AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (Estradiol) als Hemihydrat.
Hilfsstoffe: Acrylat-Copolymer, Polyethylen-Terephthalat, α-Tocopherol, Silicon-Überzug auf der Innenseite der Schutzfolie, die vor der Anwendung des Systems entfernt werden muss.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Transdermales Pflaster zum Aufkleben auf eine intakte Hautstelle. Es handelt sich um ein dünnes, flaches, aus mehreren Schichten bestehendes, ovales Pflaster, das mit einer grösseren Schutzfolie versehen ist. Die Wirkstoff-Haftmatrix (MX) mit einer Polyester-Abdeckfolie kommt direkt mit der Haut in Berührung. Der Wirkstoff gelangt aus der Haftmatrix durch die Haut direkt in die Blutbahn.

Folgende 3 Systeme stehen zur Verfügung

              Estramon 25  Estramon 50  Estramon 100
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Nominelle                                           
Estradiol
Abgaberate    25 µg/Tag    50 µg/Tag    100 µg/Tag  
Estradiolgehalt        2,0 mg       4,0 mg       8,0 mg      
Abgabefläche  10 cm²       20 cm²       40 cm²

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Östrogenmangel-Symptome als Folge der natürlichen oder operativ verursachten Menopause, z.B. Hitzewallungen, Schlafstörungen und Urogenitalatrophie sowie die damit verbundenen Stimmungsschwankungen.

Estramon 50/100
Vorbeugung oder Verzögerung einer durch Östrogenmangel induzierten Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, für die eine Behandlung mit anderen zur Prävention der Osteoporose zugelassenen Arzneimitteln nicht in Frage kommen, oder bei Frauen die gleichzeitig an behandlungsbedürftigen Symptomen des Östrogenmangels leiden. Bei Frauen mit intaktem Uterus muss die Östrogensubstitution stets durch sequentielle Verabreichung eines Gestagens ergänzt werden.

Dosierung/Anwendung

Estramon 25/50/100 werden zweimal wöchentlich appliziert, d.h. das Pflaster soll alle 3 bis 4 Tage gewechselt werden. Die Behandlung wird normalerweise mit Estramon 50 eingeleitet. Die Dosierung ist im weiteren Verlauf der Behandlung individuell anzupassen. Das Auftreten von Spannungsgefühl in den Brüsten, Durchbruchblutungen, Wasserretention oder Blähungen ist im Allgemeinen ein Zeichen für eine zu hoch angesetzte Dosis, die gesenkt werden sollte, falls diese Störungen länger als 6 Wochen andauern. Wenn dagegen die Östrogenmangelsymptome mit der gewählten Dosis nicht behoben werden können, sollte höher dosiert werden. Für alle Indikationen soll immer die niedrigste wirksame Dosierung angewendet, und so kurz als möglich behandelt werden.
Zur Prophylaxe des beschleunigten Knochenabbaus werden Estramon 50 oder Estramon 100 empfohlen. Estramon 25 ist nur dann zu verordnen, wenn eine Patientin die höhere Dosierung nicht verträgt.
Epidemiologische Daten weisen darauf hin, dass eine unmittelbar nach Eintritt der Menopause begonnene Östrogensubstitution während mindestens fünf Jahren die Häufigkeit von späteren Hüft- und Colles-Frakturen um etwa 50% und von Wirbelfrakturen um bis zu 90% vermindert.
Estramon kann entweder kontinuierlich oder zyklisch angewendet werden.
Kontinuierliche Anwendung: Fortlaufende Applikation jeweils zweimal wöchentlich ohne Unterbrechung.
Zyklische Anwendung: Drei Wochen Behandlung gefolgt von einer behandlungsfreien Woche.
Bei der Verwendung von Estramon 100 ist darauf zu achten, dass aus diesem Pflaster im Vergleich zu Estramon 25 und 50 pro Flächeneinheit etwa 18% mehr Wirkstoff freigesetzt wird (siehe «Pharmakokinetik»). Estramon 100 mit der zweimaligen Applikation pro Woche ist nur bei Frauen angezeigt, die mit tieferen Dosierungsstärken nicht adäquat behandelt werden können.
Bei Frauen mit intaktem Uterus muss die Östrogensubstitution durch eine sequentielle Gestagentherapie nach folgendem Schema ergänzt werden: Wird Estramon zur kontinuierlichen Estradiolsubstitution angewendet, so wird empfohlen, das Gestagen (z.B. 10 mg Medroxyprogesteronazetat, 5 mg Norethisteron, 1 bis 5 mg Norethisteronazetat oder 20 mg Dydrogesteron pro Tag) jeweils an 12 Tagen eines jeden Monats einzunehmen. Bei zyklischer Estradiolapplikation sollte das Gestagen jeweils während der letzten 12 Tage jeder dreiwöchigen Estradiolbehandlungsperiode eingenommen werden, so dass die 4. Woche jedes Zyklus behandlungsfrei bleibt.
Bei beiden Anwendungsarten tritt nach Abschluss der 12tägigen Gestagentherapie im Allgemeinen eine Entzugsblutung auf.

