ZusammensetzungWirkstoffe
Valsartanum, Hydrochlorothiazidum.
Hilfsstoffe
Cellulosum microcristallinum, crospovidonum, magnesii stearas, silica colloidalis anhydrica.
Filmüberzug:
80/12.5mg Filmtabletten: Hypromellosum (E464), talcum, macrogolum 8000, titanii dioxidum (E 171), Eisenoxid gelb (E 172), Eisenoxid rot (E 172).
160/12.5mg Filmtabletten: Hypromellosum (E464), talcum, macrogolum 8000, titanii dioxidum (E 171), Eisenoxid rot (E 172).
160/25mg Filmtabletten: Hypromellosum (E464), talcum, macrogolum 4000, titanii dioxidum (E 171), Eisenoxid gelb (E 172), Eisenoxid rot (E 172), Eisenoxid schwarz (E 172).
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBehandlung der essentiellen Hypertonie leichten und mässigen Grades bei Patienten, deren Blutdruck durch eine Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert ist.
Dosierung/AnwendungDie empfohlene Dosierung beträgt 1 Filmtablette Co-Diovan 80/12.5 pro Tag. Bei ungenügender Blutdrucksenkung nach 3-4 Wochen Therapie kann eine Fortsetzung der Therapie mit 1 Filmtablette Co-Diovan 160/12.5 pro Tag erforderlich sein. Die Behandlung mit 1 Filmtablette Co-Diovan 160/25 pro Tag ist auf diejenigen Patienten beschränkt, die unter Co-Diovan 160/12.5 keine ausreichende Blutdrucksenkung aufweisen. Der maximale blutdrucksenkende Effekt wird innerhalb von 2 bis 4 Wochen beobachtet.
Die Einnahme von Co-Diovan kann unabhängig von einer Mahlzeit erfolgen. Co-Diovan sollte mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Wegen der Wirkstoffkomponente Hydrochlorothiazid sollte Co-Diovan bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wegen der Wirkstoffkomponente Valsartan ist Co-Diovan bei Patienten mit biliärer Zirrhose und Cholestase kontraindiziert.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Wegen der Wirkstoffkomponente Hydrochlorothiazid ist Co-Diovan bei Patienten mit Anurie kontraindiziert (s. «Kontraindikationen») und sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min) mit besonderer Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Für die Anwendung bei terminaler Niereninsuffizienz (GFR<10ml/min) oder Dialysebehandlung liegen keine Erfahrungen für die Anwendung von Valsartan vor.
Ältere Patienten
Co-Diovan kann unabhängig vom Alter angewendet werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Co-Diovan bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht gezeigt.
Kontraindikationen·Überempfindlichkeit gegenüber Valsartan oder Hydrochlorothiazid, gegenüber einem der anderen Bestandteile von Co-Diovan oder gegenüber Sulfonamid-Derivaten.
·Co-Diovan ist kontraindiziert bei Patienten mit hereditärem Angioödem oder bei denen sich unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ein angioneurotisches Oedem entwickelt hatte.
·Schwangerschaft und Stillzeit (s. «Schwangerschaft, Stillzeit»).
·biliäre Zirrhose oder Cholestase.
·Anurie.
·Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Rezeptorantagonisten (ARB) – einschliesslich Co-Diovan – oder von Angiotensin-Konversionsenzym-Hemmern (ACEI) mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes Mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min) (s. Rubrik „Interaktionen“, Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenElektrolyte
Kalium
Thiazid-Diuretika können eine Hypokaliämie verursachen oder eine vorbestehende Hypokäliamie verschlimmern. Bei Erkrankungen, welche mit erhöhtem Kaliumverlust einhergehen, sollten Thiazide nur mit Vorsicht und unter regelmässiger Kontrolle des Serumkaliums gegeben werden.
Vor Beginn einer Behandlung mit Thiaziden wird die Korrektur einer Hypokaliämie empfohlen. Ein gleichzeitig bestehender Magnesiummangel kann die Korrektur einer Hypokaliämie erschweren. Da Co-Diovan einen Angiotensin-ll-Rezeptor-Antagonisten enthält, ist jede Substitution von Kalium unter der Behandlung mit Co-Diovan abzuwägen und sollte mit Vorsicht erfolgen. Die Kalium-und Magnesiumkonzentrationen sollten regelmässig kontrolliert werden. Alle Patienten, die Thiazid-Diuretika erhalten, sollten hinsichtlich Imbalancen der Elektrolyte überwacht werden.
Natrium
Thiazid-Diuretika können das Neuauftreten einer Hyponatriämie auslösen oder eine vorbestehende Hyponatriämia verschlimmern. Diese kann mit neurologischen Symptomen (Erbrechen, Verwirrtheit, Apathie) einhergehen. Thiazid-Diuretika sollen nur nach Korrektur einer vorbestehenden Hyponatriämie verabreicht werden. Eine regelmässige Überwachung der Natriumkonzentration im Serum sollte erfolgen.
Kalzium
Thiazid-Diuretika verringern die Kalziumausscheidung im Urin und können eine Erhöhung des Serumkalziums verursachen. Thiazid-Diuretika sollten nur nach Korrektur einer vorbestehenden Hyperkalziämie bzw. nach Behandlung der dafür verantwortlichen Erkrankung begonnen werden. Eine regelmässige Überwachung der Kalziumkonzentration im Serum sollte erfolgen.
Volumenmangel
Bei Patienten mit relevantem Volumenmangel kann nach Beginn der Behandlung mit Co-Diovan eine symptomatische Hypotonie auftreten. Ein bestehender Volumenmangel sollte vor Beginn der Behandlung ausgeglichen werden.
Nierenarterienstenose
Co-Diovan sollte bei Patienten mit einseitiger oder beidseitiger Nierenarterienstenose oder Stenose einer Einzelniere mit grosser Vorsicht angewendet werden, da sich bei solchen Patienten Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte erhöhen können.
