AMZV

Zusammensetzung

Estalis sequi Phase I: Estradiolhemihydrat.
Estalis sequi Phase II: Estradiolhemihydrat und Norethisteronacetat (NETA).
Hilfsstoffe: Dipropylenglycolum (nur Estalis sequi Phase I); Excipiens ad praeparationem pro 9 cm², 14,5 cm² oder 16 cm².

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Estalis sequi ist ein transparentes, flaches, rundes Matrix-Pflaster als transdermales therapeutisches System, das aus mehreren dünnen Schichten besteht. Nach Aufkleben auf eine intakte Hautstelle erfolgt eine kontinuierliche Abgabe von Estradiol bzw. Estradiol und Norethisteronacetat (NETA) durch die Haftschicht an die Haut. Die Wirkstoffe dringen durch die Haut und gelangen direkt in die Blutbahn.
Estalis sequi besteht aus Estalis sequi Phase I und Estalis sequi Phase II.
Es gibt ein Estalis sequi Phase I und zwei Estalis sequi Phase II Pflaster.
Estalis sequi Phase I enthält als Wirkstoff nur Estradiol und Estalis sequi Phase II enthält Estradiol und NETA.

Die Pflaster geben während 3–4 Tagen folgende Mengen Estradiol und NETA ab

Name                   Estalis   Estalis   Estalis  
                       sequi     sequi     sequi    
                       Phase-I   Phase-II  Phase-II 
                                 50/140    50/250   
----------------------------------------------------
Estradiol-Gehalt*      4,33 mg   0,620 mg  0,512 mg 
----------------------------------------------------
NETA-Gehalt            –         2,70 mg   4,80 mg  
----------------------------------------------------
Nominelle              50 µg/d   50 µg/d   50 µg/d  
 Estradiol-Abgaberate                               
----------------------------------------------------
Nominelle              –         140 µg/d  250 µg/d 
 NETA-Abgaberate                                    
----------------------------------------------------
Abgabefläche           14,5 cm²  9 cm²     16 cm²

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der Symptome des Estrogenmangels infolge der natürlichen oder künstlichen Menopause bei Patientinnen mit intaktem Uterus.
Vorbeugung oder Verzögerung einer durch Estrogenmangel induzierten Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, für die eine Behandlung mit anderen zur Prävention der Osteoporose zugelassenen Arzneimitteln nicht in Frage kommt, oder bei Frauen die gleichzeitig an behandlungsbedürftigen Symptomen des Estrogenmangels leiden. Eine Wirkung in dieser Indikation ist nur beim Pflaster mit der 50/250 Mikrogrammen (µg) Abgaberate pro Tag gezeigt worden (s. «Dosierung und Anwendung» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung/Anwendung

Für alle therapeutischen Indikationen soll immer die niedrigste wirksame Dosierung angewendet werden und so kurz wie möglich behandelt werden.
Die Hormonersatztherapie (HRT) sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.

Anwendung
Ein Behandlungszyklus umfasst die Anwendung von 4 Estalis sequi Phase I Pflastern, gefolgt von 4 Estalis sequi Phase II Pflastern.
Die Behandlung wird mit einem Estalis sequi Phase I (50 µg/d) Pflaster begonnen. Der nächste Behandlungszyklus sollte unmittelbar nach dem Entfernen des letzten Estalis sequi Phase II (50/250 oder 50/140 µg/d) Pflaster begonnen werden.

Beginn der Behandlung
Postmenopausale Frauen, welche zurzeit keine Estrogen-/Gestagen-Therapie erhalten, können mit der Anwendung von Estalis sequi jederzeit beginnen.
Frauen, welche schon eine Estrogen- oder eine Estrogen-/Gestagen-Therapie erhalten, sollten den laufenden Behandlungszyklus zum Abschluss bringen, bevor mit Estalis sequi begonnen wird.
Am Ende eines Behandlungszyklus treten üblicherweise Blutungen auf. Der erste Tag einer solchen Blutung wäre ein geeigneter Zeitpunkt, die Behandlung mit Estalis sequi zu beginnen.