Anwendung
Estramon wird unverzüglich nach Entfernen der Schutzfolie auf eine saubere, trockene und intakte Hautstelle am Gesäss geklebt. Die Hautstelle darf nicht eingefettet und nicht irritiert sein.
Estramon darf nicht an den Brüsten angebracht werden. Dieselbe Hautstelle sollte nicht zweimal hintereinander zum Aufkleben eines Systems benutzt werden.

Kontraindikationen

Mamma- oder Endometriumkarzinom; Endometriose; nicht abgeklärte Vaginalblutungen; schwere Leberschäden; aktive Thrombose, Thrombophlebitis oder thromboembolische Störungen, auch in der Anamnese; bekannte Überempfindlichkeit gegenüber den Bestandteilen des therapeutischen Systems; Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei topischer Anwendung kann es bekanntlich zu Kontaktdermatitis kommen.
Patientinnen, bei denen das Risiko einer Kontaktdermatitis besteht, sollten darauf hingewiesen werden, dass es, wenn auch extrem selten, bei fortgesetztem Kontakt mit der auslösenden Substanz unabhängig vom Verabreichungsweg zu schweren Überempfindlichkeitsreaktionen kommen kann.
Wie bei jeder Therapie mit Sexualhormonen sollten der Verordnung von Estramon eine allgemeinärztliche und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorausgehen, um Veränderungen des Endometriums und Brustkrebs auszuschliessen. Bei länger dauernder Behandlung ist die allgemeinärztliche und die gynäkologische Untersuchung, die eine Untersuchung des Endometriums einschliesst, in mindestens jährlichen Abständen zu wiederholen. Die Kranken- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risiko Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden.
Eine sorgfältige Überwachung benötigen Patientinnen mit Leiomyomen des Uterus, da sich diese unter einer Östrogentherapie vergrössern können.
Da Östrogene in Überdosierung eine Flüssigkeitsretention bewirken können, sollten Patientinnen mit Herzinsuffizienz, Hypertonie, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Epilepsie oder Migräne speziell überwacht werden.
Vorsicht ist angezeigt bei Patientinnen, bei denen einmal östrogenbedingt ein Ikterus oder Hepatitis, Cholestase, Cholelithiasis oder Lebertumoren aufgetreten sind. Das gleiche gilt für Patientinnen mit östrogenbedingten Hörstörungen. Bei cholestatischem Ikterus soll das Arzneimittel abgesetzt werden, solange die Ursache nicht bekannt ist.
Obwohl die bis jetzt gemachten Erfahrungen darauf hindeuten, dass natürliche Östrogene wie Estradiol in Kombination mit einem niedrig dosierten Gestagen den Kohlenhydratstoffwechsel nicht negativ beeinflussen, wird empfohlen, Diabetikerinnen, welche die kombinierte Behandlung benötigen, speziell zu überwachen.

