ZusammensetzungWirkstoffe
Timololum ut timololi maleas.
Hilfsstoffe
Excipiens ad solutionem, pro 1 ml.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenSenkung des Augeninnendrucks bei:
·Patienten mit okulärer Hypertension;
·Patienten mit chronischem Weitwinkel-Glaukom;
·aphaken Glaukompatienten;
·gewissen Patienten mit sekundärem Glaukom;
·Patienten mit engem Kammerwinkel und einer Anamnese von spontanem oder iatrogen induziertem Winkelblock im gegenüberliegenden Auge, bei denen eine Reduktion des intraokulären Drucks notwendig ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Timisol SDU kann ebenfalls verwendet werden als zusätzliches Arzneimittel beim kindlichen Glaukom, das mit einer anderen antiglaukomatösen Therapie nicht adäquat beherrscht werden kann.
Dosierung/AnwendungDie übliche Anfangsdosis beträgt einen Tropfen Timisol SDU 0,25% 2x täglich in das erkrankte Auge. Spricht der Patient auf diese Behandlung zu wenig an, wird die Dosierung für das kranke Auge auf einen Tropfen der 0,5%igen Lösung 2x/Tag erhöht.
Nötigenfalls kann gleichzeitig eine Therapie mit Miotika, Adrenalin und systemisch verabreichten Carboanhydrasehemmern verordnet werden.
Die Anwendung von zwei topischen beta-adrenerg blockierenden Substanzen wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Weil es bei manchen Patienten einige Wochen dauern kann, bis sich die Senkung des Augeninnendrucks durch Timisol SDU stabilisiert, sollte der Augeninnendruck nach ungefähr 4 Wochen Behandlung mit Timisol SDU gemessen werden, ehe die Wirkung des Präparats beurteilt wird.
Falls der Augeninnendruck genügend gesenkt bleibt, kann bei vielen Patienten eine einmalige Applikation pro Tag genügen.
Die systemische Resorption wird reduziert, wenn eine nasolakrimale Okklusion angewendet wird oder die Augenlider für zwei Minuten geschlossen werden. Dies kann zu einer Verstärkung der lokalen Wirkung beitragen.
Wird ein Patient von einem anderen lokalen Betablockerpräparat auf Timisol SDU umgestellt, sollte die bisherige Medikation nach der letzten Tagesdosis abgesetzt werden und am darauffolgenden Tag die Behandlung mit einem Tropfen Timisol SDU 0,25% 2x täglich in das erkrankte Auge eingeleitet werden. Bei ungenügendem Ansprechen kann die Dosierung auf einen Tropfen Timisol SDU 0,5% 2x täglich erhöht werden.
Wird ein Patient von einem anderen Glaukom-Präparat auf Timisol SDU umgestellt, mit Ausnahme von topischen ophthalmischen Betarezeptorblockern, sollte das bisherige Präparat beibehalten und zusätzlich zweimal täglich ein Tropfen 0,25%iges Timisol SDU in jedes erkrankte Auge appliziert werden. Am nächsten Tag das früher verwendete Glaukom-Präparat ganz weglassen und mit Timisol SDU weiterfahren. Falls eine Dosissteigerung nötig wird, kann 2x täglich ein Tropfen der 0,5%igen Lösung verwendet werden.
Kinder und Jugendliche
Die übliche Anfangsdosis besteht aus einem Tropfen Timisol SDU 0,25%, der zusätzlich zur anderen antiglaukomatösen Medikation alle 12 Stunden in das (die) erkrankte(n) Auge(n) gegeben wird. Falls nötig, kann die Dosierung auf einen Tropfen 0,5%ige Lösung alle 12 Stunden in das (die) erkrankte(n) Auge(n) erhöht werden. Die Verabreichung von Timisol SDU Augentropfen an Neugeborene und Säuglinge wird nicht empfohlen.
