Pharmakokinetik

Eine Einzeldosis von Sibutramin wird zu mindestens 77% resorbiert. Sibutramin unterliegt einem beträchtlichen First-pass-Effekt.
Nach einer oralen Einzeldosis von 20 mg Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat ist die maximale Plasmakonzentration der Muttersubstanz in ca. 1 Stunde (t) erreicht. Die Halbwertszeit beträgt ca. 1 Stunde.
Die pharmakologisch wirksamen Metaboliten 1 und 2 erreichen tin 3–4 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit der aktiven Metaboliten 1 und 2 beträgt 14 bzw. 16 Stunden. Nach wiederholter Gabe erreichten die Metaboliten 1 und 2 den Steady-state innerhalb von 4 Tagen, mit Plasmakonzentrationen, die zweifach höher lagen als nach Einzeldosis.

Distribution
Studien mit radioaktiv markiertem Wirkstoff bei Tieren zeigten, dass eine schnelle und extensive Verteilung ins Gewebe erfolgt: die höchste Konzentration an Radioaktivität wurde in den Ausscheidungsorganen Leber und Niere gefunden. Die Gewebeverteilung wurde durch Schwangerschaft nicht beeinflusst. In den Fetus ging nur wenig radioaktiv markiertes Material über.
Die Plasmaproteinbindung von Sibutramin und seinen Metaboliten 1 und 2 beträgt in vitro ca. 95%, bei einer Plasmakonzentration wie sie nach einer therapeutischen Dosis erreicht wird.

Metabolismus
Sibutramin wird in der Leber über das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP3A4 zu den aktiven demethylierten primären und sekundären Aminmetaboliten 1 und 2 und dann hauptsächlich zu den inaktiven konjugierten, hydroxylierten Metaboliten 5 und 6 umgewandelt.
Sibutramin ist ein Substrat von CYP3A4 und hat keinen signifikanten Einfluss auf CYP3A4 bzw. andere Cytochrom-P450-Isoenzyme (siehe «Interaktionen»).

Elimination
Die hepatische Verstoffwechselung und biliäre Ausscheidung stellt den wichtigsten Eliminationsweg von Sibutramin und seinen aktiven Metaboliten 1 und 2 dar.
Die anderen Metaboliten (inaktiv) werden vorzugsweise über den Urin bei einem Verhältnis von Urin : Faeces = 10:1 ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Sibutramin und seinen Metaboliten ist bei adipösen und normalgewichtigen Probanden ähnlich.
Das pharmakokinetische Profil bei Probanden im fortgeschrittenen Lebensalter war vergleichbar mit dem bei jungen Probanden.

Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz wurde gegenüber gesunden Probanden die kombinierte AUC der Metaboliten M1 und M2 nach einer Einzeldosis von 15 mg um 24% erhöht. Eine Dosisanpassung bei leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ist nicht notwendig, bei schwerer Leberinsuffizienz sollte Reductil jedoch nicht gegeben werden.

Niereninsuffizienz
Der Verbleib der Sibutramin-Metaboliten 1, 2, 5 und 6 im Organismus wurde an Patienten mit unterschiedlich schwerer Einschränkung der Nierenfunktion untersucht. Die Konzentrationen von Sibutramin selber wurden nicht gemessen.
Die AUCs der aktiven Metaboliten 1 und 2 wurden generell nicht beeinflusst durch eine Einschränkung der Nierenfunktion. Allerdings war die AUC des Metaboliten 2 bei dialysierten Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung im Endstadium halb so gross wie diejenige bei gesunden normalen Probanden (Cl≥80 ml/min). Die AUC der inaktiven Metaboliten 5 und 6 erhöhte sich – im Vergleich zu normalen gesunden Probanden – um den Faktor 2–3 bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (30 ml/min <Cl≤60 ml/min), 8–11-fach bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Cl≤30 ml/min), und 22–33-fach bei Patienten mit einer Einschränkung der Nierenfunktion im Endstadium. Ungefähr 1% der oralen Dosis wurde während der Dialyse im Dialysat wiedergefunden als Kombination der Metaboliten 5 und 6, während die Metaboliten 1 und 2 im Dialysat nicht nachweisbar waren.
Bei schwerer Niereninsuffizienz oder bei dialysierten Patienten sollte Reductil nicht gegeben werden.