Niereninsuffizienz
Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Bei schwer eingeschränkter Nierenfunktion (GFR<30ml/min) können Thiaziddiuretika ihre diuretische Wirksamkeit verlieren. Die Verabreichung von Co-Diovan bei diesen Patienten sollte deswegen nur nach genauer Prüfung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses und unter Kontrolle klinischer und laborchemischer Parameter erfolgen.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min) ist die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschliesslich Co-Diovan – oder ACEI mit Aliskiren kontraindiziert (s. Rubrik «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).
Für die Anwendung bei terminaler Niereninsuffizienz (GFR<10ml/min) oder Dialysebehandlung liegen keine Erfahrungen für die Anwendung von Valsartan vor.
Leberinsuffizienz
Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Thiazide können bei diesen Patienten Elektrolytimbalancen, hepatische Enzephalopathien sowie ein hepatorenales Syndrom auslösen. Die Verabreichung von Co-Diovan bei diesen Patienten sollte deswegen nur nach genauer Prüfung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses und unter Kontrolle klinischer und laborchemischer Parameter erfolgen. Bei biliärer Zirrhose oder Cholestase ist die Anwendung von Co-Diovan kontraindiziert.
Angioödem
Bei mit Valsartan behandelten Patienten wurden Angioödeme einschliesslich Schwellungen der Larynx und der Glottis, die zu Behinderungen des Luftstroms und/oder Schwellung des Gesichts, der Lippen, des Rachens und/oder der Zunge führten, festgestellt. Bei einigen dieser Patienten waren bereits zu einem früheren Zeitpunkt Angioödeme bei der Einnahme von anderen Medikamenten einschliesslich von ACE-Hemmern aufgetreten. Die Verabreichung von Co-Diovan muss bei Patienten, bei denen ein Angioödem auftritt, sofort unterbrochen werden und Co-Diovan darf ihnen nicht wieder verabreicht werden.
Systemischer Lupus erythematodes
Thiaziddiuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, können einen systemischen Lupus erythematodes auslösen oder verschlechtern.
Metabolische Effekte
Co-Diovan kann auf Grund einer verminderten Harnsäure-Clearance die Serumkonzentration von Harnsäure erhöhen und Hyperurikämien verursachen bzw. verschlimmern sowie bei disponierten Patienten Gichtschübe auslösen. Deswegen wird die Anwendung von Co-Diovan bei Patienten mit Hyperurikämie und/oder Gicht nicht empfohlen.
Thiaziddiuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid können die Glukosetoleranz stören und eine diabetische Stoffwechsellage verschlechtern. Die Serumspiegel von Cholesterin und Triglyzeriden können unter der Anwendung von Hydrochlorothiazid ansteigen.
Sonstiges
Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Hydrochlorothiazid treten bei Patienten mit Allergien und Asthma mit grösserer Wahrscheinlichkeit auf.
Aderhauterguss (choroidal effusion), akute Myopie und sekundäres Winkelblockglaukom
Sulfonamide sowie Sulfonamid-Derivat Arzneimittel können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu Aderhauterguss (choroidal effusion) mit Gesichtsfeldausfall, vorübergehender Myopie und akutem Winkelverschlussglaukom führen kann. Die Symptome schliessen akut auftretenden Visusverlus oder Augenschmerzen ein und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Therapiebeginn auf. Das unbehandelte Winkelverschlussglaukom kann zu permanentem Visusverlust führen.
Die primäre Therapie besteht im unverzüglichen Absetzen des Arzneimittels. Falls der intraokulare Druck erhöht bleibt, muss eine sofortige medizinische Behandlung oder ein operativer Eingriff erwogen werden. Risikofaktoren für die Entwicklung eines Winkelblockglaukoms können die Anamnese einer Sulfonamid- oder Penicillinallergie sein.
Patienten mit Herzinsuffizienz und früherem Herzinfarkt
Bei Patienten, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt (z.B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz), wurde die Behandlung mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten mit Oligurie und/oder progressiver Azotämie und in seltenen Fällen mit akutem Nierenversagen und/oder Tod in Verbindung gebracht. Bei der Untersuchung von Patienten mit Herzinsuffizienz oder Patienten, die bereits einen Herzinfarkt erlitten haben, sollte die Nierenfunktion immer mit geprüft werden.
Fertilität
Es liegen keine Angaben zur Wirkung von Valsartan auf die menschliche Fertilität vor. Bei Untersuchungen an Ratten wurden keine Auswirkungen von Valsartan auf die Fertilität festgestellt (s. «Präklinische Daten»).
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
(siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).
Nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC)
In zwei epidemiologischen Studien, die auf dem dänischen nationalen Krebsregister basierten, wurde mit zunehmender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid- Exposition ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC) (Basalzellkarzinom und Plattenepithel-Karzinom) festgestellt. Das Risiko für NMSC scheint bei Langzeitanwendung anzusteigen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Die photosensibilisierende Wirkung von Hydrochlorothiazid könnte als potenzieller Mechanismus an der NMSC- Entwicklung beteiligt sein.
Patienten, die Hydrochlorothiazid anwenden, sind über das NMSC-Risiko zu informieren und müssen angewiesen werden, ihre Haut regelmässig auf neue Läsionen hin zu kontrollieren und jegliche verdächtige Hautveränderungen unverzüglich zu melden. Zur Minimierung des Hautkrebsrisikos sollte den Patienten die Einhaltung von möglichen Präventionsmassnahmen angeraten werden, wie z.B. Einschränkung der Sonnenlicht-/UV-Exposition und Anwendung eines geeigneten Sonnenschutzes im Falle einer Sonnenexposition. Verdächtige Hautveränderungen sollten umgehend untersucht werden, ggf. mittels histologischer Analyse von Biopsien. Ausserdem muss bei Patienten mit einem NMSC in der Vorgeschichte die Anwendung von Hydrochlorothiazid möglicherweise noch einmal überdacht werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Hydrochlorothiazid
Akute Atemwegstoxizität
Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschliesslich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Co-Diovan abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden.
Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.