Art der Anwendung
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie vermeiden sollten, dass die Spitze des Ein-Dosis-Behälters mit dem Auge oder mit umgebenden Strukturen in Berührung kommt.
Die Patienten sollten zudem darauf hingewiesen werden, dass Augentropfen bei unkorrekter Handhabung durch Bakterien kontaminiert werden können, was zu Augeninfektionen führen kann. Die Verwendung von kontaminierten Lösungen kann zu einer schweren Augenschädigung und nachfolgendem Verlust der Sehkraft führen.
KontraindikationenTimisol SDU ist kontraindiziert bei Patienten mit:
·Reaktiver Atemwegserkrankung einschliesslich Bronchialasthma, anamnestischem Bronchialasthma oder schwerer chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit;
·Sinusbradykardie, Sick-Sinus Syndrom einschliesslich sinuatrialem Block, atrioventrikulärem Block 2. und 3. Grades, der nicht durch einen Herzschrittmacher kontrolliert wird, manifester Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock;
·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenWie jeder andere topisch angewendete ophthalmische Wirkstoff, wird auch Timolol systemisch resorbiert. Aufgrund des beta-adrenergen Bestandteils, Timolol, können dieselben Arten von kardiovaskulären, pulmonalen und anderen Nebenwirkungen auftreten, wie bei systemisch angewendeten beta-adrenergen Wirkstoffen. Die Inzidenz von systemischen Nebenwirkungen ist bei ophthalmischer Anwendung geringer als bei systemischer Anwendung. Um die systemische Resorption zu reduzieren siehe «Dosierung/Anwendung».
Herzerkrankungen
Eine Herzinsuffizienz sollte vor Beginn der Behandlung mit Timisol SDU in adäquater Weise unter Kontrolle gebracht werden. Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (z.B. koronare Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina, Hypotonie) in der Anamnese, einschliesslich Herzinsuffizienz, sollten auf Anzeichen einer Verschlechterung dieser Erkrankungen hin beobachtet werden und bezüglich ihrer Herzfrequenz überwacht werden und eine Behandlung mit anderen Wirkstoffen in Betracht gezogen werden. Patienten mit Herzerkrankungen sind generell auf Zeichen von Verschlechterung der Erkrankung und auf Nebenwirkungen zu überwachen.
Aufgrund ihres negativen Effekts auf die Überleitungszeit dürfen Beta-Blocker nur mit Vorsicht an Patienten mit Herzblock ersten Grades verabreicht werden.
Kardiologische Zwischenfälle und selten Todesfälle in Zusammenhang mit vorbestehender Herzinsuffizienz nach Gabe von Timololum sind berichtet worden.
Atemwegserkrankungen
Nach Verabreichung von Timolol-haltigen Augentropfen wurden respiratorische Reaktionen, darunter Todesfälle infolge von Bronchospasmus bei Asthmatikern beobachtet. Dies sind mögliche Komplikationen einer Therapie mit Timisol SDU.
Timisol SDU ist bei Patienten mit leichter/mässiger chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) mit Vorsicht anzuwenden und nur wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.
Gefässerkrankungen
Patienten mit schweren peripheren Durchblutungsstörungen und -beeinträchtigungen (z.B. schwere Formen der Raynaud-Erkrankung oder des Raynaud-Syndroms) sollten mit Vorsicht behandelt werden.
Maskierung hypoglykämischer Symptome bei Patienten mit Diabetes Mellitus
Beta-adrenerge Blocker sollten bei Patienten mit Vorsicht angewendet werden, die spontane Hypoglykämie entwickeln oder bei Patienten mit Diabetes (insbesondere jene mit labilem Diabetes), die Insulin oder orale Arzneimittel gegen Hyperglykämie erhalten. Beta-adrenerge Blocker könnten die Anzeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie maskieren.
