Zusammensetzung1 Packung Systen Sequi enthält je 4 Matrixpflaster Systen Sequi Phase 1 und Systen Sequi Phase 2.
Systen Sequi Phase 1
Wirkstoffe
Estradiolum hemihydricum.
Hilfsstoffe
Excipiens ad praeparationem pro 16 cm².
Systen Sequi Phase 2
Wirkstoffe
estradiolum hemihydricum et norethisteroni acetas (NETA).
Hilfsstoffe
Excipiens ad praeparationem pro 16 cm².
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBehandlung der Symptome des Östrogenmangels infolge der natürlichen oder künstlichen Menopause bei nichthysterektomierten Patientinnen.
Die Wirksamkeit von Systen Sequi in der Osteoporoseprophylaxe wurde bisher nicht ausreichend untersucht.
Dosierung/AnwendungSysten Sequi dient der kontinuierlichen Östrogen- und der zyklischen Gestagen-Substitutionstherapie bei nichthysterektomierten Frauen.
Ein Behandlungszyklus mit Systen Sequi besteht aus je 4 Pflastern Systen Sequi Phase 1 und 4 Pflastern Systen Sequi Phase 2. Der Beginn der Behandlung erfolgt mit Systen Sequi Phase 1.
Während 2 Wochen wird 2× wöchentlich ein Pflaster Systen Sequi Phase 1 appliziert, d.h. jedes Pflaster bleibt während 3–4 aufeinanderfolgenden Tagen auf der Haut. Während den 2 darauffolgenden Wochen wird 2× wöchentlich ein Pflaster Systen Sequi Phase 2 angebracht. Auch dieses Pflaster wird alle 3–4 Tage gewechselt. Der folgende Behandlungszyklus beginnt wieder mit Systen Sequi Phase 1; ohne Unterbruch wird nach dem letzten Systen Sequi Phase 2 Pflaster wieder ein Systen Sequi Phase 1 Pflaster angebracht.
Die zyklische Verabreichung des Gestagens Norethisteronacetat führt bei den meisten Patientinnen zu einer regelmässigen zyklischen Blutung.
Im Durchschnitt setzt die Blutung zwischen dem 8.–13. Tag der Behandlung mit Systen Sequi Phase 2 ein. Die Dauer der Blutung beträgt ca. 5–6 Tage. Das erste Systen Sequi Phase 1 Pflaster des folgenden Behandlungszyklus wird unabhängig von der Blutungsdauer angebracht.
Für die Behandlung menopausaler Beschwerden soll stets die niedrigste wirksame Dosierung verwendet und so kurz wie möglich behandelt werden.
Korrekte Anwendung
Systen Sequi sollte auf eine intakte Hautstelle am Rumpf unterhalb der Taille geklebt werden. Die ausgewählte Hautstelle darf weder verletzt noch gereizt sein und sollte mindestens einmal wöchentlich gewechselt werden. Das Pflaster darf nicht in der Nähe der Brüste oder auf den Brüsten aufgeklebt werden. Die Gürtellinie sollte als Applikationsstelle gemieden werden, um Scheuerstellen auf dem Pflaster zu vermeiden. Das Pflaster darf nicht direkt dem Sonnenlicht ausgesetzt werden. Cremen, Körperlotionen oder Puder können die Klebeeigenschaften des Pflasters beeinträchtigen.
Systen Sequi soll sofort nach Entnahme aus dem Schutzbeutel appliziert werden. Die Schutzfolie wird entlang des S-förmigen Einschnittes aufgeklappt und die Hälfte der Folie entfernt. Der freigelegte Teil des Pflasters wird auf die Haut geklebt. Anschliessend wird der zweite Teil der Schutzfolie entfernt, das restliche Pflaster auf die Haut geklebt und mit dem Handballen gut angepresst. Durch das Anpressen und die Erwärmung auf Körpertemperatur werden die Hafteigenschaften optimiert. Eine Faltenbildung beim Aufkleben sollte vermieden werden.
Die klebende Seite des Pflasters sollte beim Aufkleben auf die Haut so wenig wie möglich in Kontakt mit den Fingern kommen. Zum Duschen und Baden soll das Pflaster nicht entfernt werden. Es wird allerdings empfohlen, das Pflaster vor einem Saunabesuch zu entfernen und das neue Pflaster unmittelbar nach Beendigung zu applizieren.
Sollte sich das Pflaster abgelöst haben, soll sofort ein neues Pflaster aufgeklebt werden. Der übliche Pflasterwechseltag soll trotzdem eingehalten werden.
Wird ein Pflaster versehentlich nicht zum vorgeschriebenen Zeitpunkt gewechselt, sollte dies so bald wie möglich nachgeholt werden. Der nächste Pflasterwechsel sollte dann jedoch an dem normal üblichen Tag erfolgen. Eine vergessene Dosis kann Schmier- und Durchbruchblutungen verursachen. Diese sind jedoch meist vorübergehend.