Dosierungsschema für Estalis sequi
Estalis sequi Phase II gibt es in zwei Dosierungsstärken: 50/140 und 50/250.
Als Anfangsdosierung und als Erhaltungstherapie sollte immer die niedrigste wirksame Dosierung verwendet werden. Estalis sequi wird kontinuierlich angewendet (ohne Unterbruch 2 Applikationen pro Woche).
Für die Prophylaxe des postmenopausal beschleunigten Knochenabbaus ist Estalis sequi 50/250 µg/d die empfohlene Dosierung.
Ein Pflaster Estalis sequi Phase I wird alle 3 bis 4 Tage während den ersten 14 Tagen eines 28-Tage dauernden Zyklus auf die Haut geklebt. Anschliessend wird während den verbleibenden 14 Tagen ein Estalis sequi Phase II Pflaster (50/250 oder 50/140 µg/d) alle 3 bis 4 Tage angewendet.
Frauen sollten informiert werden, dass normalerweise monatliche Abbruchblutungen auftreten.

Art der Anwendung
Estalis sequi Pflaster sollten sehr sorgfältig aufgeklebt werden. Das Pflaster sollte auf eine saubere, trockene, nicht irritierte, intakte, nicht ölige Hautstelle geklebt werden (keine Lotion oder Hautöl verwenden). Das Pflaster sollte auf einer glatten (faltenfreien) Stelle der Haut, wenn immer möglich in der Bauchregion, aufgeklebt werden. Dabei soll die Hüftlinie vermieden werden, damit das Pflaster nicht durch enge Kleidung entfernt wird.
Estalis sequi darf keinesfalls in der Nähe der Brüste oder auf den Brüsten aufgeklebt werden. Das Pflaster sollte alle 3 bis 4 Tage gewechselt werden. Dieselbe Hautstelle sollte während mindestens einer Woche nicht zum Aufkleben eines neuen Pflasters benutzt werden.
Nach Öffnen des Beutels kann ein Teil der Schutzfolie entfernt werden, ohne die klebende Seite des Pflasters zu berühren. Danach wird das Pflaster sofort auf die Haut aufgeklebt. Anschliessend wird der zweite Teil der Schutzfolie entfernt und das Pflaster mit der Handfläche während mindestens 10 Sekunden fest auf die Haut angedrückt. Dabei soll besonders der Rand fest angedrückt werden. Besondere Vorsicht ist beim Baden und anderen Aktivitäten geboten, damit das Pflaster nicht verschoben wird.
Falls sich das Pflaster lösen sollte (z.B. infolge anstrengender körperlicher Aktivität, übermässigem Schwitzen oder Reibung durch enge Kleidung) kann es an einer anderen Stelle wieder aufgeklebt werden.
Falls notwendig, kann ein neues Pflaster appliziert werden. In diesem Fall ist das Original-Behandlungsschema zu beachten. Einmal appliziert, sollte das Pflaster nicht längere Zeit dem Sonnenlicht ausgesetzt werden.
Das Pflaster sollte vorsichtig und langsam entfernt werden, um Hautirritationen zu vermeiden. Wenn Reste des Pflasters auf der Haut verbleiben, wird die Hautstelle für ca. 15 min getrocknet. Die Reste können durch sanftes Abreiben der Hautstelle mit einer ölhaltigen Creme oder Lotion entfernt werden.
Nach Gebrauch soll das Estalis sequi Pflaster gefaltet (klebende Oberfläche gegeneinander aufdrücken) und entsorgt werden.
Wurde die Applikation eines Pflasters vergessen, sollte sie sobald wie möglich nachgeholt werden. Das nächste Pflaster sollte gemäss dem ursprünglichen Behandlungsschema angebracht werden. Ein Behandlungsunterbruch könnte die Wahrscheinlichkeit des Wiederauftretens von Symptomen von Durchbruch- und Schmierblutungen vergrössern.

Kontraindikationen

Estalis sequi darf nicht angewendet werden bei:
vermutetem oder bekanntem Brustkrebs, früherem Brustkrebs,
vermuteter oder bekannter estrogenabhängiger Neoplasie; inkl. Endometriumkarzinom,
nicht abgeklärten Vaginalblutungen,
schwerer Lebererkrankung,
früherer oder bestehender venöser thromboembolischer Erkrankung (VTE) (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie),
bekannten Gerinnungsstörungen oder Thrombophlebitis,
früherer oder bestehender arterieller thromboembolischer Erkrankung (z.B. Angina pectoris, Myokardinfarkt, Schlaganfall),
Porphyrie,
bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Estrogenen, Gestagenen oder anderen Bestandteilen von Estalis sequi,
vermuteter oder bekannter Schwangerschaft,
Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Jeder HRT sollte eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Kranken- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risikoverhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungsdauer in Betracht gezogen werden.

