AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Johanniskrautextrakt (Hyperici herba extractum).
Hilfsstoff: Farbstoff E 141, sowie weitere Hilfsstoffe.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Kapsel enthält: Hyperici herba extractum ethanolicum siccum 425 mg (3,5–6,0:1), entspricht mind. 0,75 mg Gesamthypericine. Extraktionsmittel 60% (v/v) Ethanol.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Bei gedrückter Stimmung, Stimmungslabilität, innerer Unruhe, Spannungszuständen und damit einhergehenden Ein- und Durchschlafstörungen.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene: 1 Kapsel 1 bis 2 mal pro Tag unzerkaut mit etwas Flüssigkeit zu einer Mahlzeit.
Kinder: Arzneimittel mit Johanniskraut Extrakt dürfen bei Kindern ab 6 Jahren und Jugendlichen nur nach ausdrücklicher Anweisung eines Arztes angewendet werden.
Kinder zwischen 6 und 12 Jahren sowie Jugendliche nur unter ärztlicher Aufsicht.
Mandal 425 sollte mindestens 14 Tage eingenommen werden bis zum Eintritt einer Wirkung. Eine Mindesttherapiedauer von 4–6 Wochen wird empfohlen. Eine darüber hinausgehende Behandlungsdauer soll nur unter ärztlicher Aufsicht erfolgen.

Kontraindikationen

Das Präparat Mandal 425 darf nicht angewendet werden bei:
bekannter Überempfindlichkeit gegen Johanniskraut-Extrakte oder einen der verwendeten Inhaltsstoffe (Hilfsstoffe) des Arzneimittels;
bekannter Lichtüberempfindlichkeit;
Kindern unter 6 Jahren, da für diese Patientengruppe keine Daten vorliegen.
Das Präparat Mandal 425 darf nicht gleichzeitig eingenommen werden mit folgenden Arzneimitteln:
gewisse Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus;
Anti-HIV-Arzneimittel aus der Gruppe der Non-Nucleosid-Reverse-Transcriptase-Inhibitoren (z.B. Nevirapin) und Proteinase-Inhibitoren (z.B. Indinavir);
gewisse Zytostatika (z.B. Imatinib, Irinotecan);
orale Antikoagulantien vom Cumarintyp.
Zu Einzelheiten siehe unter «Interaktionen».

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Neben den oben beschriebenen absolut kontraindizierten Arzneimitteln sollten Johanniskraut-Extrakte auf Grund der bekannten Interaktionen mit mehreren Substanzgruppen nur nach kritischer Evaluation zusammen mit gewissen anderen (namentlich rezeptpflichtigen) Arzneimitteln eingesetzt werden. Wenn gleichzeitig andere Arzneimittel eingenommen werden müssen, ist zu Beginn und am Ende der Therapie sowie bei einer Dosisänderung von Johanniskraut-Präparaten Vorsicht geboten.
Näheres zu den relativ kontraindizierten Arzneimitteln siehe unter «Interaktionen»!

Vorsichtsmassnahmen
Sehr selten und v.a. bei hellhäutigen Personen kann es nach Einnahme von Johanniskraut-Präparaten und nachfolgender Sonnenlichtbestrahlung zu Hautreaktionen, wie sonnenbrandähnlichen Rötungen, kommen. Bei Auftreten solcher Symptome ist die Behandlung abzubrechen.

Interaktionen

Interaktions-Daten weisen einerseits auf eine Induktion des Cytochrom P450-Systems durch Johanniskraut-Extrakte (besonders CYP3A4), andererseits auf eine Induktion von Transportproteinen (P-Glycoprotein z.B. bei Digoxin) hin. Dies kann zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen und zu einer Abschwächung der therapeutischen Wirkung einer Reihe von komedizierten Arzneimitteln sowie – vor allem bei Substanzen mit einer geringen therapeutischen Breite – zu potenziell schwerwiegenden Konsequenzen führen.
Plasmaspiegel und/oder Wirkung interagierender Arzneimittel – insbesondere solcher mit geringer therapeutischer Breite – sollten deshalb zu Beginn und am Ende einer Therapie sowie bei einer Dosisänderung des Johanniskraut-Präparates engmaschig kontrolliert und deren Dosierungen angepasst werden.
Umgekehrt kann es beim plötzlichen Absetzen von Johanniskraut-Präparaten zu einem Anstieg der Plasmakonzentration komedizierter Arzneimittel mit evtl. toxischen Wirkungen kommen.
Im Falle einer akzidentellen Einnahme von Johanniskraut-Präparaten mit interagierenden Substanzen sollte das Johanniskraut-Präparat in der Regel schrittweise abgesetzt werden.
Solche Wechselwirkungen betreffen insbesondere folgende Arzneimittel bzw. Arzneimittelgruppen:

Absolute Kontraindikationen
Patienten unter Immunsuppression mit Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus dürfen nicht gleichzeitig mit Johanniskraut-Extrakten behandelt werden. Johanniskraut-Extrakte führen zu einem raschen und ausgeprägten Abfall der Plasmaspiegel und Verlust der immunsuppressiven Wirkung mit potenziell schwerwiegenden Konsequenzen (Transplantatabstossung).

