Tabletten

Östrogentherapie von klimakterischen Beschwerden in der Postmenopause und bei Östrogenmangel 

Zusammensetzung

Aktiver Bestandteil: Östradiol 1,5 mg ut Estradiolum hemihydricum; Color: E 124; excip. pro compr.

Eigenschaften/Wirkungen

Zu Beginn des Klimakteriums sinkt die Produktion von endogenen Östrogenen beträchtlich, wodurch der weibliche Organismus einem Östrogenmangel ausgesetzt wird, der typische Symptome wie vasomotorische Störungen (Hitzewallungen, erhöhte Schweissproduktion, Tachykardie), neurovegetative Störungen (Schwindelanfälle, Schlaflosigkeit, depressive Neigungen) sowie progressive Atrophie vulvovaginal und kutan hervorrufen kann.
Längerfristig kann Östrogenmangel zu Osteoporose führen.
Diese Störungen können auch infolge von Östrogenmangel aufgrund einer Ovariektomie auftreten.
Der Östrogenmangel und die Störungen, die ihn begleiten, können mit der Verabreichung des fehlenden Hormons, des 17-β Östradiols in Form von Estreva Tabletten, wirkungsvoll behandelt werden.
Bei Patientinnen, die keine vasomotorischen Symptome aufweisen, schaltet Estreva jedoch weder die Stimmungsschwankungen, noch die Depressionszustände aus.
Die zur Linderung der Probleme in der Menopause erforderlichen Östrogendosen haben stark stimulierende Auswirkungen auf die Mitose und die Proliferation des Endometriums. Als Monotherapeutikum verabreicht führen Östrogene zu einem erhöhten Auftreten von Hyperplasie der Gebärmutterschleimhaut und erhöhen somit das Risiko eines Endometriumkarzinoms. Das Risiko einer Endometriumhyperplasie sinkt beträchtlich, wenn das Endometrium durch die Hinzufügung von Progesteron geschützt wird.
Estreva wirkt nicht kontrazeptiv.

Pharmakokinetik

Nach der oralen Verabreichung unterliegt das Östradiol einer umfangreichen Metabolisierung in erster Passage in der Darmwand und in der Leber unter partieller Bildung von Metaboliten wie Östriol und Östron. Östradiol wird zu ungefähr 95% an Plasmaproteine wie SHBG und Albumin gebunden.
Die orale Bioverfügbarkeit des 17-β Östradiols beträgt nach Verabreichung von Estreva Tabletten etwa 3%. Nach oraler Verabreichung einer Estreva Tablette zu 1,5 mg bleiben die Plasmawerte des 17-β Östradiols zwischen der 6. und der 12. Stunde auf etwa 50 pg/ml. Die höchste Konzentration im Plasma wird nach 10 Stunden erreicht. Die Eliminationshalbwertzeit beträgt etwa 19 Stunden. Östradiol wird vor allem durch Metabolisierung unter Bildung von Sulfo- und Glukuronidderivaten eliminiert. Zahlreiche Metaboliten wurden identifiziert. Die Ausscheidung erfolgt zu 90% über die Nieren und zu 10% über die Leber.
Östradiol durchdringt die Plazenta und wird in geringen Mengen an die Muttermilch abgegeben.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Zum Einfluss von Leber- und Nierenfunktionsstörungen auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Östradiol sind keine Angaben verfügbar, aber es ist bekannt, dass die Metabolisierung von Östrogen (und von Progesteron) im Fall einer Leberinsuffizienz verzögert wird (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen
Verbesserung des Östrogenmangels der Frau nach der Menopause oder einer Ovariektomie (aufgrund einer nichtkarzinomatösen Erkrankung):
vasomotorische (vasomotorische Wallungen) und trophische urogenitale (vulvovaginale Atrophie, Dyspareunie, Harninkontinenz) Störungen und damit zusammenhängende Schlafstörungen und Stimmungsschwankungen.
Bei nicht hysterektomisierten Frauen muss die Behandlung mit Östrogenen immer in Verbindung mit einer Behandlung mit Progesteron stattfinden.
Bis heute wurde die Auswirkung von Estreva auf die Knochendichte der Frau nach der Menopause und dessen Wirksamkeit bei der Vorbeugung von Osteoporose nicht bewiesen.

