Zusammensetzung

Wirkstoffe
Norfloxacinum.
Hilfsstoffe
Excipiens pro compresso obducto.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Bei unkomplizierten Infektionen sollte Norflocin-Mepha 400 nur angewendet werden, wenn andere Antibiotika, die für die initiale Behandlung der jeweiligen Infektionen üblicherweise empfohlen werden, für ungeeignet erachtet werden oder wenn all diese versagt haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
·Unkomplizierte und komplizierte akute Zystitis
·Gonorrhoische Urethritis und Zervizitis verursacht durch Neisseria gonorrhoeae, unter der Bedingung dass Norfloxacin-resistente Neisseria gonorrhoeae ausgeschlossen werden konnten. Stämme von Neisseria gonorrhoeae sind inzwischen in der Schweiz (Stand 2009) überwiegend gegen Norfloxacin resistent (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften Wirkungen»).
Es wird nicht empfohlen, Norflocin-Mepha 400 zur Behandlung der akuten oder chronischen Pyelonephritis einzusetzen.
·akute bakterielle Gastroenteritis, verursacht durch empfindliche Keime;
Zur Prophylaxe von:
Sepsis bei Patienten mit ausgeprägter Granulozytopenie (in klinischen Studien definiert durch ≤100 Granulozyten/mm3 während einer Woche oder länger); Norfloxacin hemmt die endogene aerobe Darmflora, die bei Patienten mit Neutropenie (z.B. Leukämie-Patienten unter Chemotherapie) eine Sepsis verursachen kann.
Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.
Norflocin-Mepha 400 sollte zur Prophylaxe nur angewendet werden, wenn andere Antibiotika, die für die Prophylaxe üblicherweise empfohlen werden, für ungeeignet erachtet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «unerwünschte Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Behandlung
Die Empfindlichkeit der kausalen Keime auf Norfloxacin sollte getestet werden. Die Behandlung kann jedoch einsetzen, bevor das Ergebnis dieser Tests vorliegt.
Bei der Behandlung von Harnweginfektionen beträgt die übliche Dosierung für Erwachsene zweimal täglich 400 mg Norflocin-Mepha 400 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit.
Bei Frauen mit unkomplizierter akuter Zystitis hat sich eine 3-Tagestherapie als wirkungsvoll erwiesen.
Zur Behandlung der chronischen rezidivierenden Harnweginfektion beträgt die Dosis von Norflocin-Mepha 400 zweimal täglich 400 mg während bis zu 12 Wochen. Wenn die Behandlung in den ersten 4 Wochen zu einer adäquaten Unterdrückung der Keime führt, kann die Dosierung von Norflocin-Mepha 400 auf 400 mg täglich gesenkt werden.
Bei akuter bakterieller Gastroenteritis beträgt die übliche Dosierung zweimal täglich 400 mg Norflocin-Mepha 400 während 5 Tagen.
Bei akuter gonorrhoischer Urethritis, Proktitis oder Zervicitis werden 800 mg Norflocin-Mepha 400 als Einmaldosis verabreicht.
Dies reicht aber möglicherweise nicht aus, um eine begleitende Infektion durch Chlamydien oder Mycoplasmen, resp. eine sogenannte postgonorrhoische Urethritis, zu sanieren.
Prophylaxe
Zur Sepsisprophylaxe bei schwerer Neutropenie beträgt die empfohlene Dosierung dreimal täglich 400 mg Norflocin-Mepha 400, solange die schwere Neutropenie besteht. Allerdings stehen zur Zeit keine Daten zur Verfügung, um eine Behandlung während mehr als acht Wochen empfehlen zu können.
Spezielle Dosierungsanweisung
Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion
In Studien mit Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min/1,73 m2, bei welchen eine Hämodialysebehandlung nicht erforderlich war, betrug die Plasmahalbwertszeit von Norfloxacin ungefähr 8 Stunden. Klinische Studien zeigten keinen Unterschied zwischen der Halbwertszeit von Norfloxacin bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min/1,73 m2 und der Halbwertszeit bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 10-30 ml/min/1,73 m2. Daher wird für diese Patienten ein Lactab à 400 mg pro Tag empfohlen. Bei dieser Dosierung übersteigt die Norfloxacin-Konzentration in den massgeblichen Geweben oder Körperflüssigkeiten die MHK der meisten auf den Wirkstoff empfindlichen Keime.
Es gibt wenig hinreichende Daten zur Behandlung von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml/min/1,73 m2.