InteraktionenInteraktionen, die beide Komponenten betreffen
Lithium
Ein reversibler Konzentrationsanstieg an Lithium im Serum und Lithium-Toxizität wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und ACE-Inhibitoren oder Angiotensin II Rezeptor Antagonisten oder Thiaziden beobachtet. Da Thiazide die renale Lithium-Clearance reduzieren, kann die Lithium Toxizität nach der Anwendung von Co-Diovan erhöht sein. Die genaue Überwachung der Lithium-Konzentration im Serum bei gleichzeitiger Anwendung wird daher empfohlen.
Nicht-steroidale anti-inflammatorische Arzneimittel (NSAIDs) inklusive selektive Cyclooxygenase-2 Inhibitoren (COX2-Inhibitoren): Die Verabreichung von NSAIDs und COX2-Inhibitoren kann zu einer Minderung des antihypertensiven Effekts von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) führen. Bei älteren Patienten, Patienten mit Nierenfunktionsstörung und solchen mit Volumenmangel (auch unter Diuretikatherapie) kann die gleichzeitige Verabreichung von NSAIDs (oder COX2-Inhibitoren) mit einem AIIRA das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion (inklusive akutem Nierenversagen) erhöhen. Bei solchen Patienten sollten diese Medikamente deswegen nur mit Vorsicht und unter Kontrolle der Nierenfunktion kombiniert werden.
Andere Antihypertensiva: Die Anwendung von Co-Diovan verstärkt die antihypertensive Wirkung anderen blutdrucksenkender Arzneimitteln (z.B. Betablocker, Vasodilatatoren, Kalziumkanalblocker, ACE-Hemmern, Angiotensin Rezeptorblocker (ARB) und Direkte Renin-Inhibitoren (DRIs)).
Valsartan
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems mit ARB, ACEI oder Aliskiren: Die gleichzeitige Gabe von ARB, einschliesslich Co-Diovan, mit anderen auf das RAAS wirkenden Arzneimitteln ist gegenüber einer Monotherapie mit einer erhöhten Inzidenz von Hypotonie, Synkope, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) verbunden. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE Hemmern, ARB oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min) ist die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschliesslich Co-Diovan – oder von ACEI mit Aliskiren kontraindiziert (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).
Bei Patienten mit Diabetes Typ 1 und 2 ist die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschliesslich Co-Diovan – oder von ACEI mit Aliskiren kontraindiziert (s. Rubrik «Kontraindikationen»). ACE-Hemmern – einschliesslich Co-Diovan - und Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB) sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
Kalium: Unter der Kombinationsbehandlung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit anderen Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung des Serumkaliums führen können (z.B. Kaliumsparende Diuretika, Kaliumhaltige Präparate, Heparin), kann das Risiko für eine Hyperkaliämie erhöht sein. Die Gabe von Valsartan, welches in Co-Diovan enthalten ist, sollte in solchen Fällen mit Vorsicht und unter Kontrolle des Kaliumspiegels erfolgen.
Transporter: In-vitro-Untersuchungen mit menschlichem Lebergewebe weisen darauf hin, dass Valsartan ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1 und des hepatischen Auswärtstransporters MRP2 ist. Deshalb kann die systemische Valsartan-Exposition sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Hemmern der Transporter OATP1B1 (Rifampicin, Ciclosporin) bzw. MRP2 (Ritonavir) erhöhen.
Unter Monotherapie mit Valsartan wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit den folgenden Arzneimitteln beobachtet: Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indometacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin, Glibenclamid.
Hydrochlorothiazid
Arzneimittel mit Einfluss auf Serum-Kalium- oder Magnesiumspiegel: Kalium- und/oder Magnesiumverluste können bei gleichzeitiger Gabe von Hydrochlorothiazid mit kaliuretischen Diuretika (z.B. Furosemid), Glukokortikoiden, ACTH, Amphotericin B, Carbenoxolon, Penicillin G, Salicylaten oder Antiarrhythmika verstärkt werden.
Herzglykoside (Digitalis): Eine durch Thiazide verursachte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann das Auftreten digitalisbedingter Arrhythmien begünstigen.
Skelettmuskelrelaxantien: Thiaziddiuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, potenzieren die Wirkung von Skelettmuskelrelaxantien vom Curaretyp.
Antidiabetika: Thiazide können die Glukosetoleranz stören. Eine Dosisanpassung von Insulin und oralen Antidiabetika kann erforderlich sein.
Allopurinol: Die gleichzeitige Gabe von Thiaziddiuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, kann die Häufigkeit des Auftretens von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen.
Amantadin: Die gleichzeitige Gabe von Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid kann das Risiko unerwünschter Wirkungen von Amantadin vergrössern.
Diazoxid: Thiazid-Diuretika können die hyperglykämische Wirkung von Diazoxid verstärken.
Antineoplastika (z.B. Cyclophosphamid, Methotrexat): Die gleichzeitige Gabe von Thiazid-Diuretika kann die renale Ausscheidung zytotoxischer Arzneimittel verringern und ihre myelosuppressiven Wirkungen steigern.
Anticholinergika: Die Bioverfügbarkeit von Thiaziddiuretika kann bei einer gleichzeitigen Gabe von Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden) erhöht werden, wahrscheinlich aufgrund einer verringerten gastrointestinalen Motilität und einer Verzögerung der Magenentleerung. Umgekehrt können prokinetische Arzneimittel wie beispielsweise Cisaprid die Bioverfügbarkeit von Thiazid-Diuretika verringern.
Methyldopa: Bei gleichzeitiger Gabe von Methyldopa mit Hydrochlorothiazid wurden Einzelfälle von hämolytischer Anämie beschrieben.
Ionenaustauscherharze: Die Absorption von Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid wird durch Cholestyramin oder Colestipol vermindert. Deswegen sollte die Gabe von Hydrochlorothiazid und dem Ionenaustauscherharz zeitversetzt erfolgen. Dabei sollte das Zeitintervall möglichst gross gewählt werden, um die Interaktionen zu minimieren.