Anti-retrovirale Substanzen aus der Gruppe der Non-Nucleosid-Reverse-Transcriptase-Inhibitoren und Proteinase-Inhibitoren
Bei der Behandlung mit Non-Nucleosid-Reverse-Transcriptase-Inhibitoren (z.B. Nevirapin) und Proteinase-Inhibitoren (z.B. Indinavir) ist die Einnahme von Johanniskraut-Präparaten kontraindiziert. Eine Untersuchung bei Probanden ergab, dass eine 2-wöchige Einnahme eines standardisierten Johanniskraut-Präparates die Indinavir-Konzentration signifikant senkte. Es ist möglich, dass Johanniskraut-Extrakte auch zur Senkung des Plasmaspiegels und zur Wirkungshemmung anderer Proteasehemmer (deren Metabolismus überwiegend von CYP3A4 abhängt) führen.

Zytostatika (Imatinib, Irinotecan)
Imatinib: Während einer Behandlung mit Imatinib ist die Einnahme von Johanniskraut-Präparaten kontraindiziert. In einer Interaktionsstudie bei Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Johanniskraut-Extrakt während 2 Wochen zu einer Abnahme der AUC von Imatinib um 32%, der Halbwertszeit von 12,8 auf 9,0 Stunden, einer Senkung von Cmax um 18% und einer Erhöhung der Clearance von Imatinib um 43%. Diese Veränderungen waren statistisch signifikant und wurden in einer anderen Studie bestätigt.
Irinotecan: Während einer Behandlung mit Irinotecan ist die Einnahme von Johanniskraut-Präparaten kontraindiziert. In einer offenen, randomisierten crossover-Studie wurden fünf Krebspatienten mit Irinotecan alleine oder mit Irinotecan und Johanniskraut-Extrakt über 18 Tage behandelt. Unter der Behandlung mit Irinotecan und einem Johanniskraut-Extrakt sank die AUC des aktiven Irinotecan-Metaboliten SN-38 signifikant um 42% verglichen mit der Gruppe, welche nur Irinotecan erhielt.
Wechselwirkungen mit anderen Zytostatika, bei deren Metabolismus CYP-Enzyme und P-Glykoprotein eine Rolle spielen, sind möglich.

Antikoagulantien vom Cumarintyp (z.B. Acenocoumarol, Phenprocoumon, Warfarin)
Patienten, die orale Antikoagulantien einnehmen, dürfen nicht mit Johanniskraut-Extrakte behandelt werden, da es deren gerinnungshemende Wirkung beeinträchtigt (Risiko von Thromboembolien).

Relative Kontraindikationen
Bei gleichzeitiger Gabe von Digoxin wurde ein signifikantes Absinken des Digoxinspiegels um ca. 20–25% beobachtet. Deshalb wird eine gleichzeitige Gabe von Johanniskraut-Präparaten mit Digoxin nicht empfohlen.

Hormonale Kontrazeptiva
Johanniskraut-Extrakte können zu einer Wirkungsverminderung hormonaler Kontrazeptiva führen (z.B. orale Produkte, injizierte Depot-Präparate, s.c. Implantate, transdermale, intrauterine und vaginal angewendete Produkte mit Hormonfreisetzung. So wurden international mehrere Fälle von Zwischenblutungen unter niedrigdosierten sogenannten Mikropillen (Gehalt an Ethinylestradiol 30 µg oder weniger) gemeldet. Auch über Einzellfälle unerwünschter Schwangerschaften bei Anwendung hormonaler Kontrazeptiva und gleichzeitiger Einnahme von Johanniskraut-Extrakt wurde berichtet.

Methadon
Johanniskraut-Präparate können zu einer deutlichen Wirkungsverminderung und einem Abfall der Methadon-Konzentration führen. Bei 4 Probanden unter Methadon-Erhaltungstherapie sank der mittlere Quotient Dosis/Plasmakonzentration um durchschnittlich 47%.

Andere
Es ist nicht auszuschliessen, dass Johanniskraut-Präparate auch den Metabolismus weiterer Stoffe wie gewisse z.B. Lipidsenker (HMG-CoA-Reduktase-Hemmer wie Simvastatin, nicht jedoch Pravastatin), Midazolam und oral oder intravenös applizierte Steroidhormonen beeinflusst.