Lokale Verträglichkeit
Basierend auf Patientenberichten war die lokale Verträglichkeit bei den meisten Patienten gut. Verglichen mit anderen Reaktionen an der Applikationsstelle (Rash, Juckreiz, Ödeme, Schuppen, Papeln, Vesikel) war Erythem die am häufigsten beobachtete unerwünschte Wirkung. Ein mildes Erythem wurde üblicherweise an der Applikationsstelle beobachtet, während milder Juckreiz und Rash am häufigsten um die Applikationsstelle herum auftraten.

Prophylaxe der postmenopausalen Osteoporose
HRT Präparate sollten nur dann zur Prävention der Osteoporose eingesetzt werden, wenn alternative Therapien nicht in Frage kommen oder die Patientin gleichzeitig an behandlungsbedürftigen postmenopausalen Symptomen leidet. In jedem Fall muss das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis vor jeder Behandlung und regelmässig während der Behandlung evaluiert werden.

Kontaktsensibilisierung
Bei jeder topischen Anwendung kann es bekanntlich zu Kontaktsensibilisierung kommen. Im extrem seltenen Fall einer Kontaktsensibilisierung durch eine der Komponenten des Pflasters sollten die Frauen darauf hingewiesen werden, dass es bei fortgesetztem Kontakt mit der auslösenden Substanz zu einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion kommen kann.

Koronare Herzkrankheit und Schlaganfall
Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen.
Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS II Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.
Die Women’s Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8’000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studieneinschluss 50 bis 79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (relatives Risiko 1,24 [95% CI 1,00–1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10’000 Frauenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, relatives Risiko 1,81 (95% CI 1,09–3,01). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause seit <10 Jahren, relatives Risiko 0,89; Menopause 10 bis 19 Jahre, relatives Risiko 1,22; Menopause ≥20 Jahre, relatives Risiko 1,71). Ebenso war in der WHI Studie das cerebrovaskuläre Risiko unter kombinierter Estrogen-Gestagen-Therapie erhöht (relatives Risiko 1,31 [95% CI 1,02–1,68]).
Im Estrogen-Monotherapie-Arm der WHI-Studie wurden hysterektomierte Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren mit konjugierten equinen Estrogenen (0,625 mg/d) oder mit Placebo behandelt (n= 10’739). Die durchschnittliche Verlaufsbeobachtung betrug 6,8 Jahre. Unter Estrogen-Monotherapie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko ersichtlich (relatives Risiko 0,91 [95% CI 0,75–1,12]). Hingegen war das Risiko für cerebrovaskulären Insult erhöht (relatives Risiko 1,39 [95% CI 1,10–1,77]).
Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, placebokontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1’300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre, SD 7 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Estrogenen und mit Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) und 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0,99 (95% CI 0,84–1,17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (relatives Risiko 1,52 [95% CI 1,01–2,29]).
Obwohl heute noch unklar ist, inwieweit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, welche bereits vorbestehende Risikofaktoren für das Auftreten von zerebro- oder kardiovaskulären Ereignissen aufweisen, sollten womöglich andere Therapien in Betracht gezogen werden.