Vitamin D: Bei gleichzeitiger Anwendung von Thiaziddiuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, mit Vitamin D oder Kalziumsalzen kann es zu einem verstärkten Anstieg des Serumkalziumspiegels kommen.
Ciclosporin: Durch die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin wird möglicherweise das Risiko einer Hyperurikämie erhöht und es können Symptome einer Gicht auftreten.
Kalziumsalze: Durch die Erhöhung der tubulären Rückresorption von Kalzium kann die gleichzeitige Anwendung von thiazidartigen Diuretika zu Hyperkalzämie führen.
Arzneimittel mit Einfluss auf den Serum-Natriumspiegel: Die hyponatriämische Wirkung von Diuretika kann durch die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln wie Antidepressiva, Antipsychotika, Antiepileptika etc. verstärkt werden. Beim Langzeitgebrauch dieser Arzneimittel ist Vorsicht geboten.
Alkohol, Barbiturate oder Narkotika: Die gleichzeitige Verabreichung von Thiazid-Diuretika mit Alkohol, Barbituraten oder Narkotika kann eine orthostatische Hypotonie verstärken.
Blutdrucksteigernde Amine: Hydrochlorothiazid kann das Ansprechen auf blutdrucksteigernde Amine wie beispielsweise Noradrenalin reduzieren. Die klinische Relevanz dieser Wirkung reicht jedoch für einen Ausschluss ihrer Anwendung nicht aus.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Co-Diovan wirkt direkt auf die RAAS, deshalb darf Co-Diovan während der Schwangerschaft oder von Frauen, die planen schwanger zu werden, nicht eingenommen werden (s. «Kontraindikationen»). Fachpersonen, welche Arzneimittel verschreiben, die auf das RAAS wirken, sollten Frauen im gebärfähigen Alter über das potenzielle Risiko dieser Arzneimittel während der Schwangerschaft informieren.
Aufgrund des Wirkungsmechanismus von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten kann ein Risiko für den Embryo und Fötus nicht ausgeschlossen werden. Anhand retrospektiver Daten wurde die Anwendung von ACE-Hemmern im 1. Trimenon mit einem potenziellen Risiko von Geburtsschäden assoziiert. Für Arzneimittel, die direkt auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) wirken, sind zudem Schädigung und Tod der Föten nach Gabe während des 2. und 3. Trimenons beschrieben worden. Beim Menschen beginnt die fötale Nierenperfusion, welche von der Entwicklung des RAAS abhängig ist, im 2. Trimenon. Demzufolge nimmt das Risiko einer Behandlung mit Valsartan während der Schwangerschaft im 2. und 3. Trimenon zu. Es wurde über Spontanaborte, Oligohydramnion und neonatale Nierenfunktionsstörungen berichtet, wenn schwangere Frauen versehentlich Valsartan eingenommen hatten.
Alle Neugeborenen sollen nach Exposition in utero sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden. Nötigenfalls müssen angebrachte medizinische Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung, um das Arzneimittel aus dem Kreislauf zu entfernen.
Die Exposition gegenüber Thiaziddiuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, in utero kann einen fötalen oder neonatalen Ikterus oder eine Thrombozytopenie verursachen und ist möglicherweise mit anderen Nebenwirkungen verbunden als beim Erwachsenen bekannt.
Wird im Verlauf der Behandlung eine Schwangerschaft festgestellt, ist Co-Diovan abzusetzen.
Stillzeit
Im Tierversuch (Ratten) trat Valsartan in die Milch über. Hydrochlorothiazid passiert die Plazenta und geht in die Muttermilch über. Untersuchungen bei Frauen während der Stillzeit liegen nicht vor, weshalb während der Stillzeit nicht mit Co-Diovan behandelt werden sollte.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenWie andere Antihypertonika kann Co-Diovan die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen. Es wird zur Vorsicht geraten.
Unerwünschte WirkungenZusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in 5 kontrollierten klinischen Prüfungen mit 7616 Patienten beobachtet, wovon 4372 Patienten Valsartan in Kombination mit Hydrochlorothiazid erhielten.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
«sehr häufig» (≥1/10)
«häufig» (≥1/100, <1/10),
«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100)
«selten» (≥1/10'000, <1/1'000)
«sehr selten» (<1/10'000)
«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: Virusinfektionen, Fieber.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Dehydration.
Nicht bekannt: Hypokaliämie, Hyponaträmie.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Benommenheit.
Gelegentlich: Asthenie, Schwindel, Schlaflosigkeit, Angstzustände, Parästhesie.
Selten: Depression.
Nicht bekannt: Synkope.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Sehstörungen.
Selten: Konjunktivitis.
Erkrankungen des Ohrs und Labyrinths
Gelegentlich: Mittelohrentzündung, Tinnitus.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Herzklopfen, Tachykardie.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Oedeme, Hypotonie, Hyperhidrose.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Husten, Rhinitis, Pharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege.
Gelegentlich: Bronchitis, Dyspnoe, Sinusitis, pharyngolaryngeale Schmerzen, Mundtrockenheit.
Sehr selten: Nasenbluten, akutes Atemnotsyndrom (ARDS) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nicht bekannt: Nicht-kardiales Lungenödem.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Durchfall.
Gelegentlich: Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen, Übelkeit, Gastroenteritis.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Rückenschmerzen, Gelenkschmerzen.
Gelegentlich: Schmerzen in Armen oder Beinen, Thoraxschmerzen, Nackenschmerzen, Arthritis, Verstauchungen und Zerrungen, Muskelkrämpfe, Myalgie.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: häufiges Wasserlassen, Harnweginfekte.
Sehr selten: Nierenfunktionsstörungen.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: erektile Dysfunktion.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Müdigkeit.
Untersuchungen
Nicht bekannt: Neutropenie.
Eine Abnahme des Serumkaliums von mehr als 20% wurde bei 3.7% der mit Co-Diovan behandelten Patienten und bei 3.1% der Patienten, die Placebo erhielten, gesehen.