Für eine Dosierungsempfehlung bei Gonorrhö liegen unzureichende Erfahrungen vor betreffend Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30 ml/min/1,73 m2 oder weniger.
Bei Patienten mit Typhus abdominalis und einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min/1,73 m2 liegen keine Daten vor.
Korrekte Art der Einnahme
Norflocin-Mepha 400 sollte zusammen mit einem Glas Wasser mindestens eine Stunde vor oder 2 Stunden nach dem Essen bzw. der Einnahme von Milch eingenommen werden. Falls gleichzeitig Multivitaminpräparate oder andere Präparate, die Calcium, Eisen und/oder Zink enthalten, Antacida mit Magnesium- und/oder Aluminiumhydroxid oder Sucralfat sowie Didanosine (Videx) eingenommen werden, sollten diese mindestens 2 Stunden vor oder nach der Einnahme von Norflocin-Mepha 400 eingenommen werden (vgl. auch Rubrik «Interaktionen»). Falls nötig kann die Norflocin-Mepha 400 Lactab in zwei Teile gebrochen werden (Bruchrille), um diese nacheinander zu schlucken. Die Teilung an der Bruchrille ist jedoch nicht zur Halbierung der Dosis geeignet.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Bestandteile des Medikaments oder gegen chemisch verwandte antibakterielle Chinolone.
Bei Patienten mit Anurie ist die Gabe von Norflocin-Mepha 400 kontraindiziert.
Norfloxacin ist kontraindiziert bei Patienten mit anamnestisch bekannter Tendinitis oder Sehnenruptur im Zusammenhang mit einer Fluorochinolon-Therapie.
Kinder
Norflocin-Mepha 400 sollte bei Kindern unter 18 Jahren nicht angewendet werden, da aufgrund von Ergebnissen aus Tierversuchen Gelenkknorpelschädigungen beim Heranwachsenden nicht ausgeschlossen werden können. Sicherheit und Wirksamkeit von Norfloxacin bei Kindern sind nicht belegt.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Anwendung von Norfloxacin sollte bei Patienten vermieden werden, bei denen in der Vergangenheit schwerwiegende Nebenwirkungen bei der Anwendung von chinolon- oder fluorochinolonhaltigen Arzneimitteln auftraten (vgl. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung dieser Patienten mit Norfloxacin sollte nur dann begonnen werden, wenn keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen und eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgt ist (vgl. Rubrik «Kontraindikationen»).
Fluorochinolone, einschliesslich Norflocin-Mepha 400 können zu schwerwiegenden, potenziell irreversiblen, unerwünschten Wirkungen verschiedener Organsysteme führen und zusammen bei einem Patienten auftreten. Häufig beobachtete unerwünschte Wirkungen sind Tendinitis und Sehnenrupturen, Arthralgien, Effekte auf das periphere sowie zentrale Nervensystem. Die Symptome können innerhalb von Stunden nach Einnahme von Norflocin-Mepha 400 auftreten. Diese unerwünschten Wirkungen können bei Patienten jeden Alters sowie bei Patienten ohne Risikofaktoren auftreten.
Bei ersten Anzeichen oder Symptomen einer schwerwiegenden unerwünschten Wirkung sollte Norflocin-Mepha 400 sofort abgesetzt werden. Die Anwendung von Norflocin-Mepha 400 bei Patienten, die unter Fluorochinolonen schwerwiegende unerwünschte Wirkungen hatten, ist zu vermeiden.
Aortenaneurysma und Aortendissektion, und Herzklappenregurgitationen/-insuffizienz
In epidemiologischen Studien wurde von einem erhöhten Risiko für Aortenaneurysma und Aortendissektion, insbesondere bei älteren Menschen, und von Aorten- und Mitralklappenregurgitation nach der Anwendung von Fluorochinolonen berichtet.
Es wurden Fälle von Aortenaneurysma und Aortendissektion, manchmal durch Rupturen kompliziert (einschliesslich tödlicher Fälle), sowie Regurgitation/Insuffizienz einer der Herzklappen wurden bei Patienten berichtet, die Fluorochinolone erhielten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Daher sollten Fluorochinolone nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Bewertung und nach Abwägung anderer Therapieoptionen bei Patienten mit positiver Familienanamnese in Bezug auf Aneurysma oder angeborenen Herzklappenfehlern oder bei Patienten mit diagnostiziertem Aortenaneurysma und/oder diagnostizierter Aortendissektion oder einem diagnostizierten Herzklappenfehler oder bei Vorliegen anderer Risikofaktoren oder prädisponierender Bedingungen
