AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Dolasetronum ut Dolasetroni mesilas monohydricus.

Hilfsstoffe
Tabletten: Excip. pro compresso.
Ampullen: Mannitolum, Natrii acetas, Aqua ad inject.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Tablette enthält 200 mg Dolasetronmesilat Monohydrat.

Ampullen
1 Ampulle zu 5 ml enthält 100 mg Dolasetronmesilat Monohydrat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen bei zytotoxischer Chemotherapie.

Dosierung/Anwendung

Durch Zytostatika-Therapie induzierte Übelkeit und Emesis
Zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen bei Patienten, die eine emetogene Chemotherapie erhalten, wird eine Einzeldosis von 200 mg Tabletten ca. 1 h bzw. von einer Ampulle zu 100 mg ca. 30 Min vor jeder Chemotherapie empfohlen (die optimale i.v.-Dosis beträgt 1,8 mg/kg; im allgemeinen sind 100 mg ausreichend.)
Die Wirksamkeit von Anzemet kann durch die gleichzeitige Gabe von Kortikosteroiden verbessert werden. Dies erscheint insbesondere bei Hochdosis-Cisplatin-Therapie angebracht.
Vor jeder Anwendung soll ein EKG angefertigt werden.
Behandlungsdauer: In Verbindung mit einem Chemotherapiezyklus kann Anzemet an bis zu maximal 4 aufeinanderfolgenden Tagen gegeben werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Die Anwendung von Dolasetron Mesilat ist bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren kontraindiziert.
Ältere Patienten: Keine Dosisanpassung erforderlich.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Keine Dosisanpassung. Ein geringer Prozentsatz der niereninsuffizienten Patienten können langsame Metabolisierer sein und daher höhere Plasmaspiegel aufweisen.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Keine Dosisanpassung.

Art der Anwendung
Anzemet Ampullen werden entweder als Bolusinjektion über 30 Sekunden verabreicht oder mit physiologischer Kochsalzlösung, 5%iger Glukoselösung oder einer anderen kompatiblen Infusionslösung auf 50 ml verdünnt und über einen Zeitraum von 15 Min infundiert. Schnellere i.v.-Verabreichung sollte vermieden werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Anzemet Injektionslösung darf nicht intramuskulär verabreicht werden.

Kontraindikationen

Patienten unter 18 Jahren.
Die Anwendung von Dolasetron Mesilat ist in der Pädiatrie kontraindiziert, denn:
– schwere Veränderungen des EKG’s sind sehr oft eingetreten,
– Daten deuten an, dass die Veränderungen des QTc-Intervalls bei Kindern schwerer als bei Erwachsenen sind.
– Es wurde über individuelle Fälle von anhaltenden supraventrikulären und ventrikulären Arrythmien, von Herzstillstand und von Herzinfarkten bei Kindern und Jugendlichen berichtet.
Überempfindlichkeit gegen Dolasetron oder einen anderen Bestandteil des Präparates und gegen andere HT-Antagonisten.
Patienten mit bestehenden Störungen der kardialen Erregungsleitung, insbesondere verlängertem QTc Intervall, Sick-Sinus-Syndrom oder AV-Block I-III oder bei Gefahr der Entwicklung einer Störung der kardialen Erregungsleitung, z.B. bei Vorgeschichte von Arrhythmien bzw. bei Behandlung mit Antiarrhythmika der Klassen I und III oder anderen Arzneimitteln, welche eine Verlängerung des QTc Intervalls bewirken, oder Patienten mit Anthrazyklinen mit kumulativ kardiotoxischer Dosis.
Anzemet Injektionslösung darf nicht intramuskulär verabreicht werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anzemet kann EKG Veränderungen, einschliesslich Verlängerung des QTc Intervalls bewirken.
Wie bei anderen Arzneimitteln, die solche Veränderungen bewirken, ist Vorsicht geboten bei Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) und vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen, z.B. Herzinsuffizienz. (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Interaktionen

Bei Studien mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Anzemet und entweder Cimetidin oder Rifampicin über 7 Tage zu einer 24%igen Erhöhung bzw. 28%igen Senkung der systemischen Belastung und zu einer 15%igen Erhöhung bzw. 17%igen Senkung der maximalen Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten.
Die Wirksamkeit von Anzemet wird durch die gleichzeitige Verabreichung von Dexamethason erhöht.

Schwangerschaft/Stillzeit

Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Risiken für die Foeten gezeigt, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Anzemet sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
Es ist nicht bekannt, ob Dolasetron oder seine Metaboliten in die Muttermilch übertreten. Daher sollte während der Behandlung mit Anzemet nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Schwindel und Benommenheit können die Vigilanz beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien wurden die folgenden Nebenwirkungen bei onkologischen Patienten häufig beobachtet:
Einzeldosisstudien bei onkologischen Patienten (Dosierung 0,6, 1,2, 1,8, 2,4, 3 mg/kg i.v. bzw. 25, 50, 100, 200 mg p.o.).
Studien bei onkologischen Patienten nach Mehrfachgabe bis zu 7 aufeinanderfolgende Tage (Dosierung 2,4 mg i.v. bzw. 200 mg p.o.).