Dosierung/Anwendung

Oral

Anfangsdosis: eine Tablette täglich, also 1,5 mg Östradiol, vorzugsweise 21 bis 28 Tage pro Zyklus, in sequentieller Verbindung mit Progesteron bei nicht hysterektomisierten Frauen.
Im Laufe der Postmenopause und nach einer Hysterektomie kann die Behandlung jederzeit eingesetzt werden. Wenn noch ein regelmässiger Zyklus besteht, soll die Behandlung am fünften Tag des Zyklus beginnen.
Progesteron, das bei nicht hysterektomisierten Patientinnen unerlässlich ist, muss mindestens über 12 Tage jedes Behandlungszyklus eingenommen werden. Für die Dosierung wird auf die Information für Ärzte und versorgendes Personal eines geeigneten Progesteronpräparats verwiesen.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Als Monotherapeutikum bei Frauen mit intaktem Uterus; mögliche oder bestätigte Schwangerschaft, Stillperiode; mögliche oder bestätigte hormonabhängige Tumoren des Uterus oder der Brust; genitale Blutungen ungeklärter Herkunft, Endometriose; Gelbsucht, cholestatischer Ikterus, schwere Leberfunktionsstörungen, Herpes gestationis oder Pruritus von einer früheren Schwangerschaft, Dubin-Johnson-Syndrom, Rotor-Syndrom, Vorgeschichte oder Bestehen von Lebertumoren, nicht stabilisierte arterielle Hypertension, Vorgeschichte oder Bestehen von thromboembolischen Prozessen, Sichelzellenanämie, schwerer Diabetes mellitus mit Gefässveränderungen, kongenitale Störungen des Fettmetabolismus, verschlimmerte Otosklerose bei früheren Schwangerschaften; Überempfindlichkeit gegenüber dem aktiven Bestandteil, gegenüber E 124, anderen Azofarbstoffen oder einem anderen Bestandteil des Präparats.

Vorsichtsmassnahmen
Bevor die Patientin mit der Einnahme von Estreva Tabletten beginnt, muss der Arzt eine gründliche allgemeine und gynäkologische Untersuchung durchführen, um die Krankheiten, die eine Behandlung erforderlich machen, und Risikofaktoren feststellen sowie die Möglichkeit einer Schwangerschaft ausschliessen zu können.
Patientinnen, deren Uterus intakt ist und die früher mit Östrogenen in Monotherapie behandelt worden sind, müssen vor Beginn der Behandlung sorgfältig auf eine eventuelle Hyperstimulation des Endometriums hin untersucht werden.
Jeder Verdacht auf ein Prolaktinom (z.B. aufgrund einer vorhandenen Galaktorrhoe, von Kopfschmerzen, Sehstörungen oder bei verfrühter Menopause) muss vor Beginn einer Behandlung mit Estreva ausgeschlossen werden.
Während der Behandlung werden Kontrolluntersuchungen etwa alle sechs Monate empfohlen.
Nach der Heilung einer viralen Hepatitis müssen etwa sechs Monate verstreichen, bevor Präparate mit Östrogenen verabreicht werden können.
Als allgemeine Regel gilt, dass alle Erkrankungen, die sich während der Schwangerschaft verschlimmern können, auch durch Östrogene negativ beeinflusst werden können. Aus diesem Grund dürfen Estreva Tabletten bei Anwesenheit der folgenden Erscheinungen nur unter besonderer Beobachtung oder überhaupt nicht verschrieben werden: Diabetes mellitus, Varizen, Vorgeschichte von Phlebitis, Otosklerose, Multiple Sklerose, Porphyrie, Tetanie, Sydenham-Chorea.
Da Östrogene (und Progesteron) zu einer Flüssigkeitsverhaltung führen können, ist bei Patientinnen mit Herz- oder Niereninsuffizienz, Hypertension, Asthma, Migräne oder Epilepsie Vorsicht geboten. Vorsicht ist auch bei Patientinnen zu empfehlen, die an Erkrankungen der Gallenblase oder an metabolischen Krankheiten der Knochen in Verbindung mit einer Hyperkalzämie leiden.
Die epidemiologischen Angaben weisen darauf hin, dass eine Hormonsubstitutionstherapie mit einem erhöhten Risiko von venösen und arteriellen thromboembolischen Krankheiten (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, zerebrovaskuläre Störungen oder Myokardinfarkt) verbunden sein kann. Die Vorteile und Risiken müssen also, in Übereinstimmung mit der Patientin, sorgfältig gegeneinander abgewogen werden, bevor einer Frau mit einem Risikofaktor für eine solche Krankheit eine solche Behandlung vorgeschrieben wird. Die allgemein anerkannten Risikofaktoren sind eine persönliche Vorgeschichte, Fälle in der Familie (das Auftreten einer thromboembolischen Störung bei einem direkten Verwandten in relativ jungem Alter kann auf eine genetische Prädisposition hinweisen), starkes Übergewicht und Rauchen. Das Risiko steigt auch mit zunehmendem Alter. Bei Patientinnen, die eines oder mehrere Risiken aufweisen, muss die Behandlung mit Estreva unter besonderer Beobachtung durchgeführt werden. Darüber hinaus kann das Risiko einer thromboembolischen Krankheit auch durch eine längere Immobilisierung, einen grösseren chirurgischen Eingriff - geplant oder posttraumatisch - oder ein schweres Trauma vorübergehend erhöht werden. Je nach Dauer des Ereignisses und Dauer der Immobilisierung muss eine vorübergehende Einstellung der Hormonsubstitutionstherapie in Betracht gezogen werden. Die Meinungen über die mögliche Rolle von Varizen im Auftauchen einer venösen thromboembolischen Krankheit unter Östrogenen sind unterschiedlich.
Im Falle von Schmierblutungen oder andauernden Vaginalblutungen ungeklärter Ursache sind die geeigneten diagnostischen Massnahmen zu ergreifen (bei Bedarf einschliesslich einer Endometriumbiopsie), um jede Anomalie auszuschliessen, und muss die Behandlung neu überdacht werden.
Vor dem Beginn oder der Modifikation einer Hormonersatzbehandlung (HRT) der Menopause ist es unerlässlich, eine allgemeine klinische und komplette gynäkologische Untersuchung (einschliesslich der Familienanamnese) durchzuführen, wobei auch die Gegenanzeigen und die Hinweise zur sicheren Anwendung zu beachten sind. Während der gesamten Dauer der Behandlung werden regelmässige Untersuchungen durchgeführt werden, ihre Art und Häufigkeit hängen von der einzelnen Patientin ab. Eine Untersuchung der Brüste und/oder eine Mammographie sind ebenfalls durchzuführen, wenn sich das bei der einzelnen Patientin als erforderlich erweist.