·sowohl für Aortenaneurysma und Aortendissektion und Herzklappenregurgitationen/ -insuffizienz (z.B. Bindegewebserkrankungen wie das Marfan-Syndrom, Ehlers-Danlos-Syndrom, Turner-Syndrom, Morbus Behçet, Hypertonie, rheumatoide Arthritis oder zusätzlich
·für Aortenaneurysma und Aortendissektion (z.B. Gefässerkrankungen wie Takayasu-Arteriitis) oder Riesenzellarteriitis oder bekannte Atherosklerose oder Sjögren-Syndrom), oder zusätzlich
·für Herzklappenregurgitation/-insuffizienz (z.B. infektiöse Endokarditis)
angewendet werden.
Das Risiko von Aortenaneurysmen und Aortendissektionen sowie ihrer Ruptur kann auch bei Patienten erhöht sein, die gleichzeitig mit systemischen Kortikosteroiden behandelt werden.
Bei plötzlichen Bauch-, Brust- oder Rückenschmerzen sollten die Patienten angewiesen werden, sofort einen Arzt in der Notaufnahme aufzusuchen.
Patienten sollten unverzüglich medizinische Hilfe aufsuchen, im Fall von neu auftretender Atemnot, neu auftretendem Herzklopfen oder der Entwicklung von Ödemen am Bauch oder den unteren Extremitäten.
Zentrales Nervensystem
Bei Patienten, die mit Fluorochinolonen einschliesslich Norfloxacin behandelt wurden, wurde ein erhöhtes Risiko zentralnervöser unerwünschter Wirkungen, welche bereits nach der ersten Gabe auftreten können, beobachtet wie Krampfanfälle, erhöhter Hirndruck (einschliesslich Pseudotumor cerebri), Tremor, toxische Psychose.
Fluorochinolone wie Norfloxacin können Krampfanfälle auslösen oder die Krampfschwelle herabsetzen. Falls Krampfanfälle auftreten, sollte die Behandlung mit Norflocin-Mepha 400 unterbrochen werden. Bei Epileptikern und Patienten mit anderer Vorschädigung des Zentralnervensystems (z.B. erniedrigte Krampfschwelle, Krampfanfälle in der Vorgeschichte, verringerte Hirndurchblutung, Veränderung in der Gehirnstruktur oder Schlaganfall) ist Norflocin-Mepha 400 nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung anzuwenden, da diese Patienten wegen möglicher zentralnervöser Nebenwirkungen gefährdet sind.
Bereits nach der ersten Gabe von Fluorochinolonen wie Norfloxacin können auch psychiatrische Reaktionen auftreten (Nervosität, Agitation, Schlaflosigkeit, Angstzuständen, Albträumen, paranoide Gedanken, Verwirrtheit, Tremor, Halluzinationen und Depressionen.
ln sehr seltenen Fällen wurde beobachtet, dass sich eine Depression oder psychotische Reaktionen gesteigert haben, so dass es zu Suizidgedanken oder selbstgefährdendem Verhalten wie Suizidversuchen kam (vgl. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Auftreten solcher Reaktionen muss Norflocin-Mepha 400 abgesetzt werden und es sind angemessene Massnahmen zu ergreifen.
Beim Einsatz von Norflocin-Mepha 400 bei psychotischen Patienten oder bei Patienten mit einer Historie psychiatrischer Erkrankungen ist Vorsicht angeraten.
Tendinitis und Sehnenrupturen
Sehnenentzündungen und Sehnenrupturen - vorwiegend bei der Achillessehne- können unter der Behandlung mit Fluorochinolonen einschliesslich Norfloxacin auftreten. Diese unerwünschte Wirkung kann innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Behandlung beidseitig auftreten, möglicherweise auch noch mehrere Monate nach Ende der Behandlung. Das Risiko einer Tendinitis oder einer Sehnenruptur ist bei Patienten über 60 Jahre, Patienten mit Nierenfunktionsstörung, Patienten nach Transplantation solider Organe und bei Patienten, die gleichzeitig mit Kortikosteroiden behandelt werden erhöht. Die gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden sollte daher vermieden werden. Die Tagesdosis sollte bei älteren Patienten entsprechend der Kreatinin-Clearance angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Daher sind diese Patienten nach Verordnung von Norflocin-Mepha 400 engmaschig zu überwachen.
Bei Verdacht auf Tendinitis ist die Behandlung mit Norflocin-Mepha 400 unverzüglich abzubrechen und eine entsprechende Therapie (z.B. Immobilisation) der betroffenen Sehne(n) einzuleiten.
Bei Anzeichen einer Tendinopathie sollten Kortikosteroide nicht angewendet werden.
Bei Patienten mit latentem oder bestehendem Defekt der Glucose-6-phosphat-Dehydrogenaseaktivität, die mit Chinolonantibiotika einschliesslich Norflocin-Mepha 400 behandelt wurden, wurde selten über hämolytische Reaktionen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Dysglykämie