Koronare Herzkrankheit und Schlaganfall
Eine Hormonersatzbehandlung sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen.
Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS II Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.
Die Women’s Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse, prospektive, placebokontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8’000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studieneinschluss 50 bis 79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (relatives Risiko 1,24 [95% CI 1,00–1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10’000 Frauenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, relatives Risiko 1,81 (95% CI 1,09–3,01). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause seit <10 Jahren, relatives Risiko 0,89; Menopause 10 bis 19 Jahre, relatives Risiko 1,22; Menopause ≥20 Jahre, relatives Risiko 1,71). Ebenso war in der WHI Studie das zerebrovaskuläre Risiko unter kombinierter Östrogen-Gestagen Therapie erhöht (relatives Risiko 1,31 [95% CI 1,02–1,68]).
Im Estrogen-Monotherapie Arm der WHI Studie wurden hysterektomierte Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren mit konjugierten equinen Estrogenen (0,625 mg pro Tag) oder mit Placebo behandelt (n= 10’739). Die durchschnittliche Verlaufsbeobachtung betrug 6,8 Jahre. Unter Estrogen-Monotherapie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko ersichtlich (relatives Risiko 0,91 [95% CI 0,75–1,12]). Hingegen war das Risiko für cerebrovaskulären Insult erhöht (relatives Risiko 1,39 [95% CI, 1,10–1,77]).
Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, placebokontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1’300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre, SD 7 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Östrogenen und mit Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) und 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0,99 (95% CI 0,84–1,17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (relatives Risiko 1,52 [95% CI 1,01–2,29]).
Obwohl heute noch unklar ist, inwieweit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population, oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, welche bereits vorbestehende Risikofaktoren für das Auftreten von zerebro- oder kardiovaskulären Ereignissen aufweisen, sollten womöglich andere Therapien in Betracht gezogen werden.

Thromboembolische Erkrankungen
Östrogen oder kombinierte Östrogen-Gestagen Substitutionstherapien sind mit einem erhöhten Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) verbunden, zum Beispiel Venenthrombose oder Lungenembolie. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (WHI und HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2 bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwandten verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung anwandten.
Die WHI Studie zeigte eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Das absolute Zusatzrisiko bei den mit kombinierter Hormonsubstitution behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10’000 Personenjahre (15 versus 7) und das relative Risiko betrug 2,13 (95% CI 1,39–3,25). Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter Hormonsubstitutionstherapie gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.
Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE Fälle während eines Zeitraumes über 5 Jahre auf 3 von 1’000 Frauen für die Altersgruppe 50–59 Jahre und auf 8 von 1’000 Frauen für die Altersgruppe 60–69 Jahre geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie über 5 Jahre durchführen, treten zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle von VTE für die Altergruppe 50–59 Jahre und zwischen 5 und 15 zusätzliche Fälle von VTE für die Altergruppe 60–69 Jahre pro 1’000 Frauen auf.
Auch im Estrogen Monotherapiearm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose war 1.47 [95% CI 0,87–2,47] und jenes einer Lungenembolie war 1,34 [95% CI 0,70–2,55].
Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht einer thromboembolischen Erkrankung muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Wo möglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Anamnese oder Familienanamnese mit thromboembolischen Erkrankungen, Rauchen, schwere Fettsucht (Body Mass Index über 30 kg/m²) und systemischer Lupus erythematodes. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter. Es gibt keinen Konsensus über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung von venösen Thromboembolien. Eine Anamnese mit wiederholten spontanen Aborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung der Hormonersatztherapie kontraindiziert.
Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma erhöht sein. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist grösste Beachtung auf prophylaktische Massnahmen zu schenken, um venöse Thromboembolien nach dem chirurgischen Eingriff zu verhindern. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Hormonsubstitutionstherapie, falls möglich, einige Wochen vor dem Eingriff in Betracht gezogen werden. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobil ist.

Brustkrebs-Risiko
Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren sollte zusätzlich eine Mammographie durchgeführt werden.
Die WHI Studie zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Estrogenen und Medroxy-progesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Estrogen/Gestagen Gruppe (relatives Risiko 1,24 (95% CI 1,02–1,50). Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0,77 [95% CI, 0,59–1,01]).
Die Million Women Study, eine nicht-randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1’084’110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantrittes eine HRT (Östrogen oder Östrogen-Gestagen-Kombinationspräparat), die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9,364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle in Folge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 beziehungsweise 4,1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1,66, [95% CI 1,58–1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmasse auch für die Mortalität in Folge Brustkrebs (1,22 [95% CI 1,00–1,48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Für Östrogen Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 [95% CI 1,21–1,40]. Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko regredient (letzte Anwendung vor <5 Jahren: relatives Risiko 1,04 [95% CI 0,95–1,12]).

