Pharmakokinetik

Detrusitol Filmtabletten

Absorption
Nach Einnahme von Detrusitoltabletten wird der Wirkstoff Tolterodin schnell resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Tolterodin beträgt 65% bei schlechten Metabolisierern (solchen mit einem Defizit an CYP2D6, siehe auch unter «Metabolismus») und 17% bei «extensiven» Metabolisierern (der Mehrheit der Patienten). Maximale Serumkonzentrationen von Tolterodin sowie des 5-Hydroxymethylmetaboliten werden 1-3 Stunden nach Verabreichung der Dosis gemessen. Die durchschnittliche Spitzenkonzentration steigt im Dosisintervall 1-4 mg proportional zur verabreichten Dosis an.
Einfluss von Nahrung: Gleichzeitige Nahrungsaufnahme erhöht die Bioverfügbarkeit von Tolterodin um ca. 50%, hat jedoch keinen Einfluss auf den 5-Hydroxymethylmetaboliten. Bisher liegen keine Hinweise für einen nachteiligen Effekt bei der Einnahme zusammen mit Nahrung vor.

Distribution
Steady State Konzentrationen für Tolterodin und den 5-Hydroxymethylmetaboliten werden innerhalb von 2 Tagen erreicht.
Tolterodin und der 5-Hydroxymetabolit binden sich vor allem an Orosomucoid; die ungebundenen Fraktionen betragen 3,7 bzw. 36%. Das Verteilungsvolumen beträgt 113 Liter.

Metabolismus
Tolterodin wird bei ca. 90-95% der kaukasischen Bevölkerung hauptsächlich von dem polymorphen Enzym CYP2D6 metabolisiert, woraus die Bildung des pharmakologisch aktiven 5-Hydroxymethylmetaboliten (DD01) resultiert. Bei schlechten Metabolisierern (solchen mit einem Defizit an CYP2D6) wird Tolterodin via die CYP3A-Isoenzyme dealkyliert, wobei N-dealkyliertes Tolterodin entsteht. Dieser Metabolit trägt nicht zum klinischen Effekt bei.
Die systemische Clearance von Tolterodin beträgt ca. 30 l/h und die terminale Halbwertszeit 2,2 ± 0,4 Stunden. Die Halbwertszeit des 5-Hydroxymethylmetaboliten beträgt 2,9 ± 0,4 Stunden.
Eine reduzierte Clearance und eine verlängerte Halbwertszeit (9,6 ± 1,5 h) der Ausgangsubstanz wurde bei Personen mit einem Defizit an CYP2D6 beobachtet. Bei diesen Patienten mit schlechter Metabolisierung wurden um das ca. 7-fache ansteigende Tolterodinkonzentrationen, verbunden mit nicht nachweisbaren Konzentrationen des 5-Hydroxymethylmetaboliten, nachgewiesen. Daraus folgt für schlechte Metabolisierer eine Toltero­din­exposition gegenüber ungebundenem Tolterodin, welche vergleichbar ist mit der kombinierten Exposition gegenüber ungebundenem Tolterodin und dem 5-Hydroxymethylmetaboliten bei Patienten mit CYP2D6-Aktivität, welche die gleiche Dosis erhalten. Es ergaben sich hieraus keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit und Verträglichkeit.
Die Nahrungsaufnahme beeinflusst die Exposition gegenüber ungebundenem Tolterodin und dem wirksamen 5-Hydroxymethylmetaboliten bei ausgedehnten Metabolisierern nicht, obwohl die Tolterodinspiegel ansteigen. Entsprechend sind klinisch relevante Unterschiede zwischen schlechten und ausgedehnten Metabolisierern nicht zu erwarten.

Elimination
Anhand von Messungen mit [14C] radioaktiv markiertem Tolterodin fanden sich 77% der Radioaktivität im Urin und 17% in den Fäzes. Weniger als 1% der Dosis wurde als unveränderte Substanz und ca. 4% als Metabolit 5-Hydroxymethyl ausgeschieden. Der karboxylierte und der entsprechende dealkylierte Metabolit machen etwa 51 bzw. 29% der im Urin nachgewiesenen Metaboliten aus.