Maskierung von Thyreotoxikose
Beta-adrenerge Blocker könnten bestimmte klinische Anzeichen von Hyperthyroidismus (z.B. Tachykardie) maskieren. Patienten mit Verdacht auf Entwicklung einer Thyreotoxikose sollten sorgfältig überwacht werden, um ein abruptes Absetzen der beta-adrenergen Blocker zu vermeiden, was eine thyreotoxische Krise herbeiführen könnte.
Anästhesie im Rahmen von Operationen
Die Notwendigkeit oder das Bedürfnis die beta-adrenergen Blocker vor einer grossen Operation abzusetzen ist umstritten. Falls notwendig, kann während der Operation die Wirkung der beta-adrenergen Blocker mit ausreichenden Dosen von adrenergen Agonisten rückgängig gemacht werden.
Erkrankungen der Hornhaut
Ophthalmische Betablocker können Trockenheit der Augen verursachen. Patienten mit Erkrankungen der Hornhaut sollen mit Vorsicht behandelt werden.
Andere
Patienten, welche bereits peroral mit Betablockern behandelt werden und die zusätzlich Timisol SDU erhalten, sollten auf eine mögliche additive Wirkung auf den Augeninnendruck oder bezüglich der bekannten systemischen Wirkungen der Betablockade beobachtet werden. Die Anwendung von zwei topischen beta-adrenerg blockierenden Substanzen wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
Bei Patienten mit Winkelblock-Glaukom wird man zuerst anstreben, den Kammerwinkel wieder zu öffnen. Dies erfordert eine Pupillenverengung mit einem Miotikum. Timisol SDU hat nur eine geringe oder gar keine Wirkung auf die Pupille.
Wird Timisol SDU zur Verminderung des erhöhten Augeninnendrucks bei Winkelblock-Glaukom verwendet, sollte es nicht alleine, sondern zusammen mit einem Miotikum verabreicht werden.
Es wurde über Aderhautablösungen bei der therapeutischen Verabreichung von Hemmern der Kammerwasserproduktion (z.B. Timololum, Acetazolamid) nach Filtrationseingriffen berichtet.
Wie bei anderen Glaukom-Präparaten ist nach Langzeittherapie bei einigen Patienten über vermindertes Ansprechen auf Timisol SDU berichtet worden. Hingegen konnte in klinischen Studien, in denen 164 Patienten mindestens 3 Jahre lang kontrolliert wurden, keine signifikante Zunahme des mittleren Augeninnendrucks festgestellt werden, verglichen mit demjenigen nach initial erfolgter Stabilisierung.
Patienten mit Atopie oder schweren anaphylaktischen Reaktionen auf verschiedene Allergene in der Anamnese können unter Betablockern auf diese Allergene bei zufälliger, diagnostischer oder therapeutischer Reexposition überreagieren. Bei diesen Patienten kann die Behandlung anaphylaktischer Reaktionen mit den üblichen Dosierungen von Adrenalin unwirksam sein.
Hinweis für Träger von Kontaktlinsen
Timisol SDU wurde auch Glaukompatienten verschrieben, die konventionelle harte Kontaktlinsen tragen und wurde dabei im Allgemeinen gut vertragen. Bei Patienten mit Kontaktlinsen aus anderen Materialien als Polymethylmethacrylat wurde Timisol SDU nicht untersucht.
InteraktionenEs wurden keine spezifischen Studien zu Wechselwirkungen mit Timolol durchgeführt.
Obwohl Timisol SDU eine geringe oder gar keine Wirkung auf die Pupillenweite hat, ist bei gleichzeitiger Therapie von Timisol SDU und Adrenalin gelegentlich eine Mydriasis beobachtet worden.
Über eine mögliche systemische Beta-Blockade (z.B. verminderte Herzfrequenz, Depression) wurde während einer kombinierten Therapie mit CYP2D6 Hemmern (z.B. Chinidin, SSRIs) und Timololum berichtet.