Endometriumkarzinom
Das Risiko des Endometriumkarzinoms bei Frauen mit intaktem Uterus ist unter Monotherapie mit Östrogen grösser als bei unbehandelten Frauen und scheint von der Behandlungsdauer und der Östrogen Dosis abhängig zu sein. Das grösste Risiko scheint mit einer länger dauernden Anwendung einherzugehen. Es konnte gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens zu einer Östrogenbehandlung das Risiko einer Endometriumhyperplasie, welche als Vorstufe des Endometriumkarzinoms gilt, herabgesetzt werden kann.
Eine ärztliche Überwachung aller Frauen, die eine Hormonersatzbehandlung anwenden, ist wichtig. Angemessene diagnostische Methoden einschliesslich einer Probeentnahme des Endometriumgewebes sollten verwendet werden, um eine Bösartigkeit bei anhaltenden oder wiederkehrenden abnormalen Blutungen festzustellen.

Ovarialkarzinom
Einige epidemiologische Studien weisen darauf hin, dass eine Langzeittherapie mit einem Östrogen-Monopräparat mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Ovarialkarzinomen verbunden ist. Im Gegensatz dazu zeigte die WHI Studie bei der kombinierten HRT (konjugiertes Östrogen und Medroxyprogesteronacetat) keine signifikante Erhöhung des Risikos für das Ovarialkarzinom unter kombinierter Hormonersatzbehandlung.

Demenz
In der Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden über 2’000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht.
Zudem wurden 1’464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Estrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5.2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Estrogenmonotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2,05 [95% CI 1,21–3,48]). Das bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10’000 behandelte Frauen.
Obschon noch unklar ist, wie weit diese Resultate auf eine jüngere Population, oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen/Risiko Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.

Interaktionen

Präparate, die mikrosomale Leberenzyme induzieren, z.B. Barbiturate, Hydantoine, Carbamazepin, Meprobamat, Phenylbutazon oder Rifampicin, können die Wirkung der Östrogene und Gestagene beeinträchtigen. Wieweit transdermal appliziertes Estradiol durch solche Präparate beeinflusst werden kann, ist bisher nicht bekannt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Die Anwendung von Estramon 25/50/100 ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Tritt unter der Anwendung eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und den Arzt zu konsultieren.
Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Östrogene oder Kombinationen aus Östrogenen und Gestagenen versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.
Das Arzneimittel sollte nicht in der Stillzeit angewendet werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein kann, und auch geringe Konzentrationen der Substanz in der Milch gemessen werden können.
Estramon 25/50/100 hat in der Schwangerschaft und während der Stillzeit keine Indikation.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeitsangaben: sehr häufig: >10%; häufig: > 1 bis <10%; gelegentlich: >0,1 bis <1%; selten: >0,01 bis <0,1%; sehr selten: <0,01%.

Haut und Hautanhangsgebilde
Bei empfindlichen Patientinnen muss, wie bei transdermalen therapeutischen Systemen bekannt, an der Applikationsstelle mit folgenden Erscheinungen gerechnet werden:
Häufig: Vorübergehende Rötung und Irritation (etwa 6% der Fälle) mit gelegentlichem Juckreiz (weniger als 1%).
Sehr selten: Allergische Kontaktdermatitis, generalisierter Juckreiz und Hautausschlag, reversible Pigmentierung der Applikationsstelle.

Immunsystem
Sehr selten: Anaphylaktoide Reaktionen.

Urogenitaltrakt und Brust
Sehr häufig: Durchbruchblutungen (normalerweise Zeichen einer Östrogenüberdosierung. Bei adäquater Kombination des Östrogens mit einem Gestagen tritt meist – wie beim normalen Menstruationszyklus – eine Abbruchblutung ein). Wie unter jeder Östrogenbehandlung kann sich unter der transdermalen Östrogentherapie eine Endometriumhyperplasie entwickeln, wenn die Östrogenzufuhr nicht durch ein Gestagen in adäquater Dosierung ergänzt wird. Spannungsgefühl in den Brüsten (Östrogenwirkung, eventuell Zeichen einer Überdosierung).
Selten: Mammakarzinome können auftreten.