Spezielle Dosierungsanweisungen:
Ältere Patientinnen
Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.
Kinder und Jugendliche
In dieser Altersgruppe besteht keine Indikation.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Systen Sequi wurde bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Systen Sequi wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht untersucht.
Wie alle Östrogenpräparate ist Systen Sequi bei schwerer Leberinsuffizenz (Child Pugh C) kontraindiziert. Bei leicht- bis mässiggradiger Leberinsuffizienz (Child Pugh A und B) sollte die Behandlung unter besonderer Vorsicht erfolgen.
Kontraindikationen·bekanntes oder vermutetes Mammakarzinom, auch in der Anamnese;
·bekannte oder vermutete Sexualhormon-abhängige maligne Tumoren (z.B. Endometriumkarzinom) oder Präkanzerosen (z.B. unbehandelte Endometrium-Hyperplasie);
·ungeklärte genitale Blutungen;
·bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Lebertumoren;
·Lebererkrankungen (auch in der Anamnese), solange sich die Leberfunktionstests nicht vollständig normalisiert haben;
·vorausgegangene oder bestehende venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie);
·akute oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. zerebrovaskulärer Insult, Myokardinfarkt);
·Vorliegen von Risikofaktoren für die Entstehung venöser oder arterieller thromboembolischer Ereignisse (z.B. bekannter Thrombophilie);
·schwere Hypertriglyzeridämie;
·Schwangerschaft; Stillzeit;
·bekannte Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenJeder Hormonersatztherapie (HRT) sollte eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollte ebenfalls berücksichtigt werden.
Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzest mögliche Behandlungsdauer gewählt werden.
Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch:
Falls während einer HRT eine der oben genannten Kontraindikationen auftritt sowie bei Eintreten einer der folgenden Situationen muss die Behandlung mit Systen Sequi sofort abgebrochen werden:
·Symptome eines venösen oder arteriellen thromboembolischen Ereignisses bzw. bei Verdacht darauf; hierzu gehören auch:
erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen
plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust
plötzliche Hörstörungen
·klinisch relevanter Blutdruckanstieg
·Verschlechterung der Leberfunktion oder Auftreten von Hepatitis oder Ikterus
·erkennbares Wachstum von Myomen
·Zunahme epileptischer Anfälle
·Schwangerschaft
Umstände, die eine besondere Überwachung erfordern:
Falls eine der folgenden Konditionen vorliegt, in der Vergangenheit aufgetreten ist und/oder sich während einer Schwangerschaft oder bei einer früheren Hormontherapie verschlechtert hat, muss die Patientin sorgfältig überwacht werden. Es sollte berücksichtigt werden, dass diese Konditionen bei der Behandlung mit Systen Sequi erneut auftreten oder sich verschlechtern können:
·Risikofaktoren für Sexualhormon-abhängige Tumoren, z.B. Verwandte ersten Grades mit Mammakarzinom
·benigne Brustveränderungen
·Endometriumshyperplasie in der Anamnese
·Leiomyome des Uterus oder Endometriose
·Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe unten)
·Hypertonie
·Migräne oder schwere Kopfschmerzen
·Diabetes mellitus mit oder ohne vaskuläre Beteiligung
·Erkrankungen der Leber oder der Gallenblase (z.B. Cholelithiasis, cholestatischer Ikterus)
·Porphyrie
·Asthma
·Epilepsie
·Systemischer Lupus erythematodes
·schwere chronische Depression
·Chorea minor
·Otosklerose
Tumorerkrankungen
Brustkrebs
Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwendeten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Das Risiko ist insbesondere bei einer Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren erhöht. In einer Metaanalyse von epidemiologischen Studien lag das relative Risiko bei Frauen, welche eine HRT während 5 oder mehr Jahren anwendeten, bei 1.35 (95% CI 1.21-1.49). In einzelnen Studien wurde eine Risikoerhöhung aber auch bereits nach kürzerer Therapiedauer (1-4 Jahre) beobachtet. Dabei war im allgemeinen die Risikoerhöhung unter einer kombinierten Östrogen-Gestagen-Therapie höher als unter einer Östrogen-Monotherapie.
Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine Mammographie indiziert sein. Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brust sie ihrem Arzt/ihrer Ärztin mitteilen müssen.
Zwei grosse Metaanalysen epidemiologischer Studien zeigten, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersentsprechende Grundrisiko ist dabei von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig. Bei einer Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren kann das Risiko nach dem Absetzen noch für 10 oder mehr Jahre erhöht sein.
Die Women's Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse, prospektive, placebokontrollierte, randomisierte Studie, zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen-Gestagen-Gruppe (RR 1,24 [95% CI 1,02–1,50]). Für die Östrogen-Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (RR 0,77 [95% CI 0,59–1,01]).