Eine Erhöhung des Kreatinins und eine Erhöhung des Stickstoffs aus Blut-Harnstoff (BUN) wurde bei 1.9% resp. 14.7% der mit Co-Diovan behandelten Patienten und bei 0.4% resp. 6.3% der Patienten, die in kontrollierten, klinischen Studien Placebo erhielten, gesehen.
Die folgenden Ereignisse wurden ebenfalls in klinischen Studien bei Patienten mit Hypertonie unabhängig ihres Kausalzusammenhangs mit der Studienmedikation beobachtet: Hypoästhesie, Grippe, Schlaflosigkeit, Ligamentverrenkung, Muskelzerrung, Nasenverstopfung, Nasopharyngitis, Nackenschmerzen, peripheres Oedem, Nebenhöhlenverstopfung.
Folgende Befunde sind im Zusammenhang mit der Valsartan-Monotherapie aufgetreten, wurden unter Co-Diovan hingegen nicht beobachtet:
In seltenen Fällen kann die Behandlung mit Valsartan mit einem Abfall des Hämoglobins und des Hämatokrits einhergehen. In kontrollierten klinischen Studien wurde eine signifikante Abnahme (> 20%) des Hämatokrits bei 0.8% und des Hämoglobins bei 0.4% der Patienten beobachtet. Demgegenüber nahmen unter Placebo die Werte des Hämatokrits oder des Hämoglobins bei 0.1% der Patienten ab.
Neutropenie wurde bei 1.9% der mit Valsartan behandelten Patienten und bei 1.6% der mit ACE-Hemmern behandelten Patienten festgestellt.
In kontrollierten klinischen Studien wurden signifikante Erhöhungen der Blutkonzentrationen von Kreatinin, Kalium und Gesamtbilirubin bei 0.8%, 4.4% bzw. 6% der mit Valsartan behandelten Patienten und bei 1.6%, 6.4% bzw. 12.9% der mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten beobachtet.
Gelegentlich wurde unter Valsartan eine Erhöhung der Leberfunktionswerte festgestellt.
Bei essentieller Hypertonie ist unter der Behandlung mit Valsartan keine spezielle Überwachung der Laborwerte erforderlich.
Seit Markteinführung des Präparates wurde über das Auftreten von Synkope, über sehr seltene Fälle von Angioödem, Rash, Pruritus sowie andere Überempfindlichkeitsreaktionen wie Serumkrankheit und Vaskulitis berichtet. Sehr seltene Fälle von Nierenfunktionsstörungen wurden ebenfalls beobachtet.
Mit unbekannter Häufigkeit wurde über Dermatitis bullous berichtet.
Valsartan
Andere unerwünschte Ereignisse, über die in klinischen Studien mit Valsartan unabhängig von einem kausalen Zusammenhang berichtet wurde, waren:
Häufig: Gelenkschmerzen.
Gelegentlich: Oedeme, Asthenie, Schlaflosigkeit, Rash, verminderte Libido, Schwindel.
Selten: Gastroenteritis, Neuralgie.
Sehr selten: Thrombozytopenie, Herzrhythmusstörung, akutes Nierenversagen.
Ein Einzelfall eines Angioödems wurde beschrieben.
Hydrochlorothiazid
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Häufigkeit nicht bekannt: nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Thrombozytopenie, vereinzelt mit Purpura.
Sehr selten: Leukopenie, Agranulozytose, Knochenmarkinsuffizienz, hämolytische Anämie.
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Nekrotisierende Vaskulitis, Überempfindlichkeitsreaktionen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hypokaliämie, erhöhte Blutlipide.
Häufig: Hyponatriämie, Hypomagnesiämie und Hyperurikämie, Appetitmangel.
Selten: Hyperkalzämie, Hyperglykämie, Glykosurie, Verschlechterung der diabetischen Stoffwechsellage.
Sehr selten: Hypochlorämische Alkalose.
Psychiatrische Erkrankungen
Selten: Schlafstörungen.
Erkrankungen des Nervensystems
Selten: Kopfschmerzen, Schwindel oder Benommenheit, Depression und Parästhesien.
Augenerkrankungen
Selten: Visusstörungen, besonders in den ersten Behandlungswochen.
Häufigkeit unbekannt: Aderhauterguss (Choroidal effusion).
Herzerkrankungen
Selten: Herzrhythmusstörungen.
Gefässerkrankungen
Häufig: Orthostatische Hypotonie, die durch Alkohol, Anästhetika oder Sedativa verstärkt werden kann.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr selten: Atembeschwerden einschliesslich Pneumonitis und Lungenödem.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: leichte Übelkeit und Erbrechen.
Selten: Abdominalbeschwerden, Obstipation, Diarrhoe.
Sehr selten: Pankreatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: Cholestase oder Ikterus.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Urtikaria und andere Formen von Hautausschlag.
Selten: Photosensibilisierung.
Sehr selten: toxisch epidermale Nekrolyse, Lupus erythematodes-ähnliche Reaktionen der Haut, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Impotenz.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC) (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet (siehe die Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»)
Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen der Erfahrungen nach der Markteinführung identifiziert. Da diese Wirkungen freiwillig von einer Population unbekannter Grösse gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen.
Häufigkeit unbekannt: Akutes Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, aplastische Anämie, Erythema multiforme, Pyrexie, Muskelspasmen, Schwächegefühl, akute Myopie und akutes Winkelblockglaukom.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungAnzeichen und Symptome
Überdosierung mit Valsartan kann sich in einer ausgeprägten Hypotonie äussern, welche wiederum zu Bewusstseinseinschränkung, Kreislaufkollaps und/oder Schock führen kann.
Ausserdem können die folgenden Anzeichen und Symptome aufgrund einer Überdosierung mit Hydrochlorothiazid auftreten: Übelkeit, Schläfrigkeit, Hypovolämie, Elektrolytstörungen, verbunden mit Arrhythmien und Muskelspasmen.
Behandlung
In allen Fällen einer Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Massnahmen eingeleitet werden. Diese können eine engmaschige Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktion und Massnahmen zu deren Stabilisierung umfassen.