Postmarketing Erfahrung
Sehr häufig: Schmerzen (11,4% nach Mehrfachgabe).
Häufig: Fieber (3,2% nach Einfachgabe), Frösteln/Zittern (7,9% nach Mehrfachgabe).

Immunsystem
Es gibt seltene Berichte von anaphylaktisch/anaphylaktoiden Reaktionen einschliesslich Hautausschläge, Pruritus, Urtikaria, Bronchospasmus und sehr seltene Meldungen von Gesichtsoedem/Angiooedem und Schock.

Nervensystem
Nach Einfach- und Mehrfachgabe sehr häufig Kopfschmerzen (21,9% bzw. 8,3% bzw. 43,7%), Ermüdung (3,2% bzw. 24,2%), Schwindel (4,0% bzw. 14,0%), nach Mehrfachgabe sehr häufig Benommenheit (12%), Schlafstörungen (16,9%) und häufig Geschmacksveränderungen (8,7%).

Herz
Nach Einfachgabe häufig Tachykardie (3,3%), Bradykardie (10%), Veränderung der T-Welle (4,6%). Selten wurden Herzrhythmusstörungen, schwere Bradykardie, reversible Veränderungen der EKG-Intervalle (PR-, QTc und QRS-Verlängerung), deren Ausmass und Häufigkeit von den Blutspiegeln des aktiven Metaboliten abhängen. Ein Kausalzusammenhang wurde nicht nachgewiesen. Bei manchen Patienten halten die Intervallverlängerungen 24 h oder länger an. QTc-Intervallveränderungen können zu kardiovaskulären Folgeerscheinungen führen (einschliesslich Bradykardie, kardialem Block, Herzrhythmusstörungen oder Vorhofflimmern). Diese Folgeerscheinungen wurden in den klinischen Studien selten beobachtet.
Es liegen Einzelfallberichte von Tachykardie mit verbreitetem QRS-Komplex, ventrikulärer Tachykardie und von Kammerflimmern/Herzstillstand nach i.v.-Verabreichung aus Postmarketingerfahrungen vor.

Gefässe
Sehr häufig Flush (11,4% nach Mehrfachgabe).
In allen klinischen Studien wurde gelegentlich Hypotonie beobachtet. Diese trat mit ähnlicher Häufigkeit wie unter Placebo oder der Vergleichsbehandlung auf. Selten wurden Ödeme beobachtet. Ein Kausalzusammenhang ist nicht erwiesen.
In sehr seltenen Fällen können kurz nach der i.v.-Bolusverabreichung eine schwere Hypotonie, eine Bradykardie und möglicherweise ein Bewusstseinsverlust auftreten.

Gastrointestinale Störungen
Nach Einfach- und Mehrfachgabe:
Sehr häufig: Diarrhoe (9,9% bzw. 16,3%), nach Mehrfachgabe sehr häufig Dyspepsie (16,3%), Obstipation (32,1%), Bauchschmerzen (15,7%), Appetitlosigkeit (10,8%) und häufig Flatulenz (6,8%).
Selten: Ileus und Pankreatitis. Ein Kausalzusammenhang wurde nicht erwiesen.

Leber und Galle
Selten: Gelbsucht. Ein Kausalzusammenhang wurde nicht erwiesen.
In allen klinischen Studien wurde gelegentlich über vorübergehende, asymptomatische Erhöhungen der Serumtransaminasen berichtet.

Muskel und Skelettsystem
Selten: Krämpfe, Bronchialspasmen.

Reaktionen an der Applikationsstelle
Nach i.v.-Verabreichung können lokal Schmerzen und Brennen auftreten.

Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Antidot für Anzemet. Bei Verdacht auf Überdosierung sollte der Patient beobachtet und bei Bedarf symptomatische und unterstützende Therapiemassnahmen ergriffen werden. Zusätzlich wird empfohlen, ein EKG abzuleiten. Falls klinisch notwendig, sollte der Patient kardial überwacht werden.
Es liegen Berichte von schwerer Hypotonie und Schwindel kurz nach i.v. Infusion von 1000 mg (13 mg/kg) vor: 2 Stunden nach der Infusion wurde ein normaler Sinusrhythmus mit Verlängerung der PR, QRS und QTc Intervalle registriert.
Bezüglich asymptomatischer Verlängerungen der EKG-Intervalle, siehe unter «Unerwünschte Wirkungen».

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A04AA04.
Dolasetronmesilat und sein Hauptmetabolit sind selektive Serotonin 5HTAntagonisten. Der genaue antiemetische Wirkungsmechanismus ist unbekannt. Die Serotonin 5HTRezeptoren sind peripher an den terminalen Enden des Nervus Vagus und zentral in der chemorezeptiven-Triggerzone der Area postrema lokalisiert. Es wird angenommen, dass Chemotherapeutika Übelkeit und Erbrechen verursachen indem sie aus den enterochromaffinen Zellen des Dünndarms Serotonin freisetzen, welches dann durch Aktivierung der auf dem afferenten Vagus lokalisierten 5HTRezeptoren einen Brechreflex auslöst.
Die Behandlung von Nausea und Erbrechen, hervorgerufen durch zytostatische Chemotherapie, beruht auf dem Antagonismus von peripher und/oder zentral lokalisierten 5HTRezeptoren (der Wirkungsmechanismus bei postoperativer Nausea bzw. Erbrechen ist nicht bekannt).

