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Dextromethorphan ist ein Substrat und der Metabolit 3-Methoxymorphinan ein Hemmer von CYP2D6. Die gleichzeitige Einnahme von CYP2D6-Hemmern und von anderen Arzneimitteln, die über dieses Isoenzym metabolisiert werden, kann zu einer gegenseitigen Erhöhung der Wirkstoffspiegel und zur Verzögerung der Elimination führen. Dies betrifft insbesondere Antidepressiva (Serotoninwiederaufnahme-Hemmer, MAO-Hemmer, trizyklische Antidepressiva, Lithium), Betablocker (z.B. Metoprolol, Timolol), H2 -Rezeptorantagonisten (Cimetidin und Ranitidin) und die sogenannten nicht-sedierenden Antihistaminika (insbesondere Astemizol, Terfenadine) (siehe auch «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Alkohol kann die möglichen Nebenwirkungen – insbesondere die sedierende Wirkung – verstärken und sollte daher während der Behandlung vermieden werden.
Gleichzeitige Verabreichung eines Mukolytikums und/oder eines Sekretolytikums ist nicht sinnvoll, da es durch die Hemmung des Hustenreflexes und der physiologischen Selbstreinigung der Atemwege zu einem unerwünschten Sekretstau mit dem Risiko eines Bronchospasmus und zu Atemwegsinfektionen kommen kann. Die gleichzeitige Einnahme von serotoninergen Arzneimitteln kann ein serotoninerges Syndrom auslösen (siehe «Kontraindikationen»).

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