Wie bei allen Chinolonen sind Abweichungen der Blutglucosewerte (einschliesslich Hyper- und Hypoglykämien) berichtet worden, üblicherweise bei Diabetikern, die gleichzeitig mit einem oralen Antidiabetikum (z.B. Glibenclamid) oder mit Insulin behandelt wurden. Es sind Fälle von hypoglykämischem Koma bekannt. Bei diabetischen Patienten wird eine sorgfältige Überwachung der Blutzuckerwerte empfohlen.
Chinolone, einschliesslich Norfloxacin, können die Anzeichen einer Myasthenia gravis verstärken und zur lebensbedrohlichen Schwächung der Atemmuskulatur führen. Vorsicht ist beim Einsatz von Chinolonen einschliesslich Norflocin-Mepha 400 bei Patienten mit Myasthenia gravis geboten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Einige Chinolone werden mit der Verlängerung des QT-Intervalls des EKGs und mit seltenen Fällen von Arrhythmie in Verbindung gebracht. Während Postmarketing Beobachtung wurden sehr selten über Fälle von Torsade de Pointes bei Patienten, die Norfloxacin einnahmen, berichtet. Diese Berichte betrafen meistens Patienten, die andere Erkrankungen hatten und eine Verbindung mit Norfloxacin konnte nicht bestätigt werden. Bei Arzneimitteln, die eine Verlängerung des QT Intervalls verursachen, kann das Risiko von Arrhythmien gesenkt werden, wenn bei unkorrigierten Störungen des Elektrolythaushaltes (z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesämie), angeborenem Long-QT Syndrom, Herzerkrankungen (z.B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, signifikanter Bradykardie) oder gleichzeitiger Behandlung mit einem Antiarrhythmikum der Klasse IA oder III auf die Anwendung verzichtet wird. Chinolone sollten bei Patienten die Cisaprid, Erythromycin, Antipsychotika, trizyklische Antidepressiva einnehmen oder eine QT-Verlängerung in der persönlichen oder Familienanamnese haben, mit Vorsicht verwendet werden.
Ältere Personen sowie Frauen haben ein erhöhtes Risiko für eine QT-Verlängerung.
Colitis pseudomembranacea wurde unter fast allen antibakteriellen Behandlungen einschliesslich Norfloxacin beobachtet, wobei der Schweregrad von leicht bis lebensbedrohend variieren kann. Bei Patienten, die nach Behandlung mit Antibiotika eine Diarrhö entwickeln, sollte diese Diagnose berücksichtigt werden. Studien weisen darauf hin, dass ein Toxin von Clostridium difficile die Hauptursache von antibiotika-assoziierter Colitis ist. Wenn Verdacht auf eine Clostridium difficile assoziierte Diarrhö (CDAD) besteht oder bestätigt wurde, sollten Antibiotika, welche nicht gegen C. difficile wirksam sind, abgesetzt und sofort eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Peristaltik hemmende Arzneimittel sind in diesem Fall kontraindiziert.
Es wurde über schwerwiegende und gelegentlich auch letale Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische Reaktionen) berichtet, manche traten nach der ersten Dosis auf. In diesen Fällen ist Norflocin-Mepha 400 sofort abzusetzen und eine ärztliche Behandlung ist erforderlich.
Bei extremer Sonnenbestrahlung wurden Photosensibilitäts-Reaktionen beobachtet.
Extreme Sonnenbestrahlung sollte unter Therapie mit Norflocin-Mepha 400 vermieden werden. Falls Photosensibilität auftritt sollte die Therapie abgebrochen werden.
Norfloxacin wird primär durch die Niere ausgeschieden. Bei schwerer Niereninsuffizienz können daher die Urinkonzentrationen von Norfloxacin erheblich beeinträchtigt sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Periphere Neuropathie
Bei Patienten, die mit Fluorochinolonen einschliesslich Norfloxacin behandelt wurden, wurden Fälle sensorischer oder sensorimetrischer Polyneuropathien berichtet, die mit Parästhesie, Hypästhesie, Dysästhesie oder Schwächegefühl einhergehen können. Derartige Neuropathien können sich rasch manifestieren. Patienten, die mit Norflocin-Mepha 400 behandelt werden, sollten instruiert werden, beim Auftreten von neuropathischen Symptomen wie Schmerzen, Brennen, Kribbeln, Taubheitsgefühl oder Schwächegefühl die Behandlung abzubrechen und sich an ihren Arzt bzw. ihre Ärztin zu wenden. Dadurch kann das mögliche Risiko für die Herausbildung eines irreversiblen Nervenschadens verringert werden.
Werden Sehstörungen oder sonstige Nebenwirkungen am Auge beobachtet, sollte umgehend ein Augenarzt konsultiert werden.