Die Million Women Study, eine nicht-randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantrittes eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle in Folge von Brustkrebs registriert, nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 bzw. 4,1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwendeten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1,66 [95% Cl 1,58–1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmasse auch für die Mortalität in Folge Brustkrebs (1,22 [95% Cl 1,00–1,48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung erhalten hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen Therapie gesehen (2,00 [1,88–2,12]). Für eine Östrogen-Monotherapie betrug das RR 1,30 [95% Cl 1,21–1,40]. Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung.
Eine HRT erhöht die Dichte der mammographischen Bilder, was die radiologische Detektion von Mammakarzinomen in manchen Fällen beeinträchtigen kann.
Endometriumkarzinom
Die Einnahme von Östrogenen erhöht das Risiko für die Entwicklung einer Endometriumshyperplasie oder eines Endometriumkarzinoms. Die Risikoerhöhung ist dabei abhängig von Östrogendosis und Behandlungsdauer. Es wird geschätzt, dass eine Östrogen-Monotherapie über einen Zeitraum von 1 bis 5 Jahren das Risiko eines Endometriumkarzinoms etwa verdreifacht. Nach Absetzen der Therapie könnte das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.
Es konnte gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens für mindestens 12 Tage pro Zyklus der Anstieg dieses Risikos weitgehend reduziert wird.
Eine ärztliche Überwachung aller Frauen, die eine HRT anwenden, ist wichtig. Angemessene diagnostische Methoden, ggf. einschliesslich einer Endometriumsbiopsie, sollten eingesetzt werden, um bei anhaltenden oder rezidivierenden abnormalen Blutungen Malignität auszuschliessen.
Ovarialkarzinom
Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinomes verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine Östrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte HRT gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer.
In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten WHI-Studie, fand sich für eine kombinierte HRT eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1,41; 95%-KI 0,75-2,66).
Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.
Lebertumoren
In seltenen Fällen wurden nach Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sie auch Systen Sequi enthält, gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intraabdominalen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Thromboembolische Erkrankungen
Koronare Herzerkrankung
Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen.
Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI-Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS II-Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.
Die WHI-Studie zeigte bei mehr als 8'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studieneinschluss 50 - 79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (RR 1,24 [95% CI 1,00–1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Frauenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, RR 1,81 (95% CI 1,09–3,01). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause seit <10 Jahren, RR 0,89; Menopause 10 bis 19 Jahre, RR 1,22; Menopause ≥20 Jahre, RR 1,71).
Im Östrogen-Monotherapiearm war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko ersichtlich (RR 0,91 [95% CI 0,75–1,12]).
Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, placebokontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1'300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) bzw. 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das RR war 0,99 (95% CI 0,84–1,17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,52 [95% CI 1,01–2,29].
Zu einer HRT mit Therapiebeginn in relativ frühem Lebensalter (beispielsweise vor dem 55. Lebensjahr) liegen nur limitierte Daten vor. Diese deuten darauf hin, dass die Erhöhung des kardiovaskulären Risikos unter einer HRT bei jüngeren Patientinnen mit kurzem Zeitabstand zur Menopause geringer sein könnte als in der in den o. g. Studien untersuchten (tendenziell älteren) Population.
Obwohl unklar ist, in wie weit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, welche bereits Risikofaktoren für das Auftreten von kardio- oder zerebrovaskulären Ereignissen aufweisen, sollten alternative Therapien in Betracht gezogen werden.
Schlaganfall
In einer Subgruppe der WHI-Studie erhielten n=10'739 hysterektomierte Frauen im Alter von 50–79 Jahren entweder eine Monotherapie mit konjugierten equinen Östrogenen (0,625 mg/Tag) oder Placebo. Die durchschnittliche Beobachtungsdauer betrug 6,8 Jahre. Unter einer Östrogen-Monotherapie fand sich ein erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Insulte (RR 1,33 [95% CI 1,05–1,68]). Auch unter einer kombinierten Östrogen-Gestagen-Therapie war das Risiko erhöht (RR 1,31 [95%CI 1,03–1,68]). Das erhöhte Risiko zeigte sich nach dem ersten Behandlungsjahr und blieb über die weitere Behandlungsdauer bestehen.
Das RR ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter. So muss bei Anwenderinnen im Alter von 50–59 Jahren mit 0–3, bei jenen im Alter von 60–69 Jahren mit 1–9 zusätzlichen Fällen pro 1000 Frauen gerechnet werden.
Venöse Thromboembolien (VTE)
Östrogen- oder kombinierte Östrogen-Gestagen Substitutionstherapien sind mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, z.B. tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (WHI und HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2 bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewendet hatten.
Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE Fälle während eines Zeitraumes von 5 Jahren auf 3 von 1'000 Frauen für die Altersgruppe 50–59 Jahre und auf 8 von 1'000 Frauen für die Altersgruppe 60–69 Jahre geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten pro 1'000 Frauen 2–6 zusätzliche Fälle von VTE in der Altersgruppe 50–59 Jahre und 5–15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60–69 Jahre auf.
Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit kombinierter HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle pro 10'000 Personenjahre (15 versus 7), das RR 2,13 (95% CI 1,39–3,25). Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter HRT gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.
Auch im Östrogen-Monotherapiearm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das RR einer tiefen Venenthrombose war 1,47 (95% CI 0,87–2,47), jenes einer Lungenembolie 1,34 (95% CI 0,70–2,55).
Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht einer thromboembolischen Erkrankung muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Wo möglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Eigenoder Familienanamnese mit thromboembolischen Erkrankungen, Rauchen, Adipositas (Body Mass Index über 30 kg/m²), systemischen Lupus erythematodes und maligne Erkrankungen. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter. Über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung venöser Thromboembolien gibt es keinen Konsensus.
Eine Anamnese mit wiederholten Spontanaborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer Hormonersatztherapie kontraindiziert.
Bei Frauen, welche eine Kombination von Risikofaktoren oder einen höheren Schweregrad eines einzelnen Risikofaktors aufweisen, sollte berücksichtigt werden, dass das Risiko überadditiv erhöht sein kann. Daraus kann sich unter Umständen eine Kontraindikation für eine HRT ergeben.
Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist grösste Beachtung auf prophylaktische Massnahmen zu legen, um venöse Thromboembolien nach chirurgischen Eingriffen zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT in Betracht gezogen werden, falls möglich einige Wochen vor dem Eingriff. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobil ist.
Demenz
In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, placebokontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden über 2'000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht.
Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65–79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und MPA noch die Östrogen Monotherapie zeigten einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (RR 2,05 [95% CI 1,21–3,48]). Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelten Frauen.
Obschon noch unklar ist, wie weit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.
Weitere Vorsichtsmassnahmen
Östrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen. Patientinnen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sollten daher sorgfältig überwacht werden.
Ein definitiver Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und dem Entstehen einer klinischen Hypertonie wurde bisher nicht dokumentiert. Eine leichte Erhöhung des Blutdruckes wurde bei Frauen unter einer HRT beobachtet, eine klinisch relevante Erhöhung ist jedoch selten. Wenn es während der HRT zu dauerhaft erhöhten Blutdruckwerten kommt, sollte ein Abbruch der HRT in Erwägung gezogen werden.
Bei Patientinnen, die neben Systen Sequi gleichzeitig Antihypertensiva einnehmen, sollte der Blutdruck regelmässig kontrolliert werden.
Klinische Studien zeigten einen Einfluss einer HRT auf die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz. Im Allgemeinen ist jedoch trotzdem keine Anpassung der antidiabetischen Therapie erforderlich. Bei Diabetikerinnen unter einer HRT sollten aber die Blutzuckerspiegel sorgfältig überwacht werden.
Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie (insbesondere bei familiären Formen) benötigen eine spezielle Überwachung, da eine HRT zu einem weiteren Anstieg der Triglyzeridwerte führen kann, wodurch das Risiko einer Pankreatitis erhöht ist. Bei Vorliegen einer schweren Hypertriglyzeridämie ist eine HRT kontraindiziert.
Frauen mit Leberfunktionsstörungen (einschliesslich Hyperbilirubinämien wie Dubin-Johnson-Syndrom oder Rotor-Syndrom) sind sorgfältig zu überwachen, und die Leberparameter müssen kontrolliert werden. Bei einer Verschlechterung der Leberwerte sollte die HRT abgebrochen werden.
Die gleichzeitige Anwendung hepatotoxischer Arzneimittel (wie insbesondere Dantrolen) kann das Risiko einer Hepatotoxizität von Sexualhormonen erhöhen.
Östrogene können die Lithogenizität der Galle erhöhen. Mehrere epidemiologische Studien fanden unter einer HRT eine geringe, aber statistisch signifikante Risikoerhöhung für Gallenblasenerkrankungen (v.a. Cholelithiasis) bzw. eine erhöhte Inzidenz von Cholezystektomien. Dies sollte insbesondere bei Patientinnen beachtet werden, welche zusätzlich weitere Risikofaktoren für eine Cholelithiasis aufweisen (wie z.B. Adipositas, Hyperlipidämie).
Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Östrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde.
Infolge der Östrogenstimulation können bei einigen Patientinnen, insbesondere während der ersten Monate einer HRT, Durchbruch- oder Schmierblutungen auftreten. Diese sind jedoch meist vorübergehend. Wenn solche Blutungen erst einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten, nach den ersten Behandlungsmonaten anhalten oder nach Therapieende andauern, müssen durch geeignete diagnostische Massnahmen (ggf. einschliesslich Endometriumsbiopsie) organische Ursachen (insbesondere ein maligner Befund) ausgeschlossen werden.
Uterine Myome können unter einer Östrogentherapie an Grösse zunehmen. Falls dies beobachtet wird, sollte die Therapie abgebrochen werden.
Sollte unter einer HRT eine Endometriose wieder reaktiviert werden, wird empfohlen, die Therapie abzubrechen.