Brustkrebsrisiko
In einer Metaanalyse, die 51 epidemiologische Studien umfasst, wurde berichtet, dass das diagnostizierte Risiko eines Mammakarzinoms bei Frauen, die eine Hormonersatzbehandlung (HRT) erhalten oder erhalten haben, leicht erhöht ist. Diese Ergebnisse können auf eine frühere Diagnose, auf biologische Wirkungen der HRT oder auf eine Kombination dieser beiden Faktoren zurückzuführen sein. Das Risiko steigt mit der Dauer der HRT und sinkt innerhalb der ersten fünf Jahre nach dem Absetzen der Behandlung allmählich wieder ab. Bei der Diagnose werden die Mammakarzinome von Frauen unter HRT häufiger an der Brust lokalisiert als bei Patientinnen, die keine HRT bekommen. Bei Frauen ohne HRT wird ein Mammakarzinom bei etwa 45 von 1000 Frauen im Alter zwischen 50 und 70 Jahren diagnostiziert; das relative Risiko steigt mit dem Alter an. Bei Patientinnen, die 5 bis 15 Jahre lang eine HRT erhalten haben, betrug die Steigerung der Anzahl der Fälle von Mammakarzinomen 2-12‰ (5 Jahre + 2; 10 Jahre + 6; 15 Jahre + 12), je nach Alter bei Beginn der Behandlung.
Die gleichzeitige Einnahme eines Progestativums scheint keinen Schutz vor dem Risiko auf Brustkrebs zu bieten, sondern kann dieses Risiko erhöhen.
Das Verhältnis der Vor- und Nachteile einer langfristigen Therapie muss also vor dem Beginn einer länger andauernden Behandlung sorgfältig evaluiert werden.
In äusserst seltenen Fällen wurden infolge der längeren Anwendung von aktiven östrogenhaltigen Hormonpräparaten Lebertumoren beobachtet. Wenn starke epigastrische Beschwerden, eine Hepatomegalie oder Zeichen für eine akute intraabdominale Blutung auftreten, muss die Möglichkeit der Anwesenheit eines Lebertumors in der Differentialdiagnostik in Erwägung gezogen werden (siehe im folgenden: «Gründe für die sofortige Absetzung der Medikation»).
Patientinnen, die mit Antihypertensiva behandelt werden und zugleich eine Hormonsubstitutionstherapie erhalten, müssen sich regelmässig einer Blutdruckkontrolle unterziehen.
Obwohl die verfügbaren Daten darauf hinweisen, dass die Östrogene den Kohlenhydratstoffwechsel nicht verändern, müssen Diabetikerinnen in bezug auf die eventuelle Anpassung der Dosierung der Antidiabetika genau überwacht werden. Die Patientinnen müssen darüber informiert werden, dass das neuerliche Einsetzen der Regelblutung in der Menopause während einer Hormonsubstitutionstherapie nicht die neuerliche Fertilität bedeutet.