Wird Timisol SDU zusammen mit oralen Kalzium-Antagonisten, Arzneimitteln mit entleerender Wirkung auf die Katecholaminspeicher, Antiarrhythmika (einschliesslich Amiodaron), Digitalisglykoside, Parasympathomimetika, Guanethidin oder Betablockern verabreicht, so sind additive Wirkungen möglich, und es kann eine Hypotonie und/oder eine ausgeprägte Bradykardie auftreten.
Die gleichzeitige Anwendung von Betablockern und Digitalis mit entweder Diltiazem oder Verapamil kann zu einer Verlängerung der AV-Überleitungszeit führen.
Orale Betablocker können die nach Absetzen von Clonidin wiederauftretende Hypertonie verschlimmern.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.
Es liegen keine adäquaten Daten zur Anwendung von Timololum bei schwangeren Frauen vor. Timololum sollte während einer Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es unbedingt erforderlich ist. Epidemiologische Studien zeigten keine Missbildungen, aber ein Risiko für eine intrauterine Wachstumsverzögerung, wenn Betablocker oral gegeben wurden. Zusätzlich wurden Anzeichen und Symptome einer Betablockade (z.B. Bradykardie, Hypotonie, Atemnot und Hypoglykämie) bei den Neugeborenen beobachtet, wenn die Betablocker bis zur Geburt angewendet wurden. Wenn dieses Arzneimittel bis zur Geburt angewendet wurde, muss das Neugeborene in den ersten Lebenstagen sorgfältig überwacht werden.
Hinweis zur Verringerung der systemischen Resorption siehe «Dosierung/Anwendung».
Stillzeit
Timololum wurde in der Muttermilch nachgewiesen. Da Timololum bei gestillten Säuglingen schwere unerwünschte Wirkungen hervorrufen kann, sollte zwischen Abstillen und Absetzen des Arzneimittels entschieden werden, wobei berücksichtigt werden muss, wie wichtig das Arzneimittel für die Mutter ist.
Hinweis zur Verringerung der systemischen Resorption siehe «Dosierung/Anwendung».
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs sind unerwünschte Wirkungen in Verbindung mit Timisol SDU bekannt, welche bei einigen Patienten die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu lenken und/oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen können (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
Unerwünschte WirkungenWie andere lokal verabreichte Augenpräparate kann dieses Arzneimittel systemisch resorbiert werden. Bei lokaler Verabreichung können die gleichen unerwünschten Wirkungen auftreten wie bei systemischer Gabe von Betablockern. Die Inzidenz systemischer Nebenwirkungen ist nach topischer Anwendung niedriger als nach systemischer Anwendung. Die gelisteten Nebenwirkungen schliessen auch jene ein, die innerhalb der Klasse der ophthalmischen Betablocker gesehen werden.
Nach Verabreichung von Timisol SDU wurden respiratorische und kardiale Reaktionen, darunter Todesfälle infolge Bronchospasmus bei Asthmatikern und selten Tod in Zusammenhang mit einer Herzinsuffizienz, beobachtet.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter Timolol-haltigen Augentropfen entweder in klinischen Studien oder nach Markteinführung beobachtet:
Die Häufigkeit ist wie folgt angegeben: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «Einzelfälle» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Systemischer Lupus erythematodes.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Zeichen und Symptome von allergischen Reaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Urtikaria, lokalisierte und generalisierte Hautausschläge.
Einzelfälle: Pruritus.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Einzelfälle: Hypoglykämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Depression.
Selten: Schlaflosigkeit, Albträume, Gedächtnisverlust.
Einzelfälle: Halluzination.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Schwindelgefühl.
Selten: Zunahme der Zeichen und Symptome von Myasthenia gravis, Parästhesie, zerebrovaskulärer Insult.
Augenerkrankungen
Häufig: Zeichen und Symptome von Augenreizungen, einschliesslich Blepharitis, Keratitis, verminderte Hornhautempfindlichkeit und trockene Augen.
Gelegentlich: Sehstörungen, einschliesslich Refraktionsveränderungen (in manchen Fällen infolge des Absetzens der miotischen Therapie).