Eine exogene Östrogenzufuhr führt zu einem Anstieg der Serumkonzentrationen des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG). Bei Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion ist dies ohne klinische Relevanz. Studien deuten darauf hin, dass bei Patientinnen unter einer Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen die zusätzliche Gabe eines Östrogenpräparates (wie Systen Sequi) zu einem erhöhten Thyroxinbedarf führen könnte. Bei Patientinnen unter einer Substitutionsbehandlung mit Schilddrüsenhormonen sollte daher die Schilddrüsenfunktion regelmässig überwacht werden (mittels TSH-Bestimmung), insbesondere in den ersten Monaten einer HRT.
Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführte Östrogene die Symptome des Angioödems induzieren oder verschlimmern.
Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v.a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit entsprechender Prädisposition sollten sich während einer HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.
Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter über 50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Erfahrungen vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.
Diagnostik und Einleitung der Therapie sollten bei Patientinnen mit vorzeitiger Menopause möglichst in einem entsprechenden Zentrum erfolgen, welches Erfahrung mit der Behandlung dieses Krankheitsbildes besitzt.
Systen Sequi ist kein Mittel zur Empfängnisverhütung.
Bei jeder topischen Anwendung kann es zu einer Kontaktsensibilisierung kommen. Im extrem seltenen Fall einer Kontaktsensibilisierung durch eine der Komponenten des Pflasters sollte die Patientin darauf hingewiesen werden, dass es bei fortgesetztem Kontakt mit der auslösenden Substanz zu einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion kommen kann.
InteraktionenPharmakokinetische Interaktionen
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Sexualhormonen
Enzyminduktoren: Die Langzeiteinnahme von Präparaten mit Leberenzym-induzierenden Eigenschaften kann die Clearance von Sexualhormonen erhöhen und zu einer verminderten klinischen Wirksamkeit sowie zu Blutungsunregelmässigkeiten führen. Hierzu gehören z.B. Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Meprobamat, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie die sogenannten nichtnukleosidalen-Reverse-Transkriptase-Hemmer (z.B. Nevirapin und Efavirenz). Auch pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Östrogen-Metabolismus induzieren und zu erniedrigten Estradiol-Plasmakonzentrationen führen.
Ritonavir und Nelfinavir, obwohl als starke CYP450-Isoenzym-Inhibitoren bekannt, bewirken bei gleichzeitiger Verabreichung mit Steroidhormonen ebenfalls eine Enzyminduktion.
Bei transdermaler Verabreichung wird der First-pass-Effekt in der Leber umgangen; daher werden transdermal verabreichte Östrogene möglicherweise weniger durch Enzyminduktoren beeinflusst als oral applizierte Hormone.
Auch die Plasma-Konzentrationen der Gestagen-Komponente können infolge der Enzyminduktion reduziert werden, was den Endometriumsschutz vermindern kann.
Enzyminhibitoren: Die Wirkung von Systen Sequi kann durch Enzyminhibitoren (z.B. Azol-Antimykotika, Cobicistat, Makrolide) verstärkt werden.
Mögliche Interferenz mit dem enterohepatischen Kreislauf: Bei gleichzeitiger kurzdauernder (bis zu 10 Tagen) Anwendung von Antibiotika, welche keine lnteraktionen mit dem CYP3A4-Enzymsystem aufweisen, ist nicht mit pharmakokinetischen lnteraktionen zu rechnen. Über mögliche lnteraktionen bei längerfristiger Komedikation mit Antibiotika (z.B. bei Borreliose oder Osteomyelitis) liegen keine ausreichenden Daten vor. Eine Reduktion der Wirkstoffspiegel infolge einer Beeinflussung des enterohepatischen Kreislaufs ist hier (z.B. für Penicilline und Tetrazykline) nicht auszuschliessen.
Einfluss von Sexualhormonen auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Sexualhormone können auch den Metabolismus anderer Arzneimittel beeinflussen. Entsprechend können deren Plasmakonzentrationen entweder erhöht (z.B. Cyclosporin) oder vermindert (z.B. Lamotrigin. s.u.) werden. Dies sollte insbesondere bei Komedikation mit Wirkstoffen mit enger therapeutischer Breite beachtet werden.
Eine Interaktionsstudie mit Lamotrigin, einem Antiepileptikum, und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 µg Ethinylestradiol/150 µg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen.
Andere hormonale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien wurden nicht untersucht. Es wird jedoch erwartet, dass solche Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, eine Behandlung mit Systen Sequi neu begonnen, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotriginkonzentrationen sollten zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden. Hierbei ist insbesondere auch zu beachten, dass es bei Beendigung der Anwendung von Systen Sequi zu einem Anstieg des Lamotriginspiegels (unter Umständen in den toxischen Bereich) kommen kann.
Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus
In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva zusammen mit bestimmten in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombinationen (Ombitasvir / Paritaprevir / Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir; Glecaprevir / Pibrentasvir; Sofosbuvir / Velpatasvir / Voxilaprevir) gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches). Bei Anwendung anderer Östrogene (insbesondere Estradiol und Estradiolvalerat) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Frauen, welche derartige andere östrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung von Östrogenen mit einer der genannten Wirkstoffkombination Vorsicht geboten.
Es wird empfohlen, auch die Fachinformation von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln zu konsultieren.
Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschaft
Die Anwendung von Systen Sequi ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Tritt unter der Anwendung eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und der Arzt / die Ärztin zu konsultieren.
Es gibt Hinweise auf fetale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Östrogene oder Kombinationen aus Östrogenen und Gestagenen versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.
Stillzeit
Das Arzneimittel sollte nicht in der Stillzeit angewendet werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein kann und geringe Wirkstoffmengen in die Milch übergehen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Unerwünschte WirkungenDie schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung einer HRT werden auch in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).
Die Sicherheit von Systen Sequi wurde in 2 klinischen Studien an insgesamt 165 Frauen untersucht. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (Inzidenz >5%) waren dabei Reaktionen an der Applikationsstelle (15%), Kopfschmerzen (8%), Brustschmerzen (6%) und Depression (6%).
Nachfolgend sind die während der Anwendung von Systen Sequi in klinischen Studien oder nach Markteinführung aufgetretenen unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit aufgelistet.
„sehr häufig“ (≥1/10)
„häufig“ (≥1/100, <1/10)
„gelegentlich“ (≥1/1000, <1/100)
„selten“ (≥1/10‘000, <1/1000)
„sehr selten“ (<1/10‘000)
„nicht bekannt“ (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: Candidiasis.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Gelegentlich: Fibroadenom der Brust, Mammakarzinom.
Nicht bekannt: Endometriumkarzinom.
Erkrankung des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Gewichtszunahme.
Gelegentlich: Hyperlipidämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Depression, Nervosität, Affektlabilität.
Gelegentlich: Libidoveränderungen (Reduktion oder Steigerung), Ängstlichkeit.
Nicht bekannt: Stimmungsschwankungen.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Migräne.
Gelegentlich: Schwindel, Konzentrationsprobleme, Schläfrigkeit, Parästhesien, Tremor.
Nicht bekannt: Krampfanfälle.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Palpitationen, Tachykardie.
Gefässerkrankungen
Häufig: Blutdruckanstieg.
Gelegentlich: Hitzewallungen, Hypotonie.
Nicht bekannt: venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Bauchschmerzen, Nausea, Diarrhoe, Flatulenz.
Gelegentlich: Erbrechen.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: erhöhte Leberfunktionswerte, Cholestase.
Nicht bekannt: Cholelithiasis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Erythem, Pruritus.
Gelegentlich: Hirsutismus, Akne, Alopezie, Dermatitis.
Selten: Kontaktdermatitis.
Nicht bekannt: Hautausschlag, Stevens-Johnson-Syndrom.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Rückenschmerzen, Arthralgien, Muskelkrämpfe, Myalgien.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Brustschmerzen, Menstruationsstörungen (wie Menorrhagien, Metrorrhagien), Dysmenorrhoe.
Gelegentlich: uterine Myome, Brustvergrösserung, Endometrium-Hyperplasie, Vulvaveränderungen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Reaktionen an der Applikationsstelle wie Erythem, Pruritus, Rash (14,6%).
Häufig: Schmerz, Ödeme, Unwohlsein.
Gelegentlich: Müdigkeit, generalisiertes Ödem, Fieber.
Unter anderen HRT-Präparaten wurde ausserdem über die folgenden unerwünschten Wirkungen berichtet: Angioödem, Appetitsteigerung, Sehstörungen, Dyspepsie, Obstipation, Chloasma, Urtikaria, Erythema nodosum, Erythema multiforme, vaskuläre Purpura, Fluor vaginalis, Zervixdysplasie, Zervixpolypen, Ovarialzysten.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungEine akute Überdosierung ist aufgrund der Anwendungsweise unwahrscheinlich.
Anzeichen einer chronischen Überdosierung mit Östrogen/Gestagen-Kombinationen sind Durchbruchblutungen, Spannungsgefühl in den Brüsten, Bauchkrämpfe, Blähungen, niedergedrückte Stimmung, Akne, Hirsutismus, Müdigkeit. Diese Symptome können durch Absetzen der Therapie behoben werden.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
G03FB05
Wirkungsmechanismus
Systen Sequi besteht aus zwei unterschiedlichen Pflastern: Systen Sequi Phase 1 mit nur Estradiol und Systen Sequi Phase 2 mit Estradiol und Norethisteronacetat. Beide Pflaster gewährleisten jeweils über 4 Tage eine kontinuierliche Hormonfreisetzung. Die tägliche Freisetzungsrate beträgt für Systen Sequi Phase 1 50 µg Estradiol, für Systen Sequi Phase 2 50 µg Estradiol + 170 µg Norethisteronacetat. Aus dem Matrixpflaster gelangen die Hormone durch die Haut direkt in den Blutkreislauf und werden unter Umgehung des First-pass-Effekts zu den Zellen der Zielorgane transportiert.
