waschen und spülen. Überschüssiges Vistide und sämtliche anderen Materialien, die bei der Zubereitung und Verabreichung der Zumischung verwendet wurden, sollten in einem dichten und stossfesten Behälter zur Entsorgung gegeben werden.
Unter aseptischen Bedingungen wird die entsprechende Vistide-Dosis mit einer Spritze aus der Durchstechflasche entnommen und in einen Infusionsbeutel mit 100 ml 0,9% (normaler) physiologischer Kochsalzlösung transferiert und gründlich gemischt. Das gesamte Volumen sollte bei konstanter Infusionsgeschwindigkeit über 1 Stunde mit einer Standard-Infusionspumpe intravenös verabreicht werden. Vistide sollte durch medizinisches Personal, das über die entsprechende Erfahrung in der Pflege von AIDS-Patienten verfügt, verabreicht werden.

Zulassungsnummer

54310 (Swissmedic).

Packungen

Zulassungsinhaberin

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Steinhausen.

Stand der Information

Mai 2011.