Interaktionen

Die gleichzeitige Verabreichung von Probenecid beeinflusst die Serumkonzentration von Norfloxacin nicht, aber die Urinausscheidung des Wirkstoffs nimmt ab.
Wie für andere antibakterielle organische Säuren wurde auch für Norfloxacin in vitro ein Antagonismus mit Nitrofurantoin festgestellt. Dasselbe gilt für Chloramphenicol und Tetracyclin.
Für Chinolone, einschliesslich Norfloxacin, wurde in vitro gezeigt, dass sie CYP1A2 hemmen. Die gleichzeitige Verwendung von Arzneimitteln, die durch CYP1A2 metabolisiert werden (z.B. Coffein, Clozapin, Olanzapin, Ropinirol, Tacrin, Theophyllin, Tizanidin), kann zu erhöhten Substratkonzentrationen führen mit dem erhöhten Risiko für eine Toxizität, wenn das Arzneimittel in normalen Dosen gegeben wird. Patienten, die eines dieser Arzneimittel zusammen mit Norfloxacin einnehmen, sollten sorgfältig überwacht werden.
Bei gleichzeitigem Einsatz von Theophyllin mit Chinolonen wurden erhöhte Plasmaspiegel von Theophyllin beobachtet. Selten wurden Theophyllin-bedingte Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Verabreichung mit Norfloxacin beobachtet. Daher sollten die Theophyllin-Plasmaspiegel überwacht werden und, falls erforderlich, die Theophyllindosis entsprechend angepasst werden.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin mit Norfloxacin wurden erhöhte Ciclosporin-Serumspiegel beobachtet. Daher sollten bei gleichzeitigem Einsatz von Ciclosporin und Norfloxacin die Ciclosporinspiegel überwacht werden und die Ciclosporindosis entsprechend angepasst werden.
Chinolone, einschliesslich Norflocin-Mepha 400, können den Effekt oraler Antikoagulantien, einschliesslich Warfarin und seinen Derivaten sowie Fluindione oder ähnliche Substanzen verstärken. Bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Produkte mit Norflocin-Mepha 400 sollte die Prothrombinzeit, oder andere geeignete Koagulationstests, engmaschig überwacht werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Chinolonen wie Norfloxacin mit Glibenclamid (einem Sulfonylharnstoffderivat) führte in seltenen Fällen zu schwerwiegender Hypoglykämie. Deshalb wird empfohlen, die Blutzuckerwerte zu überwachen, wenn diese Arzneimittel zusammen verabreicht werden.
Multivitamine, Calcium, Eisen oder zinkhaltige Produkte, Antazida oder Sucralfat sollten nicht gleichzeitig mit Norflocin-Mepha 400 verabreicht werden, sondern in einem Abstand von mindestens 2 Stunden, da sie mit der Absorption von Norflocin-Mepha 400 interferieren können, was zu geringeren Serum- und Urinkonzentrationen von Norflocin-Mepha 400 führen kann.
Didanosin sollte nicht gleichzeitig oder innerhalb von zwei Stunden nach der Einnahme von Norflocin-Mepha 400 eingenommen werden, da dieses mit der Absorption interferieren und zu niedrigeren Serum- und Urinspiegeln von Norfloxacin führen könnte.
Einige Chinolone, einschliesslich Norflocin-Mepha 400, können auch mit dem Metabolismus von Coffein interferieren. Das kann zu einer verminderten Ausscheidung von Coffein führen und damit die Halbwertszeit von Coffein verlängern, was zu einer Akkumulation von Coffein im Plasma führen kann, wenn coffeinhaltige Produkte während der Einnahme von Norfloxacin konsumiert werden.
Die gleichzeitige Anwendung von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) mit Chinolonen, einschliesslich Norfloxacin, kann das Risiko für eine ZNS-Stimulation und Krampfanfälle erhöhen. Deshalb sollte Norflocin-Mepha 400 bei Patienten, die gleichzeitig NSAR erhalten, nur mit Vorsicht angewendet werden.
Tierstudien haben gezeigt, dass die Verabreichung von Chinolonen in Kombination mit Fenbufen zu Konvulsionen führen kann. Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung von Chinolonen und Fenbufen vermieden werden.
Bei kombinierter Gabe von Norfloxacin und Metronidazol wurde bei gesunden Freiwilligen eine verminderte Bioverfügbarkeit von Mycophenolsäure beobachtet.
Norfloxacin sollte nur unter Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die bekannte Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls aufweisen (z.B. Antiarrhythmika der Klasse IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide, Antipsychotika).

Schwangerschaft, Stillzeit

Norflocin-Mepha 400 soll in der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Norfloxacin und verwandte Substanzen haben im Tierversuch gezeigt, dass sie Schädigungen des Gelenkknorpels beim heranwachsenden Tier verursachen können. Solche unerwünschten Effekte können beim Menschen nicht ausgeschlossen werden.
Norfloxacin tritt in das Nabelschnurblut und das Fruchtwasser über.
Bei Abgabe von 200 mg Norfloxacin an stillende Mütter liess sich die Substanz in der Muttermilch nicht nachweisen. Da es sich dabei aber um eine geringe Dosis handelt und andere Chinolone in die Muttermilch gelangen, sollte Norflocin-Mepha 400 hier höchstens bei zwingender Indikation gegeben werden, im Hinblick auf die im Tierversuch nachgewiesenen Knorpelschäden beim wachsenden Organismus.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Da Norflocin-Mepha 400 bei einigen Patienten Schwindel oder Schwindelgefühl hervorrufen kann, sollten die Patienten wissen, wie sie auf Norflocin-Mepha 400 reagieren, bevor Auto gefahren, Maschinen bedient oder andere Aktivitäten ausgeübt werden, die Aufmerksamkeit und Koordination verlangen.