Thromboembolische Erkrankungen
Estrogen oder kombinierte Estrogen-Gestagen-Substitutionstherapien sind mit einem erhöhten Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) verbunden z.B. tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie.
Zwei kontrollierte randomisierte Studien (WHI and HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2- bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwandten verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung anwandten.
Die WHI-Studie zeigte eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Das absolute Zusatzrisiko bei den mit kombinierter Hormonsubstitution behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10‘000 Personenjahre (15 vs 7) und das relative Risiko betrug 2,13 (95% CI 1,39–3,25).
Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter HRT gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.
Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der Fälle von VTE während eines Zeitraums über 5 Jahre auf 3 von 1000 Frauen für die Altersgruppe 50–59 Jahre und auf 8 von 1000 Frauen für die Altersgruppe 60–69 Jahre geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle von VTE für die Altersgruppe 50–59 Jahre und zwischen 5 und 15 zusätzliche Fälle von VTE für die Altersgruppe 60–69 Jahre pro 1000 Frauen auf.
Auch im Estrogen-Monotherapie-Arm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose war 1,47 [95% CI 0,87–2,47] und jenes einer Lungenembolie war 1,34 [95% CI 0,70–2,55].
Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht einer thromboembolischen Erkrankung muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Wo möglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden.
Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Anamnese oder Familienanamnese mit thromboembolischen Erkrankungen, Rauchen, schwere Fettsucht (Body Mass Index >30 kg/m²) und systemischer Lupus erythematodes (SLE).
Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter.
Es gibt keinen Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung von venösen Thromboembolien.
Eine Anamnese mit wiederholten spontanen Aborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung der HRT kontraindiziert.
Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma erhöht sein.
Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist prophylaktischen Massnahmen grösste Beachtung zu schenken, um venöse Thromboembolien nach chirurgischem Eingriff zu verhindern.
Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT, falls möglich, einige Wochen vor dem Eingriff in Betracht gezogen werden. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobil ist.

Brustkrebs
Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren sollte zusätzlich eine Mammographie durchgeführt werden.
Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko an Brustkrebs zu erkranken mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko an Brustkrebs zu erkranken war 1,35 (95% CI 1,21–1,49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwandten.
Die WHI Studie zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Estrogenen und MPA nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Estrogen/Gestagen-Gruppe (relatives Risiko 1,24 [95% CI 1,02–1,50]). Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0,77 [95% CI 0,59–1,01]).
Die Million Woman Study, eine nicht-randomisierten Kohorten-Studie, rekrutierte 1’084’110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantrittes eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9’364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle in Folge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 bzw. 4,1 Jahren. Frauen, die bei der Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1,66 [95% CI 1,58–1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmasse auch für die Mortalität in Folge Brustkrebs (1,22 [95% CI 1,00–1,48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Estrogen-Gestagen-Therapie gesehen (2,00 [95% CI 1,88–2,12]). Für Estrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 [95% CI 1,21–1,40]. Die Resultate fielen für verschiedene Estrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko regredient (letzte Anwendung vor <5 Jahren: relatives Risiko 1,04 [95% CI 0,95–1,12]).

Endometriumkarzinom
Das Risiko eines Endometriumkarzinoms bei Frauen mit intaktem Uterus ist unter Monotherapie mit Estrogen grösser als bei unbehandelten Frauen und scheint von der Behandlungsdauer und der Estrogen-Dosis abhängig zu sein. Das grösste Risiko scheint mit einer längerdauernden Anwendung einherzugehen.
Es konnte gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens zu einer Estrogenbehandlung das Risiko einer Endometriumhyperplasie, welche als Vorstufe des Endometriumkarzinoms gilt, herabgesetzt werden kann.
Eine ärztliche Überwachung aller Frauen, die eine HRT anwenden, ist wichtig. Angemessene diagnostische Methoden einschliesslich einer Probeentnahme des Endometriumgewebes sollten verwendet werden, um eine Bösartigkeit bei anhaltenden oder wiederkehrenden abnormalen Blutungen festzustellen.

Blutungen
In allen Fällen von diagnostisch nicht abgeklärten persistierenden starken oder unregelmässigen vaginalen Blutungen oder Spotting (Schmierblutungen) sollen adäquate diagnostische Massnahmen einschliesslich einer histologischen Untersuchung des Endometriums, wenn indiziert, vorgenommen werden, um pathologische Veränderungen auszuschliessen, und die Behandlung sollte neu überdacht werden.
Bei Durchbruch- oder Schmierblutungen muss nach der Ursache der Blutung untersucht werden. Dafür kann eine Endometriumbiopsie notwendig werden, um endometriale Anomalien auszuschliessen. Die HRT soll danach neu bewertet werden.

Ovarialkarzinom
Einige epidemiologische Studien weisen darauf hin, dass eine Langzeittherapie mit einem Estrogen-Monopräparat mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Ovarialkarzinomen verbunden ist. Im Gegensatz dazu zeigte die WHI Studie bei der kombinierten HRT (konjugiertes Estrogen und MPA) keine signifikante Erhöhung des Risikos für das Ovarialkarzinom unter kombinierter HRT.