Estradiol
Estradiol reichert sich in den Zielorganen (v.a. Hypothalamus, Hypophyse, Uterus, Vagina, Mamma, Urethra und Leber) an. Der Angriffsort für die Wirkung der Östrogene liegt, wie der aller Steroidhormone, intrazellulär. In den Zellen der Zielorgane bindet Estradiol an spezifische Rezeptoren und bewirkt eine vermehrte DNS- und Proteinsynthese.
Estradiol ist auf Rezeptorebene das wichtigste Östrogen. Es wird bei der Frau von der Menarche bis zur Menopause vorwiegend im Ovar produziert.
Das Endometrium ist hoch empfindlich auf Estradiol. Unter dem Einfluss der Östrogene findet während der Follikelphase der Aufbau des Endometriums statt. Während der Lutealphase induziert Progesteron die sekretorische Transformation des Endometriums. Im Klimakterium nimmt die ovarielle Estradiol-Produktion ab, um letztlich ganz zu erlöschen. Im Organismus verbleibt dann nur noch wenig Estradiol, welches aus Androgenen der Nebennierenrinde gebildet wird.
Die Substitutionstherapie mit Systen Sequi erhöht den Estradiolserumspiegel auf Werte, wie sie physiologischerweise bei Frauen im gebärfähigen Alter während der frühen bis mittleren Follikelphase beobachtet werden. Gleichzeitig erhöhte sich in den klinischen Studien das Konzentrationsverhältnis von Estradiol (E2) zu Estron (E1) im Plasma von <0,3 auf ca. 1:1, d.h. auf ein Verhältnis, wie es bei prämenopausalen Frauen gefunden wird.
Norethisteronacetat (NETA)
Norethisteronacetat (NETA) ist ein synthetisches Gestagen, das im Wesentlichen die gleiche biologische Wirkung zeigt wie das endogen gebildete Progesteron. Als Hauptwirkung löst Progesteron an der Uterusschleimhaut den Übergang von der Proliferationsphase in die Sekretionsphase aus.
Transdermal appliziertes NETA vermindert eine Östrogen-bedingte Proliferation des Endometriums.
Kombination von Estradiol und Norethisteronacetat
Während einer HRT mit Systen Sequi wird Estradiol kontinuierlich und Norethisteron zyklisch verabreicht. Die zusätzliche Verabreichung von NETA an 12–14 Tagen eines jeden Zyklus verhindert die Überstimulierung des Endometriums, zu der es bei einer Östrogenmonotherapie kommen könnte. Die Häufigkeit von Hyperplasien (unter Umständen mit der Folge unregelmässiger Blutungen) sowie das Risiko für ein Endometriumkarzinom werden deutlich herabgesetzt. Die zyklische NETA-Gabe führt üblicherweise zu einer regelmässigen zyklischen Blutung.
Pharmakodynamik
siehe «Wirkungsmechanismus»
Klinische Wirksamkeit
Eine Östrogensubstitution kann die Symptome, welche durch die verminderte Estradiolsekretion im Klimakterium auftreten (wie vasomotorische Störungen, Schlafstörungen, depressive Verstimmungen und atrophische Veränderungen im Urogenitalsystem) grösstenteils beheben.
Transdermal appliziertes NETA vermindert eine Östrogen-bedingte Proliferation des Endometriums.
PharmakokinetikEstradiol
Absorption
Nach Applikation eines Systen Sequi Phase 2 Matrixpflasters stiegen die Estradiolkonzentrationen rasch an von einem Ausgangswert von 5 pg/ml auf 19 pg/ml nach 4 Stunden. Die Serumspitzenkonzentration von ca. 41 pg/ml wurde nach etwa 23 Stunden erreicht. Die Estradiol-Serumkonzentrationen blieben während der gesamten Applikationsdauer (3,5 Tage pro Pflaster) erhöht. Nach Entfernung des Pflasters sank die Estradiolkonzentration innerhalb von 24 Stunden auf die ursprüngliche Konzentration.
Die Mehrfachanwendung des Pflasters resultierte in einer geringen bis fehlenden Akkumulation von Estradiol in der systemischen Zirkulation.
Die Estradiol-Spitzenkonzentrationen im Serum lagen nach Applikation der Systen Sequi Phase 2-Pflaster bei etwa der Hälfte jener Konzentrationen, wie sie unter den Phase 1-Pflastern beobachtet wurden. Dennoch werden sowohl unter Pflaster 1 als auch unter Pflaster 2 Estradiol-Serumkonzentrationen entsprechend jenen bei prämenopausalen Frauen erreicht.