Unerwünschte Wirkungen

Norfloxacin wurde bei ca. 2900 Patienten in klinischen Studien auf Sicherheit untersucht.
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien beobachtet oder stammen aus Postmarketing Berichten:
Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: vaginale Candidiasis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Eosinophilie, Leukopenie, Neutropenie, erniedrigter Hämatokrit, Thrombozytopenie.
Selten: hämolytische Anämie manchmal assoziiert mit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenasemangel.
Sehr selten: Agranulozytose.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Angioödem, Überempfindlichkeitsreaktion, Vasculitis, anaphylaktische Reaktion, Dyspnoe.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Anorexie.
Selten: Hyperglykämie, Hypoglykämie
Nicht bekannt: Syndrom der unangepassten Vasopressin-Sekretion (SIADH), hypoglykämisches Koma
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Depressionen (bis hin zu selbstgefährdendem Verhalten wie Suizidgedanken und Suizid oder Suizidversuch), Schlafstörungen, Nervosität, Ängstlichkeit/Angstzustände.
Selten: Agitation, Schlaflosigkeit, Albträume, Desorientiertheit, Reizbarkeit, Euphorie, Halluzinationen, psychische Störungen, Verwirrtheit, psychotische Reaktionen, (bis hin zu selbstgefährdendem Verhalten wie Suizidgedanken und Suizid oder Suizidversuch), paranoide Gedanken.
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesie, Sensibilitätsstörung, Dysgeusia, bitterer Geschmack, Krampfanfälle.
Selten: Tremor, Polyneuropathie einschliesslich Guillain-Barré-Syndrom, Myoklonien einschliessliche Exazerbation von Myasthenia gravis.
Sehr selten: periphere sensorische oder sensomotorische Neuropathie.
Augenerkrankungen
Selten: Epiphora, Sehstörung.
Nicht bekannt: Ablatio retinae.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Selten: Tinnitus.
Sehr selten: Hörverlust.
Herzerkrankungen**
Nicht bekannt: ventrikuläre Arrhythmien und Torsades de Pointes (vorwiegend berichtet bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung), EKG QT-Verlängerung.
Gefässerkrankungen**
Selten: Petechien, Bluterguss, Papeln mit Vaskulitis.
** Fälle von Aortenaneurysma und Aortendissektion, manchmal durch Rupturen kompliziert (einschliesslich tödlicher Fälle), sowie Regurgitation/Insuffizienz einer der Herzklappen wurden bei Patienten berichtet, die Fluorochinoline erhielten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» ).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit.
Gelegentlich: Durchfall, Bauchschmerzen/-krämpfe, Magenbrennen, Erbrechen, Mundtrockenheit, Flatulenz, Dyspepsie, Dysphagie, Verstopfung, Verdauungsbeschwerden, Unterleibsschmerzen.
Selten: Pankreatitis, pseudomembranöse Kolitis.
Affektionen der Leber und der Gallenblase
Häufig: Erhöhung der ALT (SGPT), AST (SGOT).
Selten: Ikterus, Hepatitis, cholestatische Hepatitis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus, Urticaria.
Selten: Photosensibilität, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell syndrome).
Nicht bekannt: leukozytoklastische Vaskulitis, arzneimittelbedingter Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS Syndrom).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Selten: Arthralgie, Myalgie, Arthritis.
Sehr selten: Tendinitis, Sehnenruptur, Muskelschwäche.
Nicht bekannt: Gelenkschwellung
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: erhöhtes Serumkreatinin.
Selten: interstitielle Nephritis, Nierenversagen.
Untersuchungen
Häufig: erhöhte alkalische Phosphatase und LDH.
Sehr selten: erhöhte Kreatinkinase (CK).
In sehr seltenen Fällen wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von Chinolonen und Fluorochinolonen von anhaltenden (über Monate oder Jahre andauernden), die Lebensqualität beeinträchtigenden und potenziell irreversiblen schwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet, die verschiedene, manchmal mehrere, Systemorganklassen und Sinnesorgane betrafen (einschließlich Nebenwirkungen wie Tendinitis, Sehnenruptur, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Gangstörung, Neuropathien mit einhergehender Parästhesie, Depression, Ermüdung, eingeschränktes Erinnerungsvermögen, Schlafstörungen sowie Beeinträchtigung des Hör-, Seh-, Geschmacks- und Riechvermögens), in einigen Fällen unabhängig von bereits bestehenden Risikofaktoren (vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen keine Erfahrungen bezüglich Überdosierung vor.