Demenz
In der Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten Placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden über 2000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Estrogenen und MPA behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht. Zudem wurden 1464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Estrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Estrogenen und MPA noch die Estrogenmonotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2,05 [95% CI 1,21–3,48]). Das bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10’000 behandelte Frauen.
Obschon noch unklar ist, wie weit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.

Risikofaktoren für estradiolabhängige Tumore
Vorsicht ist geboten, wenn Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumore (z.B. Verwandte ersten Grades, die einmal einen Fall von Brustkrebs hatten) vorhanden sind.
Hysterektomierte Frauen, die für eine postmenopausale Hormontherapie in Frage kommen, sollten eine Estrogen-Monotherapie erhalten, sofern keine andere Therapie indiziert ist (z.B. bei Endometriose).

Erschweren oder Wiederauftreten von Beschwerden unter Hormonersatztherapie
Falls einer der folgenden Befunde besteht, in der Vergangenheit bestand und/oder in der Schwangerschaft oder einer früheren Hormonbehandlung vorhanden war, muss die Patientin engmaschig überwacht werden: bei Leiomyom (fibroide Veränderungen des Uterus) oder Endometriose, thromboembolischen Erkrankungen, Herzinsuffizienz, Hypertonie, Lebererkrankungen (z.B. Leberadenom), Nierenerkrankungen, Diabetes mellitus mit oder ohne Gefässbeteiligung, Cholelithiasis, Migräne oder schwere Kopfschmerzen, systemischer Lupus erythematodes (SLE), Endometriumhyperplasie, Epilepsie, Asthma, Otosklerose, Erkrankungen der Gallenblase, Gelbsucht im Zusammenhang mit Estrogen, Pruritus.
Es muss dabei beachtet werden, dass derartige Befunde unter der Behandlung mit Estalis sequi wieder auftreten oder verstärkt werden können.

Gründe zum sofortigen Absetzen der Therapie
Die Therapie sollte in den folgenden Fällen abgebrochen werden: Gelbsucht oder eine Verschlechterung der Leberfunktion, signifikanter Blutdruckanstieg, Neuauftreten von migräneartigen Kopfschmerzen, Schwangerschaft oder falls eine der unter «Kontraindikationen» genannten Bedingungen eintritt.

Flüssigkeitsretention
Estrogene können Flüssigkeitsretention verursachen. Deshalb müssen Frauen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sorgfältig überwacht werden.

Hypertriglyzeridämie
Frauen mit Hypertriglyzeridämie sollten während einer HRT engmaschig überwacht werden, da unter einer oralen Estrogentherapie seltene Fälle einer deutlichen Erhöhung der Plasmatriglyzeride, die zu Pankreatitis führten, beschrieben wurden.

Diabetes
Obwohl der heutige Kenntnisstand darauf hinweist, dass Estrogene einschliesslich transdermal appliziertem Estradiol und niedrige Dosierungen eines transdermalen Gestagens den Kohlehydratstoffwechsel nicht beeinträchtigen, sollten – bis weitere Informationen zur Verfügung stehen – Frauen mit Diabetes mellitus zu Beginn der Therapie engmaschig kontrolliert werden.

Fertilität
Die Frauen sollten darüber informiert werden, dass Estalis sequi weder ein Mittel zur Empfängnisverhütung noch zur Wiederherstellung der Fertilität ist.
Falls während einer HRT eine Verschlechterung einer der genannten Erkrankungen oder Risikofaktoren auftritt, oder der Verdacht darauf besteht, sollte eine Neubewertung der individuellen Nutzen-Risiko-Abschätzung für eine HRT erfolgen.

Interaktionen

Die Metabolisierung von Estrogenen und Gestagenen kann durch die gleichzeitige Gabe von Substanzen erhöht werden, die dafür bekannt sind, arzneistoffmetabolisierende Enzyme, insbesondere CYP 450 Enzyme, zu induzieren. Dazu gehören Antikonvulsiva (z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin), Meprobamat, Phenylbutazon und Antiinfektiva (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz).
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir und Nelfinavir), die als starke Inhibitoren von CYP 450 bekannt sind, jedoch bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen induzierende Eigenschaften aufweisen.
Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können die Metabolisierung von Estrogenen und Gestagenen induzieren.
Eine erhöhte Metabolisierung der Estrogene und Gestagene kann klinisch zu einer verminderten Wirksamkeit und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.
Bei transdermaler HRT wird der First-pass-Effekt in der Leber umgangen. Transdermal applizierte Estrogene und Gestagene werden deshalb durch Enzyminduktoren möglicherweise weniger beeinflusst als oral eingenommene Hormone.