Distribution
Estradiol wird im Körpergewebe extensiv verteilt. Im Plasma ist Estradiol zu ~60–65% an Albumin und zu ~35–45% an SHBG gebunden, nur 1–2% liegen als freies Estradiol vor.
Estradiol passiert die Plazentaschranke und tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über.
Metabolismus
Estradiol wird hauptsächlich in der Leber zu den pharmakologisch schwächer wirksamen Metaboliten Estron und Estriol und deren Konjugaten umgewandelt. Estradiol, Estron und Estronsulfat werden ineinander umgewandelt. Die Haut metabolisiert Estradiol nur zu einem kleinen Teil.
Elimination
Nach intravenöser Verabreichung beträgt die Eliminations-Halbwertszeit von Estradiol ungefähr 1 Stunde. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend (90%) in Form der Glukuronide und Sulfate mit dem Urin, zu einem geringeren Teil (10%) auch mit den Faeces. Die Östrogenmetaboliten unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.
Nach Entfernen des Matrixpflasters wurde für Estradiol eine Serum-Halbwertszeit von ~6,6 Std. ermittelt, was auf einen Depot-Effekt in der Haut hindeutet.
NETA:
Absorption
Nach Applikation eines Systen Sequi Phase 2 Matrixpflasters wird innerhalb von 24 Stunden ein Steady state erreicht mit einer Serum-Norethisteron-Konzentration von im Mittel 199 pg/ml. Nach Mehrfach-Applikation lag die mittlere Steady State Norethisteron-Konzentration während der Applikationsdauer von 3,5 Tagen zwischen 141–224 pg/ml. Nach Entfernung des Pflasters sank die Norethisteron-Konzentration innerhalb von 24 Stunden unter die Detektionsgrenze.
Nach Mehrfach-Anwendung des Pflasters wurde nur ein geringer Anstieg der Serum-Norethisteron-Konzentration beobachtet.
Distribution
Norethisteron wird im Körpergewebe verteilt und ist im Plasma zu ~61% an Albumin und zu ~36% an SHBG gebunden. Die transdermale Applikation von Norethisteronacetat resultiert in einem gleichmässigen und wirksamen Norethisteron-Spiegel in der systemischen Zirkulation.
Metabolismus
Norethisteronacetat wird rasch zum aktiven Gestagen Norethisteron hydrolisiert.
Norethisteron wird in der Leber metabolisiert, durch Reduktion der α, β-ungesättigten Ketogruppe in Ring A des Moleküls. Von den vier möglichen stereoisomeren Tetrahydrosteroiden scheint das 5 β-, 3α-Hydroxy-Derivat der Hauptmetabolit zu sein.
Elimination
Nach Entfernen des Matrixpflasters wurde für NETA eine Serum-Halbwertszeit von ~15 Std. ermittelt, was auf einen Depot-Effekt in der Haut hindeutet. Die Metaboliten werden überwiegend als Konjugate (Sulfate, Glukuronide) mit Urin oder Faeces ausgeschieden.
Präklinische DatenPräklinische Untersuchungen mit Estradiol oder Kombinationen aus Estradiol und Norethisteron zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in epidemiologischen Studien sowie in Tierstudien mit Estradiol ein erhöhtes Karzinogenitäts-Risiko nachgewiesen werden konnte.
Bei Versuchstieren zeigte Estradiol bereits in geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität in Ratten. Norethisteron zeigte im Tierexperiment nach hohen Dosen eine virilisierende Wirkung auf weibliche Feten. Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Für Erfahrungen beim Menschen siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit».
Studien zur lokalen Verträglichkeit bei Kaninchen und zur Sensibilisierung bei Meerschweinchen riefen eine milde lokale Hautirritation hervor. Die Erfahrung in klinischen Studien mit transdermalen Systemen über mehr als ein Jahr gaben keine Hinweise für eine klinische Relevanz des Sensibilisierungspotentials beim Menschen.
Sonstige HinweiseBeeinflussung diagnostischer Methoden:
Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen wie z.B. biochemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und Lipid/Lipoprotein-Fraktion, Parameter des Kohlehydratstoffwechsels, der Koagulation und der Fibrinolyse.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern. Nicht einfrieren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Das in Systen Sequi enthaltene Estradiol wird durch ultraviolettes Licht abgebaut. Die Pflaster dürfen deshalb nicht direktem Sonnenlicht ausgesetzt werden.
Entsorgung des gebrauchten Pflasters
Nach der Entfernung sollte das gebrauchte Pflaster mit der Klebeseite nach innen gefaltet werden, so dass die Wirkstoffmembran nicht freiliegt. Danach sollte das Pflaster an einem sicheren, für Kinder unzugänglichen Ort mit dem Hausmüll entsorgt werden.
Zulassungsnummer54716 (Swissmedic).
PackungenSysten Sequi Matrixpflaster 8 (B)
ZulassungsinhaberinFuture Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon.
Stand der InformationJuni 2021
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