Selten: Diplopie, Ptosis, Aderhautablösung nach Filtrationseingriffen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Einzelfälle: Brennen und Stechen, Konjunktivitis, Jucken, Tränen, Rötung, verschwommenes Sehen, Hornhauterosion.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Selten: Tinnitus.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Bradykardie.
Selten: Arrhythmie, Herzblock, Stauungsherzinsuffizienz, Palpitation, Herzstillstand, Ödem, Brustschmerzen.
Einzelfälle: Atrioventrikular Block.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Synkope.
Selten: Hypotonie, zerebrale Ischämie, Claudicatio, Raynaud-Phänomen, kalte Hände und Füsse.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Dyspnoe.
Selten: Bronchospasmus (vor allem bei Patienten mit vorbestehendem bronchospastischen Leiden), Ateminsuffizienz, Husten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Nausea, Dyspepsie.
Selten: Diarrhoe, Mundtrockenheit.
Einzelfälle: Dysgeusie, abdominale Schmerzen, Erbrechen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Selten: Alopezie, psoriasiforme Hautausschläge oder Exazerbation von Psoriasis.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Einzelfälle: Myalgie.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Selten: Peyronie-Krankheit, Abnahme der Libido.
Einzelfälle: sexuelle Funktionsstörung.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Asthenie, Müdigkeit.
Potenzielle unerwünschte Wirkungen
Die in der klinischen Praxis mit oralem Timololum maleas beobachteten unerwünschten Wirkungen dürfen als potenzielle unerwünschte Wirkungen des ophthalmologisch verwendeten Timololum maleas betrachtet werden.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungEs gibt Berichte über unbeabsichtigte Überdosierung mit Timolol-haltigen Augentropfen, welche zu systemischen Wirkungen führten, die ähnlich waren wie diejenigen, die bei einer systemischen Anwendung von beta-adrenerg blockierenden Substanzen gesehen werden, wie zum Beispiel Schwindel, Kopfschmerzen, Kurzatmigkeit, Bradykardie, Bronchospasmus und Herzstillstand.
Behandlung
Die folgenden therapeutischen Massnahmen sollten in Betracht gezogen werden:
1. Symptomatische Bradykardie
Um eine Vagus-Blockade einzuleiten, ist Atropin Sulfat in einer Dosis von 0,25 bis 2 mg intravenös zu verabreichen. Hält die Bradykardie an, sollte vorsichtig intravenös Isoprenalinhydrochlorid gegeben werden. In refraktären Fällen kann der Einsatz eines Schrittmachers erforderlich werden.
2. Herzblock (2. oder 3. Grades)
Isoprenalinhydrochlorid oder einen transvenösen Herzschrittmacher verwenden.
3. Hypotonie
Eine Therapie mit sympathikomimetischen, blutdrucksteigernden Arzneimitteln anwenden, z.B. Dopamin, Dobutamin oder Levarterenol. Bei refraktären Fällen erwies sich Glukagonhydrochlorid als nützlich.
4. Akutes Herzversagen
Die übliche Therapie mit Digitalis, Diuretika und Sauerstoff ist unverzüglich einzuleiten. In refraktären Fällen wird die intravenöse Verabreichung von Aminophyllin empfohlen, falls nötig gefolgt von Glucagonhydrochlorid, welches sich als nützlich erwiesen hat.
5. Bronchospasmus
Es ist Isoprenalinhydrochlorid zu geben, zusätzlich eventuell Aminophyllin.
Studien haben gezeigt, dass Timololum nicht leicht dialysierbar ist.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
S01ED01
Wirkungsmechanismus
Timisol SDU Augentropfen vermindern erhöhten und normalen Augeninnendruck unabhängig davon, ob ein Glaukom besteht oder nicht.