Schwangerschaft/Stillzeit

Die Anwendung von Estalis sequi ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Tritt unter der Anwendung eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und ein Arzt zu konsultieren.
Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Estrogene und Kombinationen aus Estrogenen und Gestagenen versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.
Das Arzneimittel sollte nicht in der Stillzeit angewendet werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein kann und geringe Wirkstoffmengen in die Milch übergehen.
Estalis sequi hat während der Schwangerschaft und in der Stillzeit keine Indikation.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Bei ungefähr einem Drittel der Frauen, die mit Estalis sequi behandelt werden, können unerwünschte Wirkungen auftreten.

Häufigkeiten
«Sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1000, <1/100), «selten» (>1/10’000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10’000).

Nervensystem
Sehr häufig: Kopfschmerzen (23%).
Häufig: Schwindel, Niedergeschlagenheit, Nervosität, Schlaflosigkeit, Gemütsschwankung.
Gelegentlich: Migräne.

Herz
Gelegentlich: Blutdruckanstieg.
Selten: venöse Thromboembolien.

Gastrointestinale Störungen
Häufig: Übelkeit, Blähung, Durchfall, Verdauungsstörungen, Bauchschmerzen.
Gelegentlich: Erbrechen, erhöhte Transaminasen.
Selten: Gallensteine, Erkrankung der Gallenblase.
Sehr selten: cholestatischer Ikterus.

Haut
Sehr häufig: Irritationen an der Applikationsstelle (19%).
Häufig: Akne, Hautausschlag, Pruritus, trockene Haut.
Gelegentlich: Hautverfärbung.

Reproduktionssystem und Brust
Sehr häufig: Brustschmerzen, Spannungsgefühl in den Brüsten, Dysmenorrhoe, Menstruationsstörungen.
Häufig: Brustvergrösserung, Menorrhagie, Leukorrhoe, Vaginalblutungen, Uterusspasmen, Vaginitis, Endometriumhyperplasie.
Gelegentlich: Brustkrebs.
Selten: Uterine Leiomyomata, paratubuläre Zysten, endozervikale Polypen.

Verschiedenes
Häufig: Schmerzen, Rückenschmerzen, Asthenie, Gewichtszunahme, periphere Ödeme.
Selten: allergische Reaktionen, Veränderungen der Libido, Parästhesien.
Andere unerwünschte Wirkungen wurden im Zusammenhang mit Estrogen-Gestagen Substitutionstherapien berichtet: maligne und benigne estrogenabhängige Neoplasmen (z.B. Endometriumkarzinom), Schlaganfall, Myokardinfarkt, Demenz.

Überdosierung

Infolge der Anwendungsart ist eine Überdosierung von Estradiol oder NETA unwahrscheinlich, kann jedoch ggf. durch Entfernen des Pflasters rasch behoben werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03FB05
Wie alle Steroidhormone üben die Estrogene ihre metabolischen Effekte intrazellulär aus. In den Zellen der Erfolgsorgane interagieren die Estrogene mit einem spezifischen Rezeptor und bilden einen Komplex, der die Gentranskription und die darauf folgende Proteinsynthese anregt. Solche Rezeptoren wurden in verschiedenen Organen nachgewiesen wie z.B. Hypothalamus, Hypophyse, Vagina, Urethra, Uterus, Brust und Leber sowie in Osteoblasten.
Estradiol, das bei der Frau von der Menarche bis zur Menopause vorwiegend vom Ovarfollikel gebildet wird, ist das wirksamste Estrogen. Es ist weitgehend für die Entwicklung und Funktion des weiblichen Urogenitalsystems und der sekundären Geschlechtsmerkmale verantwortlich. Nach der Menopause, wenn die Funktion der Ovarien eingestellt ist, wird im Organismus nur noch wenig Estradiol gebildet durch Aromatisierung von Androstendion und in geringerem Ausmass von Testosteron durch das Enzym Aromatase, wobei Estron und Estradiol entstehen. Durch das Enzym 17Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase wird Estron dann weiter in Estradiol umgewandelt. Beide Enzyme kommen im Fettgewebe, in der Leber und im Muskelgewebe vor.
Der Ausfall des ovariellen Estradiols führt bei vielen Frauen zu vasomotorischen Symptomen (Hitzewallung), Schlafstörungen sowie zu einer zunehmenden Atrophie des Urogenitalsystems.
Diese Störungen können durch die Estrogensubstitution grösstenteils behoben werden.
Es ist nachgewiesen, dass die Estrogensubstitution in passender Dosierung dem postmenopausalen Knochenverlust vorbeugt.