Detrusitol SR Retard-Kapseln

Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Tolterodin beträgt 65% bei schlechten Metabolisierern (solchen mit einem Defizit an CYP2D6, siehe auch unter «Metabolismus») und 17% bei «extensiven» Metabolisierern (der Mehrheit der Patienten). Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Detrusitol SR Retard-Kapseln. Maximale Serumkonzentrationen von Tolterodin sowie des 5-Hydroxymethylmetaboliten werden 2-6 Stunden nach Verabreichung der Retard-Kapseln erreicht. Im therapeutischen Dosisbereich ist die Pharmakokinetik linear.

Distribution
Steady State Konzentrationen für Tolterodin und den 5-Hydroxymethylmetaboliten werden innerhalb von 4 Tagen nach Verabreichung der Retard-Kapseln erreicht.
Tolterodin und der 5-Hydroxymetabolit binden sich vor allem an Orosomucoid; die ungebundenen Fraktionen betragen 3,7 bzw. 36%. Das Verteilungsvolumen beträgt 113 Liter.

Metabolismus
Tolterodin wird bei ca. 90-95% der kaukasischen Bevölkerung haptsächlich von dem polymorphen Enzym CYP2D6 metabolisiert, woraus die Bildung des pharmakologisch aktiven 5-Hydroxymethylmetaboliten (DD01) resultiert. Bei schlechten Metabolisierern (solchen mit einem Defizit an CYP2D6) wird Tolterodin via die CYP3A-Isoenzyme dealkyliert, wobei N-dealkyliertes Tolterodin entsteht. Dieser Metabolit trägt nicht zum klinischen Effekt bei. Die systemische Clearance von Tolterodin beträgt ca. 30 l/h. Die Halbwertszeit für Tolterodin und den 5-Hydroxymethylmetaboliten in Form der Retard-Kapsel beträgt ca. 6 Stunden. Bei schlechten Metabolisierern ist die Halbwertszeit für Tolterodin nach Verabreichung der Retard-Kapsel verlängert (11 Stunden) und die Clearance reduziert. Bei diesen Patienten wurden um das ca. 7-fache ansteigende Tolterodinkonzentrationen, verbunden mit nicht nachweisbaren Konzentrationen des 5-Hydroxymethylmetaboliten, nachgewiesen. Daraus folgt für schlechte Metabolisierer eine Tolterodinexposition gegenüber ungebundenem Tolterodin, welche vergleichbar ist mit der kombinierten Exposition gegenüber ungebundenem Tolterodin und dem 5-Hydroxymethylmetaboliten bei Patienten mit CYP2D6-Aktivität, welche die gleiche Dosis erhalten. Es ergaben sich hieraus keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit und Verträglichkeit.

Elimination
Anhand von Messungen mit [14C] radioaktiv markiertem Tolterodin fanden sich 77% der Radioaktivität im Urin und 17% in den Fäzes. Weniger als 1% der Dosis wurde als unveränderte Substanz und ca. 4% als Metabolit 5-Hydroxymethyl ausgeschieden. Der karboxylierte und der entsprechende dealkylierte Metabolit machen etwa 51 bzw. 29% der im Urin nachgewiesenen Metaboliten aus.

Detrusitol Filmtabletten und Detrusitol SR Retard-Kapseln

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Eine um etwa zweifach erhöhte Exposition gegenüber ungebundenem Tolterodin und dem 5-Hydroxymethylmetaboliten wird bei Patienten mit Leberzirrhose beobachtet.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
In einer pharmakokinetischen Studie mit einer nicht retardierten 2 mg Einzeldosis betrug die Exposition von Patienten mit Niereninsuffizienz (n= 12), GFR <30 ml/min, gegenüber ungebundenem Tolterodin und DD01 (= aktive Substanzen) das Doppelte im Vergleich zu gesunden Probanden.

Ältere Patienten
Es wurden keine wesentlichen Unterschiede zu jüngeren Patienten beobachtet.