Valsartan kann aufgrund der starken Plasmaproteinbindung durch Hämodialyse nicht entfernt werden. Hydrochlorothiazid dagegen kann durch Dialyse entfernt werden.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
C09DA03
Wirkungsmechanismus
Valsartan
Das aktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) ist Angiotensin II, das durch das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) aus Angiotensin I gebildet wird. Angiotensin II bindet an spezifische Rezeptoren, die sich in den Zellmembranen verschiedener Gewebe befinden. Es besitzt eine Vielzahl physiologischer Wirkungen, insbesondere beeinflusst es direkt und indirekt die Regulierung des Blutdrucks. Angiotensin II ist ein starker Vasokonstriktor und hat eine direkte pressorische Wirkung. Ausserdem fördert es die Natriumretention und stimuliert die Aldosteron-Sekretion.
Valsartan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II-Antagonist. Valsartan besitzt eine selektive Wirkung auf den AT1-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Effekte von Angiotensin II verantwortlich ist. Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II nach AT1-Rezeptor-Blockade durch Valsartan können die freien AT2-Rezeptoren stimulieren. Dies scheint der Wirkung des AT1-Rezeptors zusätzlich entgegenzuwirken. Valsartan übt keinerlei partiell agonistische Aktivität am AT1-Rezeptor aus. Seine Affinität für den AT1-Rezeptor ist ungefähr 20'000-fach stärker als für den AT2-Rezeptor.
Valsartan hemmt das ACE (= Kininase II), das Enzym, welches Angiotensin I zu Angiotensin II konvertiert und Bradykinin abbaut, nicht. Es ist unwahrscheinlich, dass Angiotensin-II-Antagonisten Husten verursachen, da sie weder auf ACE wirken noch Bradykinin oder Substanz P verstärken.
In vergleichenden klinischen Studien mit Valsartan und einem ACE-Hemmer war die Häufigkeit von trockenem Husten bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, signifikant geringer (p < 0.05) als bei denen, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2.6% vs. 7.9%). In einer klinischen Studie an Patienten, bei denen zuvor unter der Therapie mit einem ACE-Hemmer trockener Husten aufgetreten war, kam es unter Valsartan bei 19.5%, unter einem Thiaziddiuretikum bei 19.0% und unter einem ACE-Hemmer bei 68.5% der Patienten zu Husten (p < 0.05). In kontrollierten klinischen Studien betrug die Häufigkeit von Husten bei Patienten, die mit einer Kombination von Valsartan und Hydrochlorothiazid behandelt wurden, 2.9%.
Valsartan hat keine Wirkung auf andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle mit bekannter Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation.
Hydrochlorothiazid
Der hauptsächliche Wirkort von Thiaziddiuretika ist der frühdistale Tubulus. Es konnte gezeigt werden, dass sich in der Nierenrinde ein Rezeptor mit hoher Affinität befindet, der die primäre Bindungsstelle und den Wirkort von Thiaziddiuretika, die den NaCl-Transport im frühdistalen Tubulus hemmen, darstellt. Die Wirkung der Thiazide erfolgt durch Hemmung des Na+Cl--Symports. Möglicherweise erfolgt durch eine kompetitive Besetzung der Cl- -Bindungsstelle eine Beeinflussung der Elektrolytreabsorption: Direkt kommt es dadurch zu einer Zunahme der Ausscheidung von Natrium und Chlorid in äquivalenten Mengen. Indirekt kommt es zu einer Reduktion des Plasmavolumens und nachfolgend zu einer Zunahme der Plasma-Renin-Aktivität, einer Zunahme der Aldosteronsekretion, einer verstärkten Ausscheidung von Kalium und einer verminderten Serumkalium-Konzentration.
Die Verbindung Renin - Aldosteron ist Angiotensin II vermittelt, so dass die gleichzeitige Gabe eines Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten dazu führt, den mit Thiaziden verbundenen Kaliumverlust zu vermindern.
Pharmakodynamik
Keine Angaben.
Klinische Wirksamkeit
Valsartan senkt bei Patienten mit Hypertonie den Blutdruck, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen.
Bei den meisten Patienten setzt die antihypertensive Wirkung innerhalb von 2 h nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis ein; die maximale Blutdrucksenkung wird nach 4-6 h erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält nach Einnahme über 24 h an. Die maximale Blutdrucksenkung wird im Allgemeinen 2-4 Wochen nach Therapiebeginn erreicht und bei Langzeittherapie aufrechterhalten. Die Kombination mit Hydrochlorothiazid führt zu einer signifikanten zusätzlichen Blutdrucksenkung.
Absetzen von Valsartan führt zu keinem schnellen Blutdruckanstieg (Rebound) oder anderen unerwünschten Ereignissen.
Valsartan verändert die Nüchternwerte von Gesamtcholesterin, Triglyceriden, Serumglukose oder Harnsäurespiegel bei Hypertonikern nicht.
Langzeitdaten
Nicht-melanozytärer Hautkrebs
Vorliegende Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf einen von der kumulativen Dosis abhängigen Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid- Exposition und NMSC-Entwicklung hin. Eine Studie umfasste eine Population mit 71'533 Fällen von Basalzellkarzinom und 8'629 Fällen von Plattenepithelkarzinom sowie 1'430'833 bzw. 172'462 entsprechende Populationskontrollen. Eine starke Exposition von Hydrochlorothiazid (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer adjustierten OR von 1.29 (95% KI: 1.23-1.35) für ein Basalzellkarzinom und 3.98 (95% KI: 3.68-4.31) für ein Plattenepithelkarzinom assoziiert. Sowohl beim Basalzellkarzinom als auch beim Plattenepithelkarzinom wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung festgestellt. In einer weiteren Studie wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen Lippenkarzinom (Plattenepithelkarzinom) und der Exposition gegenüber Hydrochlorothiazid aufgezeigt: 633 Fälle von Lippenkarzinom und 63'067 entsprechende Populationskontrollen wurden unter Verwendung einer «Risk-Set-Sampling»-Strategie miteinander verglichen. Es konnte eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung mit einer Zunahme der adjustierten OR von 2.1 (95% KI: 1.7-2.6) auf 3.9 (3.0-4.9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) bzw. auf eine OR von 7.7 (5.7-10.5) bei der höchsten kumulativen Dosis (≥100'000 mg) nachgewiesen werden. Beispiel: Eine kumulative Dosis von 100'000 mg entspricht der täglichen Anwendung einer definierten Tagesdosis von 25 mg über einen Zeitraum von > 10 Jahren (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
PharmakokinetikValsartan
Absorption
Nach oraler Einnahme von Valsartan wird die Peak-Plasmakonzentration (Cmax) innerhalb von 2-4 Stunden erreicht. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Valsartan beträgt 23% (Streubereich 23 ± 7). Im untersuchten Dosierungsbereich ist die Pharmakokinetik von Valsartan linear. Bei einmal täglicher Einnahme akkumuliert Valsartan nur gering. Die Plasmakonzentrationen waren bei Männern und Frauen ähnlich.