Norethisteronacetat
NETA ist ein stark wirkendes Gestagen, das im Wesentlichen die biologischen Effekte des endogen gebildeten Progesterons nachahmt. Es wird in der Haut zu Norethisteron (NET) hydrolysiert, welches das wirksame Hormon im Kreislauf ist.
Progesteron verringert die Anzahl der Estradiolrezeptoren in den Zielorganen und induziert das Enzym 17Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase, durch das die lokale Oxydation von Estradiol zu Estron, einem Metaboliten mit geringerer Estrogenwirkung, erfolgt.
Eines der Hauptzielorgane der Gestagene ist der Uterus. Bei prämenopausalen Frauen und postmenopausalen Frauen unter zyklisch verabreichter Hormonsubstitution induzieren Gestagene eine sekretorische Transformation und Abstossung des unter Estrogeneinfluss proliferierten Endometriums.
Wegen des nicht vorhandenen First-pass-Metabolismus ist bei der Mehrzahl der Frauen transdermal appliziertes NETA in niedrigeren Dosen wirksam als die oral verabreichten Dosen.

Kombination von Estradiol und NETA
Die alleinige Anwendung von Estrogen erhöht die Inzidenz von Endometriumhyperplasien und das Risiko eines Endometriumkarzinoms.
Untersuchungen haben ergeben, dass der Zusatz eines Gestagens über 10 oder mehr Tage eines Estrogen-Anwendungszyklus die Inzidenz von Endometriumhyperplasien deutlich herabsetzt und damit auch die unregelmässigen Blutungen und Endometriumkarzinome im Vergleich zu einer alleinigen Gabe von Estrogen.
Die Anwendung dieser zyklischen Dosierungsschemata bewirkt eine reguläre Abstossung des durch Estrogen stimulierten Endometriums (monatliche Blutung).

Weitere Angaben aus klinischen Studien mit Estalis sequi
In klinischen Studien mit postmenopausalen Frauen, welche zwischen 3 Monaten und einem Jahr dauerten, verminderten sich mit Estalis sequi rasch die Anzahl und die Intensität der Wallungen und der Schweissausbrüche.
Es hatte auch einen positiven Effekt auf andere Parameter, welche die Lebensqualität beeinflussen wie Schlafstörungen.
Auf die Parameter Gesamtcholesterol, LDL-Cholesterol, Apoprotein B, Lp(a) und Triglyceride wurde sowohl mit Estalis sequi 50/140 als auch mit Estalis sequi 50/250 eine Senkung im Vergleich zum Ausgangswert beobachtet. Auch HDL-Cholesterol war vermindert. Alle Plasma-Lipoproteine blieben innerhalb des klinisch wünschbaren Bereichs. Ferner waren die Ausgangswerte der Gesamtcholesterol/HDL-Cholesterol- und die LDL-Cholesterol/HDL-Cholesterol-Verhältnisse normal und zeigten bis zu einjähriger Therapie mit Estalis sequi keine Veränderungen.

Pharmakokinetik

Nach Applikation von Estalis sequi (50/250 µg/d oder 50/140 µg/d) liegen die Estradiol-Serumkonzentrationen sowie die Estron-/Estradiolverhältnisse im selben Bereich wie bei prämenopausalen Frauen in der früh- bis mittelfollikulären Phase (mittlerer Estradiolwert >40 pg/ml). Diese Konzentrationen werden während einer durchgehenden Applikationsdauer von 84–96 h aufrechterhalten.
Nach wiederholter Applikation von Estalis sequi Phase I (50/0 µg/d) Pflaster betrugen die durchschnittlichen Estradiol-Serumkonzentrationen im Steady state 51 pg/ml.
Am Ende der Applikationsdauer betrug die mittlere Estradiol-Serumkonzentration 41 pg/ml.
Nach wiederholter Applikation von Estalis sequi Phase-II Pflastern (50/250 und 50/140) betrugen die durchschnittlichen Estradiol-Serumkonzentrationen im Steady state 50 pg/ml resp. 45 pg/ml. Während der Applikationsdauer liegen die mittleren minimalen Serumkonzentrationen bei 37 pg/ml resp. 27 pg/ml.