Im Falle einer vor kurzem eingetretenen, akuten Überdosierung sollte der Magen entleert werden, durch Erbrechen oder Magenspülung, und der Patient sollte sorgfältig überwacht und symptomatisch behandelt werden.
Im Falle einer vor kurzem eingetretenen, akuten Überdosierung sollte der Patient angewiesen werden, Calcium-haltige Lösungen zu trinken, um Norfloxacin in einen Calcium-Komplex zu transformieren, welcher nur in sehr geringem Mass aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert wird.
Eine entsprechende Hydration sollte aufrechterhalten werden.
Bei wenigen Patienten, die hohe Dosen Norfloxacin erhielten, wurde eine Krystallurie beobachtet. Diese Patienten sollten genügend trinken, um eine entsprechende Hydration aufrecht zu erhalten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J01MA06
Wirkungsmechanismus
Norflocin-Mepha 400 (Norfloxacin) ist ein Chinolincarboxylsäurederivat mit antibakterieller Wirkung zur oralen Verabreichung.
Norfloxacin besitzt im aeroben Bereich ein antibakterielles in-vitro Wirkungsspektrum gegen grampositive und gramnegative Erreger.
Norfloxacin wirkt bakterizid. Der Wirkungsmechanismus von Norfloxacin beruht auf einer Störung der DNS-Synthese durch Hemmung der bakteriellen Topoisomerase II (Gyrase) und Topoisomerase IV.
Pharmakodynamik
Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus Serumspitzenspiegel (Cmax) und der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers bzw. von dem Quotienten aus AUC (Area under the curve, Fläche unterhalb der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der MHK des Erregers ab.
Resistenzbildung (Häufigkeit und Mechanismus)
Eine Resistenz gegenüber Norfloxacin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:
·Veränderung der Zielstrukturen: Der häufigste Resistenzmechanismus gegenüber Norfloxacin und anderen Fluorochinolonen besteht in Veränderungen der Topoisomerase II oder IV als Folge einer Mutation.
·Andere Resistenzmechanismen führen zu einer Erniedrigung der Konzentration von Fluorochinolonen am Wirkort. Hierfür verantwortlich sind eine verminderte Penetration in die Zelle aufgrund einer verringerten Bildung von Porinen oder eine erhöhte Ausschleusung aus der Zelle durch Effluxpumpen.
·Übertragbare, plasmidkodierte Resistenz wurde bei Escherichia coli, Klebsiella spp. und anderen Enterobacteriaceae beobachtet.
Es besteht partielle oder vollständige Kreuzresistenz von Norfloxacin mit anderen Fluorochinolonen.
Dank seiner spezifischen Struktur ist Norfloxacin gegen Mikroorganismen wirksam, die gegen andere organische Säuren wie Nalidixin-, Oxolin-, Pipemidsäure sowie Cinoxacin und Flumequin resistent sind. In-vitro-Resistenz gegen Norfloxacin bedeutet auch Resistenz gegen die genannten organischen Säuren. Vorläufige Studien lassen vermuten, dass Norfloxacin-resistente Keime im Allgemeinen auch gegen Pefloxacin, Ofloxacin, Ciprofloxacin und Enoxacin resistent sind.
Norfloxacin zeigt keine Kreuzresistenz mit strukturell nicht verwandten antibakteriellen Substanzen wie Penicillinen, Cephalosporinen, Tetracyclinen, Makroliden, Aminocyclitolen, Sulfonamiden, 2-4-Diaminopyrimidinen oder deren Kombinationen (z.B. Co-Trimoxazol).
Antimikrobielles in-vitro Wirkungsspektrum von Norfloxacin
Die Auswertung der gesamten klinischen Erfahrungen mit Norfloxacin zeigt eine gute Übereinstimmung zwischen den Empfindlichkeitstests invitro und der bakteriologischen und klinischen Wirksamkeit.
Das Vorkommen von Resistenzen kann bei bestimmten Spezies geographisch schwanken und sich mit der Zeit verändern, weshalb lokale Resistenzdaten wünschenswert sind, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Norfloxacin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Norfloxacin anzustreben. Die Testung von Norfloxacin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:
EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