Durch die Einnahme während einer Mahlzeit wird die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) von Valsartan um 48% und Cmax um 59% verringert. Allerdings sind die Plasmakonzentrationen ab 8 h nach Einnahme von Valsartan nüchtern oder mit einer Mahlzeit vergleichbar. Die Verringerung von AUC und Cmax bewirkt keine klinisch signifikante Verminderung der therapeutischen Wirkung, so dass die Einnahme von Valsartan unabhängig von einer Mahlzeit erfolgen kann.
Distribution
Valsartan wird stark (zu 94-97%) an Serumproteine, vor allem an Albumin, gebunden. Der Steady-state wird innerhalb 1 Woche erreicht. Das Verteilungsvolumen im Steady-state nach intravenöser Verabreichung von Valsartan beträgt ungefähr 17 l, was darauf hinweist, dass Valsartan sich nicht extensiv in die Gewebe verteilt.
Verglichen mit der Leberdurchblutung (ungefähr 30 l/h) erfolgt die Plasma-Clearance relativ langsam (ungefähr 2 l/h).
Metabolismus
Valsartan wird nicht in hohem Ausmass biologisch umgewandelt, da nur ungefähr 20 % der Dosis als Metaboliten wiedergefunden wird. Ein Hydroxymetabolit wurde im Plasma in tiefen Konzentrationen identifiziert (weniger als 10% der Valsartan AUC). Dieser Metabolit ist pharmakologisch inaktiv.
Elimination
Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (primäre Halbwertszeit <1 h und terminale Halbwertszeit Beta etwa 9 h). Valsartan wird vorwiegend in die Faeces (ungefähr 83% der Dosis) und in den Urin (ungefähr 13% der Dosis) ausgeschieden, hauptsächlich in unveränderter Form. Nach intravenöser Gabe beträgt die Plasma-Clearance von Valsartan ungefähr 2 l/h und seine renale Clearance 0.62 l/h (ungefähr 30% der Gesamtclearance). Die Halbwertszeit von Valsartan beträgt 6 h.
Hydrochlorothiazid
Absorption
Nach oraler Gabe wird Hydrochlorothiazid schnell resorbiert (tmax ca. 2 h). Innerhalb des therapeutischen Bereichs ist die Zunahme der mittleren AUC linear und proportional zur Dosis. Die Einnahme zusammen mit Essen kann im Vergleich zum nüchternen Zustand sowohl eine Zunahme als auch eine Abnahme der systemischen Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid bewirken. Diese Einflüsse sind gering und haben wenig klinische Bedeutung.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid beträgt nach oraler Gabe ca. 70%.
Distribution
Verteilung und Elimination wurden weitgehend als eine bi-exponentielle Kinetik beschrieben.
Das apparente Verteilungsvolumen beträgt 4-8 l/kg. Zirkulierendes Hydrochlorothiazid ist zu 40-70% an Serumeiweiss gebunden, hauptsächlich Serumalbumin. Hydrochlorothiazid kumuliert in den Erythrozyten mit ungefähr der 3fachen Konzentration wie im Plasma.
Elimination
Hydrochlorothiazid wird hauptsächlich in unveränderter Form ausgeschieden. In der terminalen Eliminationsphase wird Hydrochlorothiazid mit einer Halbwertszeit von durchschnittlich 6 bis 15 h aus dem Plasma eliminiert. Die Kinetik von Hydrochlorothiazid ändert sich bei wiederholter Gabe nicht, und bei einmal täglicher Gabe gibt es nur eine geringe Akkumulation.
Von der resorbierten Menge werden mehr als 95% unverändert über die Niere ausgeschieden.
Valsartan/Hydrochlorothiazid
Die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid wird bei gleichzeitiger Gabe mit Valsartan um ca. 30% reduziert. Die Kinetik von Valsartan wird bei gleichzeitiger Gabe von Hydrochlorothiazid nicht nennenswert beeinflusst. Die beobachtete Interaktion hat keinen Einfluss auf die gemeinsame Anwendung von Valsartan und Hydrochlorothiazid, weil in kontrollierten klinischen Studien eine deutliche blutdrucksenkende Wirkung gezeigt wurde, die grösser ist als jene der Einzelsubstanzen.
Leberfunktionsstörungen
In einer pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit milder bis mässiger Leberfunktionsstörung war die Konzentration an Valsartan verglichen mit gesunden Freiwilligen etwa um das Zweifache erhöht. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor (s. «Kontraindikationen»).
Lebererkrankungen mit leichter bis mässiger Leberfunktionseinschränkung beeinflussen die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid im Allgemeinen nicht wesentlich.
Nierenfunktionsstörungen
Valsartan
Wie bei einer Substanz mit einer renalen Ausscheidung von nur 30% der Gesamtelimination aus dem Plasma zu erwarten, wurde keine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der systemischen Verfügbarkeit von Valsartan festgestellt. Folglich ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (schwere Niereninsuffizienz s. «Kontraindikationen»). Mit Dialyse-Patienten wurden keine Studien durchgeführt. Da aber Valsartan stark an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Elimination durch Dialyse nicht zu erwarten.