Timololum maleas ist ein nichtselektiver Beta-Rezeptorenblocker, welcher keine signifikante sympathikomimetische Eigenwirkung besitzt, keine direkte Wirkung auf das Myokard ausübt und keine lokalanästhetischen (membranstabilisierenden) Eigenschaften aufweist.
Der genaue Wirkungsmechanismus der durch Timisol SDU erreichten Senkung des Augeninnendrucks ist zurzeit nicht geklärt. Eine Studie mit Fluorescein und tonographische Untersuchungen weisen jedoch darauf hin, dass die Senkung vermutlich in erster Linie durch eine Abnahme der Kammerwasserproduktion zu erklären ist. Bei einigen Untersuchungen ist aber auch ein geringfügig erhöhter Kammerwasserabfluss beobachtet worden. Im Gegensatz zu den Miotika senkt Timisol SDU den Augeninnendruck mit geringfügigem oder ohne Einfluss auf die Akkommodation oder die Pupillengrösse. Werden Patienten von Miotika auf Timisol SDU umgestellt, so kann nach Abklingen der miotischen Wirkung eine Korrektur der Refraktion nötig sein.
Wiederholte Beobachtungen über einen Zeitraum von drei Jahren haben gezeigt, dass die Reduktion des Augeninnendrucks durch die Anwendung von Timisol SDU erhalten bleibt.
Timisol SDU (Monodosen) enthält kein Konservierungsmittel und ist daher v.a. für Patienten mit einer Allergie auf das Konservierungsmittel Benzalkonium geeignet.
Pharmakodynamik
Siehe «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
Siehe «Wirkungsmechanismus».
PharmakokinetikDie Wirkung von Timololum maleas setzt im Allgemeinen rasch ein, ungefähr 20 Minuten nach der lokalen Anwendung am Auge. Nach 1–2 Stunden ist die Reduktion des Augeninnendrucks am stärksten. Eine signifikante Verminderung des Augeninnendrucks hält sowohl mit 0,25%igen als auch mit 0,5%igen Timololum maleas Augentropfen bis zu 24 Stunden an. Diese verlängerte Wirkungsdauer erlaubt es, den Augeninnendruck auch während der üblichen Nachtruhe zu beherrschen.
Lokal verabreichte Timololum maleas Augentropfen können systemisch resorbiert werden. Die Plasmakonzentrationen sind niedrig (in der Grössenordnung von ng/ml) bis nicht nachweisbar, können aber dennoch bei gewissen Patienten eine kardiovaskuläre oder respiratorische Reaktion hervorrufen.
In einer Studie über die Arzneimittelkonzentration im Plasma bei sechs Probanden wurde die systemische Exposition gegenüber Timololum nach zweimal täglicher topischer Anwendung von Timololum 0,5% Augentropfen bestimmt. Die mittlere maximale Plasmakonzentration nach der Morgendosis betrug 0,46 ng/ml und nach der Nachmittagsdosis 0,35 ng/ml.
Absorption
Nicht zutreffend.
Distribution
Nicht zutreffend.
Metabolismus
Nicht zutreffend.
Elimination
Nicht zutreffend.
Präklinische DatenMutagenität
Timololum zeigte weder in vivo (Mikrokern-Test an der Maus und zytogenetischer Test, mit Dosierungen bis zu 800 mg/kg KG), noch in vitro (Neoplastic-Cell-Transformation-Test, mit Konzentrationen bis 100 mcg/ml) eine mutagene Aktivität. Ein im Ames-Test beim Stamm TA 100 bei den höchsten eingesetzten Timololum-Konzentrationen, d.h. 5 bzw. 10 mg/Schale beobachteter, statistisch signifikanter Anstieg (p <0,05) der Revertantenzahlen wurde als biologisch nicht relevant betrachtet.