Magen-Darm-Trakt
Gelegentlich: Übelkeit, Bauchkrämpfe, Blähungen.
Sehr selten: Asymptomatische Leberfunktionsstörungen, cholestatischer Ikterus.

Zentralnervensystem
Häufig: Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Migräne.
Selten: Schwindel.

Herz-Kreislauf
Sehr selten: Thromboembolische Störungen, Verschlimmerung von Krampfadern, Blutdruckanstieg.

Verschiedene
Selten: Ödeme und/oder Gewichtsveränderung, Schmerzen in den Beinen (gewöhnlich vorübergehend während 3–6 Wochen und nicht durch thromboembolische Prozesse bedingt). Falls diese Symptome anhalten, sollte die Östrogendosis herabgesetzt werden.

Überdosierung

Aufgrund der Darreichungsform ist eine Überdosierung mit Estradiol unwahrscheinlich. Gegebenenfalls ist sie jedoch durch Entfernung des Pflasters rasch reversibel.
Folgende Anzeichen einer Überdosierung können entweder einzeln oder zusammen auftreten: Spannungsgefühl in den Brüsten, Durchbruchblutungen, Wasserretention und Blähungen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03CA03
Der Angriffsort für die metabolischen Wirkungen der Östrogene liegt, wie der aller Steroidhormone, intrazellulär. In den Zellen der Zielorgane bilden die Östrogene mit einem spezifischen Rezeptor einen Komplex, der die DNS- und Proteinsynthese anregt. Solche Rezeptoren wurden in verschiedenen Organen nachgewiesen, z.B. in Hypothalamus, Hypophyse, Vagina, Urethra, Uterus, Brust und Leber sowie in Osteoblasten.
Estradiol, das bei der Frau von der Menarche bis zur Menopause vorwiegend vom Ovarfollikel produziert wird, ist auf Rezeptorebene das wirksamste Östrogen. Nach der Menopause, wenn die Funktion der Ovarien eingestellt ist, wird im Organismus nur noch wenig Estradiol produziert, und zwar mit Hilfe des Enzyms Aromatase durch die Aromatisierung und, in geringerem Ausmass, von Testosteron zu Estron bzw. Estradiol. Estron wird durch das Enzym 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase weiter umgewandelt in Estradiol. Beide Enzyme kommen im Fett- und Muskelgewebe und in der Leber vor.
Der Ausfall des ovariellen Estradiols führt bei vielen Frauen zu vasomotorischer und thermoregulatorischer Instabilität (Hitzewallungen), Schlafstörungen sowie einer zunehmenden Atrophie des Urogenitalsystems. Diese Störungen können durch Östrogensubstitution grösstenteils behoben werden. Infolge des durch den Östrogenmangel bedingten Knochenabbaus entwickelt sich bei einer grösseren Zahl von Frauen nach der Menopause eine Osteoporose, vor allem der Wirbelsäule, der Hüfte und des Handgelenks. Dem kann durch eine Östrogensubstitution vorgebeugt werden, vor allem, wenn sie in einem frühen Stadium nach der Menopause eingeleitet wird. Während oral verabreichte Östrogene bereits bei der ersten Leberpassage (First pass) zum grössten Teil zu unphysiologisch hohen Konzentrationen von Estron und dessen Konjugaten umgewandelt werden, d.h. das Estradiol/Estron-Verhältnis weit unter 1 sinkt, gelangt das physiologische Östrogen Estradiol bei transdermaler Applikation mittels Estramon in unveränderter und kontrollierter Form direkt in die Blutbahn. Die Estradiolkonzentrationen werden durch Estramon auf Werte ähnlich denjenigen der frühen bis mittleren Follikelphase angehoben und bleiben über die Applikationsdauer von 3–4 Tagen erhalten.
Entsprechend ändert sich im Plasma auch das Konzentrationsverhältnis von Estradiol (E 2) zu Estron (E 1), von 1:5 bis 1:2 auf ca. 1:1, d.h. auf Werte, wie sie bei Frauen mit normal funktionierenden Ovarien vor der Menopause gemessen werden. Somit gewährleistet Estramon eine physiologische Östrogensubstitution. Effekte auf Leberproteine wie Angiotensinogen, Sexualhormon-Thyroxin- und Cortisol-bindendes Globulin oder nach Antithrombin III wurden nicht beobachtet. Ebenso bleibt die hepatische Metabolisierung des Estradiols zu Estron bzw. dessen Konjugate im physiologischen Bereich.
Estradiol in Dosierungen, wie sie zur Linderung der Beschwerden der Menopause und zur Erhaltung der Knochenmasse erforderlich sind, wirkt, unabhängig vom Verabreichungsmodus, im Endometrium anregend auf Zellteilung und Proliferation. Östrogene, die nicht durch eine Gestagentherapie ergänzt werden, erhöhen die Inzidenz von Endometrium-Hyperplasien und das Risiko von Endometrium-Karzinomen.