1) Grenzwerte beziehen sich auf eine orale Dosis von 400 mg x 2
* Basieren hauptsächlich auf der Serumpharmakokinetik
Stämme von Neisseria gonorrhoeae sind inzwischen in der Schweiz (Stand 2009) überwiegend gegen Norfloxacin resistent.
Mit Ausnahme von Clostridium perfringens ist Norfloxacin nicht wirksam gegen Anaerobier wie z.B. Actinomyces spp., Fusobacterium spp., Bacteroides spp. und Clostridium spp.
Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: Dezember 2013):

Die angegebenen Kategorisierungen basieren z. T. auf Daten zu Ciprofloxacin.
° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.
+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.
$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.
& Bei Isolaten von Patientinnen mit unkomplizierter Cystitis beträgt die Resistenzrate <10%, sonst ≥10%.
Klinische Wirksamkeit
Keine Angaben.

Pharmakokinetik

Absorption
Norfloxacin wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert. Bei gesunden Freiwilligen wurde nachgewiesen, dass mindestens 30-40% einer oralen Dosis Norfloxacin resorbiert werden. Ungefähr eine Stunde nach Verabreichung einer 400-mg-Dosis ergibt sich so eine Serumkonzentration von 1,5 mcg/ml.
Distribution
In verschiedenen Geweben und Körperflüssigkeiten wurden 1 bis 4 Stunden nach einer Dosis von 2x 400 mg die folgenden mittleren Konzentrationen gemessen:
Nierengewebe 7,3 mcg/g.
Prostata 2,5 mcg/g.
Samenflüssigkeit 2,7 mcg/ml.
Hoden 1,6 mcg/g.
Uterus/Cervix 3,0 mcg/g.
Vagina 4,3 mcg/g.
Tube 1,9 mcg/g.
Gallenblase 1,8 mcg/g (gemessen 4-6 Stunden nach einer 400 mg Dosis).
Galle 6,9 mcg/ml (nach einer Dosis von 2x 200 mg).
Die Konzentration von Norfloxacin in der Galle kann bis 10 mal höher sein als die entsprechende Serumkonzentration.
Die Proteinbindung von Norfloxacin beträgt 10%-15%.
Metabolismus/Elimination
Die durchschnittliche Serumhalbwertszeit beträgt 3-4 Stunden und ist dosisunabhängig.
Norfloxacin wird durch Metabolisierung und Exkretion via Galle und Urin eliminiert. Nach einer Einzeldosis Norfloxacin zu 400 mg wurde nach 12, 24 bzw. 48 Stunden eine mittlere antimikrobielle Aktivität gemessen, die 278, 773 bzw. 82 mcg Norfloxacin pro Gramm Fäzes entsprach. Die renale Exkretion erfolgt sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch tubuläre Sekretion, was in der hohen renalen Clearance-Rate (ungefähr 275 ml/min) zum Ausdruck kommt.
Nach einer Einzeldosis zu 400 mg erreichen die Konzentrationen im Urin bei gesunden Freiwilligen nach 2-3 Stunden 200 mcg/ml oder mehr, und die Werte lagen während mindestens 12 Stunden über 30 µg/ml. In den ersten 24 Stunden werden 33-48% einer Dosis im Urin wiedergefunden.
Norfloxacin kommt im Urin als Norfloxacin und in Form von sechs aktiven Metaboliten mit schwächerer antimikrobieller Wirksamkeit vor, wobei die unveränderte Substanz mehr als 70% der Gesamtexkretion ausmacht. Die bakterizide Wirksamkeit von Norfloxacin wird durch den pH des Urins nicht beeinflusst.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei 65-75jährigen gesunden Freiwilligen mit einer ihrem Alter entsprechenden normalen Nierenfunktion wird Norfloxacin etwas langsamer eliminiert infolge der altersmässig leicht herabgesetzten Nierentätigkeit. Die Resorption von Norfloxacin scheint davon nicht betroffen zu sein. Die effektive Serumhalbwertszeit von Norfloxacin bei diesen älteren Personen beträgt 4 Stunden.
Das pharmakokinetische Verhalten von Norfloxacin bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über 30 ml/min war annähernd gleich wie bei gesunden Freiwilligen nach Einnahme von 400 mg Norfloxacin. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min war die renale Ausscheidung von Norfloxacin bedeutend vermindert. Die effektive Serumhalbwertszeit betrug bei solchen Patienten 8 Stunden. Die Resorption von Norfloxacin scheint durch die abnehmende Nierentätigkeit nicht beeinträchtigt zu sein.

Präklinische Daten

Norfloxacin verursachte bei 3 bis 5 Monate alten Hunden in 4- oder mehrfach-höherer Dosis als beim Menschen Blasenbildung und manchmal Erosion der Knorpel der gewichttragenden Gelenke. Ähnliche Veränderungen wurden durch andere strukturverwandte Arzneimittel verursacht. Bei 6 Monate alten oder älteren Hunden traten diese Veränderungen nicht auf.
Teratologiestudien bei Mäusen und Ratten und Fertilitätsstudien bei Mäusen mit oral verabreichten 30 bis 50fach höheren Dosierungen als beim Menschen zeigten keine teratogenen oder fetotoxischen Effekte. Embryotoxozität wurde bei Dosen von 100 mg/kg/Tag bei Kaninchen beobachtet. Diese trat nachfolgend zur mütterlichen Toxizität auf und ist auf den spezifisch antibiotischen Effekt in Kaninchen zurückzuführen.
Obwohl die Substanz bei Cynomolgus Affen nicht teratogen war, wurde bei mehrfach höheren als den therapeutischen Dosen ein erhöhter Prozentsatz an Embryonenverlust beobachtet.
Bei männlichen und weiblichen Mäusen und Ratten wurde bei oral verabreichten Einzeldosen von bis zu 4 g/kg keine signifikante Letalität beobachtet.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Normalabweichungen von Laborwerten wurden während der klinischen Prüfungen selten beobachtet.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» angegebenen Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Arzneimittel Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Das Arzneimittel muss trocken in der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15-25°C) gelagert werden.

Zulassungsnummer

54424 (Swissmedic).

Packungen

Packungen zu 7, 14 und 42 Lactab (mit Bruchrille). (A)

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Dezember 2020.
Interne Versionsnummer: 9.2