Norethisteronacetat
Wiederholte Applikation von Estalis sequi Phase II (50/250 µg/d, 50/140 µg/d) Pflastern ergab durchschnittliche Norethisteron-Serumkonzentrationen im Steady state von 832 resp. 492 pg/ml.
Am Ende der Applikationsdauer betrugen die Norethisteron-Serumkonzentrationen 681 resp. 393 pg/ml.
Norethisteron-Serumkonzentrationen stiegen linear mit steigenden Dosen von NETA an.

Distribution
Geringe Schwankungen der Estradiol- und Norethisteron-Serumkonzentrationen bestätigen eine konstante Abgabe über die Applikationsintervalle.
Auch nach mehrmaligen Applikationen erfolgt keine nennenswerte Kumulation von Estradiol und NETA im Blut.

Metabolismus und Elimination
Transdermal appliziertes Estradiol wird nur zu einem geringen Teil durch die Haut metabolisiert und umgeht den First-Pass-Effekt, welcher bei oral applizierten Estrogen-Präparaten erfolgt. Therapeutische Estradiol-Serumwerte mit geringeren zirkulierenden Mengen an Estron und Estronkonjugaten werden mit geringeren transdermal applizierten Dosen (täglich und total) erreicht als bei oraler Verabreichung.
Estradiol weist eine kurze Eliminationshalbwertszeit von 2–3 h auf. Deshalb nehmen die Serumwerte nach Entfernen des Pflasters relativ schnell ab.
Die Estradiol- und Estron-Serumkonzentrationen gehen 12–22 h nach Entfernen des Estalis sequi Phase I Pflasters auf Basiswerte zurück.
Nach Entfernen des Estalis sequi Phase II Pflasters sinken die Serumkonzentrationen von Estradiol innerhalb von 4–8 h auf Werte von unbehandelten postmenopausalen Frauen (<20 pg/ml).

Norethisteronacetat
Norethisteron weist eine Halbwertszeit von 6–8 h auf. Nach Entfernen des Estalis sequi Phase II Pflasters nehmen die Norethisteron-Serumkonzentrationen rasch ab und liegen nach 48 h unter 50 pg/ml.

Präklinische Daten

Präklinische Untersuchungen mit Estradiol oder Kombinationen aus Estradiol und Norethisteron zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in epidemiologischen Studien sowie in Tierstudien mit Estradiol ein erhöhtes Karzinogenitäts-Risiko nachgewiesen werden konnte.
Bei Versuchstieren zeigte Estradiol bereits in geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität in Ratten. Norethisteron zeigte im Tierexperiment nach hohen Dosen eine virilisierende Wirkung auf weibliche Feten. Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Für Erfahrungen beim Menschen (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Sonstige Hinweise

Ultraviolettes Licht (d.h. Sonnenbestrahlung).
Die Pflaster zum Aufbewahren nicht aus dem Beutel nehmen, da Estradiolhemihydrat und NETA durch ultraviolettes Licht abgebaut werden.

Besondere Lagerungshinweise
Estalis sequi transdermale Matrixpflaster sind bis zur Abgabe an die Patientin im Kühlschrank (2–8 °C) aufzubewahren. Nicht einfrieren.
Bei der unmittelbaren Verwendung kann die Einzelpackung (resp. einzelne Pflaster) auch ausserhalb des Kühlschranks, d.h. nicht über 25 °C aufbewahrt werden; sie sind dann spätestens innerhalb von 6 Monaten oder bis zum auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum (was zuerst fällig wird) aufzubrauchen.
Falls die Pflaster gekühlt aufbewahrt werden, müssen sie vor der Applikation auf die Haut auf Raumtemperatur gebracht werden, damit sie gut haften.
Die Pflaster müssen zum Aufbewahren im Beutel bleiben.
Estalis sequi ist sowohl vor als auch nach der Anwendung ausserhalb der Reichweite und Sicht von Kindern aufzubewahren.

Zulassungsnummer

54705 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Bern.

Stand der Information

Mai 2005.