Gründe für die sofortige Absetzung der Medikation
Kopfschmerzen, die zum ersten Mal auftreten und an Migränen erinnern oder wiederholt mit ungewöhnlicher Intensität auftreten, plötzliche Wahrnehmungsstörungen (z.B. Sehstörungen, Hörstörungen), erste Anzeichen einer Thrombophlebitis oder einer Thromboembolie, Schmerzen oder Druckgefühl im Brustkorb, geplante Operationen (6 Wochen davor), Immobilisierung (z.B. nach einem Unfall), Auftreten von Gelbsucht, eines allgemeinen Pruritus oder einer Hepatomegalie mit Verdacht auf das Auftreten eines Lebertumors, Verschlimmerung einer Epilepsie, starker Anstieg des Blutdrucks, spürbare Volumssteigerung eines Myoms, Auftreten einer schweren Depression; Schwangerschaft.

Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschaftskategorie X.
Im Tier- und Humanversuch wurde das Risiko für den Fötus nachgewiesen, und die mit der Anwendung des Medikaments verbundenen Risiken übersteigen bei weitem die möglichen Vorteile. Dieses Medikament ist bei der schwangeren Frau kontraindiziert. Die Behandlung muss sofort abgesetzt werden, wenn eine Schwangerschaft bestätigt wird.
Da Östrogene (und Progesteron) in die Muttermilch abgegeben werden und unerwünschte Nebenwirkungen beim Säugling hervorrufen können und auch keine Indikation vorhanden ist, ist Estreva auch während der Stillperiode kontraindiziert.

Unerwünschte Wirkungen

Zusätzlich zu den unerwünschten Nebenwirkungen, die im Abschnitt «Vorsichtsmassnahmen» erwähnt wurden und deren Auftreten das sofortige Absetzen der Behandlung erfordert, können andere Nebenwirkungen auftreten, und zwar insbesondere zu Beginn der Behandlung.

Endokrines System
Gelegentlich Mastodynie.

Urogenitaltrakt
Gelegentlich Rhexisblutung und Schmierblutungen, Veränderungen der Menge des abgegebenen Zervixschleims.

Gastrointestinaltrakt
Gelegentlich Übelkeit, Bauchschmerzen, Flatulenz; selten asymptomatische Leberfunktionsstörung, Gallenprobleme.

Haut
Chloasma oder Melasma können andauern.

Zentralnervensystem
Gelegentlich Kopfschmerzen; selten Migräne, Schwindelgefühle.

Immunsystem
Selten Überempfindlichkeitsreaktionen.

Diverse
Gelegentlich Ödeme und/oder leichte Gewichtszunahme; selten Veränderungen der Libido.

Interaktionen

Substanzen, die mikrosomale Leberenzyme induzieren (z.B. Barbiturate, Phenylbutazon, Phenytoin, Rifampicin), können die Aktivität der Östrogene (und des Progesteron) hindern, da ihr Metabolismus beschleunigt wird. Ebenso wurden infolge einer Veränderung der Darmflora bei der gleichzeitigen Einnahme einiger anderer Antibiotika (wie zum Beispiel Ampicillin, Neomycin und Cephalosporine) geringere Sätze an aktivem Bestandteil festgestellt.
Östrogene können die Wirkung von oralen Antikoagulanzien durch die Hemmung ihres Metabolismus erhöhen und verlängern.
Der Bedarf an oralen Antidiabetika oder an Insulin kann durch einen Effekt auf die Glukosetoleranz verändert werden.

Überdosierung

Östrogene sind nur schwach toxisch, und das Auftreten von Symptomen einer Überdosierung ist bei den empfohlenen Dosen wenig wahrscheinlich. Eine akute Überdosierung kann sich durch Spannungsgefühl in der Brust, Übelkeit und Erbrechen manifestieren.
In diesem Fall ist die Behandlung symptomatisch.
Bei chronischer Überdosierung ist eine Akzentuierung der oben angeführten unerwünschten Nebenwirkungen sowie eine Erhöhung der im Abschnitt «Vorsichtsmassnahmen» beschriebenen Risiken zu erwarten.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Die Verabreichung von Östrogenen beeinflusst die hormonalen und hematobiologischen Parameter, z.B. gewisse Parameter der Blutgerinnung wie die Thromboplastinzeit, die partielle Thromboplastinzeit, den Faktor VII, den Faktor X, Antithrombin III und Plasminogen. Bei jeder hormonalen oder hematobiologischen Bilanz muss diese Verabreichung berücksichtigt werden.

Haltbarkeit
3 Jahre.

IKS-Nummern

54707.

Stand der Information

Oktober 2001.