Hydrochlorothiazid
Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid erfolgt sowohl durch passive Filtration als auch durch aktive Sekretion in den Tubulus. Wie für eine Substanz, die nahezu ausschliesslich über die Nieren ausgeschieden wird zu erwarten, hat die Nierenfunktion einen wesentlichen Einfluss auf die Kinetik von Hydrochlorothiazid (s. «Kontraindikationen»).
Bei Nierenfunktionsstörungen sind die mittleren Maximalkonzentrationen im Plasma und die AUC-Werte von Hydrochlorothiazid erhöht und die Ausscheidung im Urin verringert. Infolge der deutlich verringerten renalen Clearance ist bei Patienten mit leichter bis mässig starker Niereninsuffizienz die mittlere Halbwertszeit der Elimination fast verdoppelt.
Hydrochlorothiazid kann durch Dialyse eliminiert werden.
Ältere Patienten
Im Vergleich zu jüngeren Freiwilligen war bei einigen älteren Patienten (> 65 Jahre) eine etwas höhere systemische Verfügbarkeit von Valsartan zu beobachten, was sich jedoch als klinisch nicht relevant erwies.
Im Vergleich zu jungen, ist bei älteren Patienten die Hydrochlorothiazid-Konzentration im Steady-state höher und die systemische Clearance beträchtlich langsamer. Deshalb ist bei älteren Patienten, die mit Hydrochlorothiazid behandelt werden, eine sorgfältige Überwachung angezeigt.
Präklinische DatenValsartan: Hydrochlorothiazid
In unterschiedlichen präklinischen Studien an mehreren Tierarten gab es keine Ergebnisse, die darauf hinwiesen, dass therapeutische Dosierungen von Valsartan: Hydrochlorothiazid bei Menschen nicht angewendet werden sollten.
Valsartan
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Karzinogenität und Fertilität, und abgesehen von Fötotoxizität bei Kaninchen, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Toxizität bei wiederholter Gabe
In präklinischen Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200 - 600 mg/kg Körpergewicht/Tag) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei beiden Arten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.
Genotoxizität
In verschiedenen in vitro und in vivo Standardstudien zur Genotoxizität konnte für Valsartan kein mutagenes Potenzial weder auf Gen- noch auf Chromosom-Ebene festgestellt werden.
Kanzerogenität
Bei der Verabreichung von Valsartan mit dem Futter in Dosierungen von bis zu 160 bzw. 200 mg/kg/Tag über 2 Jahre an Mäuse und Ratten ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine Kanzerogenität.
Reproduktionstoxizität
Valsartan hatte keine unerwünschten Auswirkungen auf die reproduktive Leistung von männlichen und weiblichen Ratten bei oral verabreichten Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag. Bei Studien zur embryofetalen Entwicklung (Segment II) bei Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde gemeinsam mit mütterlicher Toxizität für Valsarten-Dosierungen von 600 mg/kg/Tag bei Ratten und von 10 mg/kg/Tag bei Kaninchen Fetotoxizität festgestellt. In einer Studie über die Toxizität für die peri- und postnatale Entwicklung (Segment III) zeigten sich bei Nachkommen von Ratten, deren Eltern 600 mg/kg/Tag im letzten Trimester und während der Laktation erhielten, eine leicht verringerte Überlebensrate und ein leichter Entwicklungsverzug.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid wurde mit negativen Ergebnissen auf Mutagenität, Klastogenität, Kanzerogenität und Reproduktionsleistung getestet.
Genotoxizität
Das mutagene Potenzial wurde anhand einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests beurteilt. Während es bei den In-vitro-Untersuchungen zu einigen positiven Testergebnissen kam, fielen alle Ergebnisse der in In-vivo-Untersuchungen negativ aus. Hydrochlorothiazid erhöhte die UVAinduzierte Bildung von Pyrimidindimeren in vitro und in der Haut von Mäusen nach oraler Verabreichung. Daraus wird der Schluss gezogen, dass in vivo kein relevantes mutagenes Potenzial besteht, wenngleich Hydrochlorothiazid die genotoxischen Effekte des UVA-Lichts verstärken könnte.
Kanzerogenität
Die verfügbaren experimentellen Daten ergaben keine Anhaltspunkte für eine kanzerogene Wirkung von Hydrochlorothiazid bei Ratten und Mäusen (hepatozelluläre Tumoren bei Mäusen wurden nur bei mit hohen Dosen behandelten männlichen Mäusen beobachtet; die Häufigkeit überschritt nicht die Häufigkeit bei historischen Kontrollen).
Reproduktionstoxizität
Hydrochlorothiazid erwies sich nicht als teratogen und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität und Konzeption. Bei 3 untersuchten Tierarten, die mindestens die 10-Fache Dosis der für den Menschen empfohlenen Dosis von ~1 mg/kg erhalten hatten, zeigte sich kein teratogenes Potenzial. Eine verminderte Gewichtszunahme bei gesäugten Rattenjungen wurde der hohen Dosis (das 15-Fache der Dosis für den Menschen) und dem diuretischen Effekt von Hydrochlorothiazid, mit den entsprechenden Folgen auf die Milchproduktion, zugeschrieben.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Co-Diovan vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30 °C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer54470 (Swissmedic)
PackungenCo-Diovan 80/12.5 Filmtabletten 28 (Kalenderpackung) [B]
Co-Diovan 80/12.5 Filmtabletten 98 (Kalenderpackung) [B]
Co-Diovan 160/12.5 Filmtabletten 28 (Kalenderpackung) [B]
Co-Diovan 160/12.5 Filmtabletten 98 (Kalenderpackung) [B]
Co-Diovan 160/25 Filmtabletten 28 (Kalenderpackung) [B]
Co-Diovan 160/25 Filmtabletten 98 (Kalenderpackung) [B]
ZulassungsinhaberinNovartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz
Stand der InformationJuni 2023
|