Karzinogenität
Während einer Zweijahresstudie mit oral verabreichtem Timololum an Ratten kam es zu einem statistisch signifikanten Anstieg (p <0,05) der Häufigkeit von Phäochromozytomen der Nebenniere bei männlichen Ratten, die 300 mg/kg KG/Tag (entsprechend dem 42'000-fachen der systemischen Exposition nach der empfohlenen ophthalmologischen Maximaldosis beim Menschen) erhalten hatten. Bei Ratten, deren Exposition das 14'000-fache der entsprechenden Humanexposition betragen hatte, traten derartige Veränderungen nicht auf.
In einer an Mäusen über die gesamte Lebensdauer durchgeführten Studie mit oralem Timololum zeigte sich ein statistisch signifikanter Anstieg (p <0,05) des Auftretens von benignen und malignen Lungentumoren, von gutartigen Uteruspolypen sowie von Adenokarzinomen der Mamma bei weiblichen Mäusen, die mit einer Dosis von 500 mg/kg KG/Tag (entsprechend dem rund 71'000-fachen der systemischen Exposition nach der empfohlenen ophthalmologischen Maximaldosis beim Menschen) behandelt worden waren. Mit Dosen von 5 oder 50 mg/kg KG/Tag (entsprechend dem 700- resp. 7000-fachen der Humanexposition) wurden keine derartigen Effekte beobachtet. Das gehäufte Auftreten von Adenokarzinomen der Mamma wurde mit den erhöhten Serum-Prolaktinspiegeln in Zusammenhang gebracht, welche bei weiblichen Mäusen unter 500 mg/kg KG/Tag Timololum, aber nicht unter 5 oder 50 mg/kg KG/Tag festgestellt wurden. Ein Anstieg der Häufigkeit von Adenokarzinomen der Mamma bei Nagern wurde mit der Anwendung verschiedener Präparate, die den Serum-Prolaktinspiegel erhöhen, in Verbindung gebracht; beim Menschen wurde jedoch keine Korrelation zwischen erhöhten Serum-Prolaktinspiegeln und Brusttumoren festgestellt. Bei erwachsenen Frauen wurden unter oralen Timololum-Dosen bis zu 60 mg, der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Menschen, keine klinisch relevanten Änderungen des Serum-Prolaktins festgestellt.
Reproduktionstoxizität
Reproduktions- und Fertilitätsstudien bei Ratten ergaben keine nachteilige Auswirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität.
Teratologische Untersuchungen mit Timololum bei Mäusen, Ratten und Kaninchen mit Dosen bis zu 50 mg/kg KG/Tag (entsprechend dem rund 7000-fachen der systemischen Exposition nach der empfohlenen ophthalmologischen Maximaldosis beim Menschen) zeigten keine Anzeichen für fetale Missbildungen. Obwohl bei Ratten mit dieser Dosis Verzögerungen der Ossifikation auftraten, zeigten sich keine weiteren Auswirkungen auf die postnatale Entwicklung der Nachkommen. Dosen von 1000 mg/kg KG/Tag (entsprechend dem rund 142'000-fachen der systemischen Exposition nach der empfohlenen ophthalmologischen Maximaldosis beim Menschen) erwiesen sich bei Mäusen als toxisch für die Muttertiere, was zu einer vermehrten Resorption von Feten führte. Dies wurde auch bei Kaninchen unter Dosen bis zur 14'000-fachen Exposition beim Menschen nach ophthalmologischen Maximaldosen festgestellt, doch ergab sich hier keine eindeutige Toxizität für die Muttertiere.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Die verbleibende Restlösung in der Timisol SDU Ampulle sofort wegwerfen. Das Arzneimittel soll nach dem Öffnen des versiegelten Beutels nicht länger als 6 Monate verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15–25°C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.
Zulassungsnummer54370 (Swissmedic)
PackungenTimisol SDU Monodosen (Ein-Dosis-Behälter) 0,25%: 30x 0,4 ml [B] Monodosen.
Timisol SDU Monodosen (Ein-Dosis-Behälter) 0,5%: 30x 0,4 ml [B] Monodosen.
ZulassungsinhaberinSandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz
Stand der InformationJuni 2020
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