Pharmakokinetik

Nach Applikation eines Pflasters werden pro Tag an die Haut durchschnittlich 25, resp. 50 oder 100 µg Estradiol abgegeben, das durch transdermale Diffusion unverändert in den Blutkreislauf gelangt. Diese geringen Wirkstoffdosen reichen aufgrund des Applikationsweges aus, um bereits nach 4–6 Stunden physiologische Estradiolkonzentrationen im Serum zu erreichen.
Nach mehrfacher Applikation von Estramon 25, 50 resp. 100 werden mittlere maximale Estradiolkonzentrationen von 25, 56 resp. 118 pg/ml erzielt. Die mittlere Estradiolkonzentration, die durchschnittlich 44 Stunden überschritten wird, beträgt 16, 37 resp. 81 pg/ml. Estramon 100 führt dem zufolge zu überproportionalen E2-Plasmaspiegeln, denn diese liegen pro Flächeneinheit etwa 120% über denen, die mit Estramon 25 bzw. 50 erreicht werden. Diese Werte entsprechen den bekannten mit transdermalen therapeutischen Systemen erreichbaren Serumspiegelverläufen.
Die Estradiolkonzentrationen werden somit auf Werte ähnlich der frühen bis mittleren follikulären Phase im reproduktiven Lebensabschnitt der Frau angehoben.
Bei regelmässigem Wechsel des Pflasters bleiben die Serumkonzentrationen trotz der kurzen Halbwertszeit von Estradiol (ca. 1 Stunde) im genannten Bereich. Nach Entfernen des Pflasters sinken sie bereits innerhalb 24 Stunden wieder auf Basiswerte ab.

Metabolismus
Estradiol wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Seine Hauptmetaboliten sind Estriol und Estron sowie deren Konjugate (Glucuronide, Sulfate); sie sind allerdings weit weniger aktiv als Estradiol.

Elimination
Die Menge der im Urin ausgeschiedenen Estradiolkonjugate ist während der Applikation konstant erhöht und liegt bei 2,0–2,5 µg/g Kreatinin. Nach Entfernen des Systems fällt sie innerhalb von 2–3 Tagen wieder auf den Basiswert von 0,5 µg/g Kreatinin ab.
Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Estradiol beträgt etwa 1 Stunde.
Die metabolische Plasma-Clearance liegt zwischen 650 und 900 l/(Tag × m²).
Der grösste Teil der Konjugate wird mit dem Urin ausgeschieden. Die Metaboliten von Östrogen unterliegen auch einem enterohepatischen Kreislauf.

Präklinische Daten

Präklinische Untersuchungen mit Estradiol und Kombinationen aus Estradiol und Gestagenen zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in epidemiologischen Studien sowie in Tierstudien mit Estradiol ein erhöhtes Karzinogenitäts-Risiko nachgewiesen werden konnte.

Sonstige Hinweise

Ultraviolettes Licht (d.h. Sonnenlicht): Werden Estramon Pflaster ultraviolettem Licht ausgesetzt, kommt es zum Abbau des Estradiols. Die Pflaster dürfen daher nicht dem Sonnenlicht ausgesetzt werden. Sobald das Pflaster dem Beutel entnommen wurde, ist es unverzüglich an einer Hautstelle anzubringen, die von der Kleidung bedeckt wird.

Haltbarkeit
Die Pflaster dürfen nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Estramon soll bei Raumtemperatur (15–25 °C) und vor Licht geschützt aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

54425 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, 6312 Steinhausen/Cham.

Stand der Information

Mai 2005.