Pharmakokinetik

Dolasetron wird nach oraler Einnahme rasch und vollständig resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit, berechnet nach dem AUC-Quotient des aktiven Metaboliten nach oraler bzw. i.v. Gabe von Dolasetron beträgt etwa 75%. Durch Nahrungsaufnahme wird die orale Bioverfügbarkeit nicht beeinträchtigt.

Distribution
Dolasetron wird im ganzen Körper mit einem mittleren Verteilungsvolumen von 5,0–7,9 l/kg verteilt. Die Plasmaproteinbindung des aktiven Metaboliten beträgt etwa 69–77%.

Metabolismus
Dolasetron wird rasch und vollständig durch Reduktion der Ketogruppe zum aktiven Metaboliten MDL 74,156 metabolisiert. Weitere Metabolisierungen umfassen Glukuronidierung, Hydroxylierung (CYP2D6) und N-Oxydation.

Elimination
Der aktive Metabolit wird über die Nieren (ca. 30%) sowie durch Metabolisierung eliminiert. Die Eliminationshalbwertszeit des aktiven Metaboliten beträgt beim Menschen 7–9 h.
Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten ist im therapeutischen Bereich linear.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten verhält sich ähnlich bei Patienten mit malignen Erkrankungen, älteren Patienten und jungen Männern und Frauen.
Die Pharmakokinetik von Dolasetron und seinem aktiven Metaboliten zeigte sich bei Patienten ab 65 Jahren unverändert.
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance <10 ml/Min) zeigten die maximalen Plasmaspiegel des Metaboliten einen 17%igen Anstieg nach intravenöser Gabe bzw. einen 34%igen Anstieg nach oraler Verabreichung; die systemische Belastung zeigte ca. einen 2-fachen Anstieg.
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse B oder C) waren nach oraler Gabe von Anzemet die maximalen Plasmaspiegel des Metaboliten um 18% erhöht und die systemische Belastung um 66%. Nach intravenöser Gabe von Anzemet ist bei diesen Patienten die systemische Belastung nicht erhöht.
Bei langsamen Metabolisierern von Spartein-/Debrisoquin waren die maximalen Plasmakonzentrationen des Metaboliten unverändert, während die systemische Belastung bis auf das 2,5 fach anstieg.

Präklinische Daten

Nach wiederholter täglicher oraler bzw. intravenöser Verabreichung von Dolasetron an Ratten, Hunden und Mäusen wurden Krampfanfälle beobachtet.

Karzinogenese/Mutagenese
In verschiedenen in-vitro und in-vivo-Mutagenitätsuntersuchungen einschliesslich des Maus-Mikronukleustests erwies sich Dolasetronmesilat als nicht mutagen. Das Auftreten von Tumoren in der Hoch-Dosis-Gruppe bei Mäusen wurde nicht als relevant für den Kurzzeit-Gebrauch angesehen.

Reproduktionstoxizität
Dolasetronmesilat ist nicht teratogen und beeinflusst weder die menschliche Fertilität noch die perinatale Entwicklung.

Sonstige Hinweise

Anzemet Ampullen sollten nur mit den empfohlenen Infusionslösungen gemischt werden (Siehe «Hinweise für die Handhabung»). Grundsätzlich sollten Anzemet Ampullen nicht mit anderen Arzneimitteln in einer Lösung gemischt werden (Siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Haltbarkeit
Längeres Aussetzten der Injektionsampullen ans Licht kann Gelbverfärbung und eine Zunahme der Zersetzungsprodukte bewirken.
Gemäss der Guten Pharmazeutischen Praxis sind verdünnte Lösungen zur intravenösen Applikation möglichst sofort nach der Zubereitung zu verbrauchen oder aber bis maximal 24 h bei 2–8 °C aufzubewahren.

Besondere Lagerungshinweise
Anzemet ist in der Originalpackung vor Licht geschützt bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufzubewahren.

Hinweise für die Handhabung
Anzemet i.v. ist chemisch und physikalisch stabil bei Konzentrationen bis zu 2 mg/ml in folgenden Infusionslösungen: Glukoselösung 5%, Kochsalzlösung 0,9%, Mannitollösung 10%, zusammengesetzte Natriumlaktatlösung, Natriumchlorid 0,18%/Glukoselösung 4%.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Anzemet und anderen Arzneimitteln ist es wichtig, dass zwischen der Gabe der beiden Arzneimittellösungen die Schläuche und das Y-Stück gründlich und vollständig mit einer kompatiblen Infusionslösung gespült werden.
Anzemet Ampullen sind mit Polypropylen-Spritzen kompatibel.

Zulassungsnummer

54343, 54344 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1217 Meyrin/GE.

Stand der Information

Juni 2006.