Pharmakodynamische Interaktionen (relative Kontraindikation)
Johanniskraut-Präparate sollten nur mit Vorsicht und unter regelmässiger Überwachung zusammen mit Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern oder anderen serotoninergen Arzneimitteln eingenommen werden. Sehr selten können – in Kombination mit Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern und anderen serotoninergen Wirkstoffen – unerwünschte Wirkungen (Serotoninsyndrom) mit autonomen Dysfunktionen (wie Schwitzen, Tachykardie, Diarrhoe, Fieber), psychischen (wie Agitiertheit, Verwirrtheit) und motorischen Alterationen (wie Tremor, Myoklonien) auftreten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkte oder indirekte Toxizität mit Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Föten und/oder die postnatale Entwicklung.
Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Das Reaktionsvermögen, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, kann aufgrund der vorliegenden Grunderkrankung und im Zusammenhang mit den beschriebenen Nebenwirkungen generell beeinträchtigt sein. Die Entscheidung trifft im Einzelfall der behandelnde Arzt bzw. die behandelnde Ärztin.

Unerwünschte Wirkungen

Selten (≥0,1% bis <1%): gastrointestinale Beschwerden.

Nervensystem
Selten (≥0,1% bis <1%): Müdigkeit, Unruhe.

Haut
Selten (≥0,1% bis <1%): allergische Hautreaktionen.
Photosensibilisierung möglich, insbesondere bei hellhäutigen Patienten.

Überdosierung

Bisher ist kein Fall einer toxischen Überdosierung bekannt. Es ist anzunehmen, dass sich bei einer erheblichen Überdosierung die oben beschriebenen Nebenwirkungen verstärken. Zudem muss mit einer erhöhten Lichtempfindlichkeit gerechnet werden. In diesem Fall sollte eine Sonneneinstrahlung auf die Haut oder sonstige UV-Bestrahlung für ca. 1–2 Wochen gemieden werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N06AX99 (Pflanzliches Antidepressivum)
Charakteristische Bestandteile von Johanniskraut sind Hypericine, Xanthone und Hyperforine. Es wird vermutet, dass unter anderem die Hypericine für die antidepressive Wirkung eine Rolle spielen. Der Wirkmechanismus ist allerdings noch unklar.
Für verschiedene Johanniskraut-Extrakte wurden eine Hemmung der Enzyme MAO (bevorzugt MAO-A) und COMT diskutiert, ebenso eine Vermehrung der Neurotransmitter-Menge. Ein alkoholischer Johanniskraut-Extrakt hemmt, in typischen Präparationen aus Mäuse- und Rattenhirn, die synaptosomale Aufnahme der Neurotransmitter Serotonin, Noradrenalin und Dopamin.
Dazu wurde eine «down-regulation» von zentralen serotonergen und noradrenergen β-Rezeptoren gezeigt.

Pharmakokinetik

Es ist noch nicht bekannt, welcher der zahlreichen Inhaltsstoffe des Extrakts für die antidepressive Wirkung verantwortlich ist. Jedoch wird vermutet, dass die für Johanniskraut charakteristischen Hypericine zur antidepressiven Wirkung beitragen. Deshalb, und da ein Extrakt normalerweise auf die Gesamthypericin-Konzentration standardisiert wird, liegen vor allem Daten zu Hypericin und Pseudohypericin vor.
Nach oraler Verabreichung eines alkoholischen Extraktes mit einem Hypericingehalt von 0,75 bzw. 1,5 mg wurden mittlere maximale Plasmaspiegel von Hypericin von 7,2–7,5 resp. 14,2–16,6 ng/ml nach 4–8 Stunden erreicht. Maximale Spiegel von Pseudohypericin lagen nach 2–5 Stunden bei 11,7–12,1 resp. 29,7–30,6 ng/ml. Der Steady-state wurde nach 4 Tagen erreicht. Die Eliminationshalbwertszeit ist sehr variabel.

Präklinische Daten

Spezielle Untersuchungen zu Mandal 425 liegen nicht vor.
Standardisierter, methanolischer Johanniskraut – Extrakt (LI 160) erweist sich nach einmaliger oraler Verabreichung als gering toxisch. Bei oraler Gabe liegen die LD50-Werte für Maus und Ratte über 5 g/kg/KG. Im chronischen Toxizitätsversuch oral über 26 Wochen an Ratten und Hunden traten erste toxische Symptome bei 900 mg/kg/d bzw. 2700 mg/kg/d auf. Dabei wurden unspezifische Vergiftungserscheinungen wie reduziertes Körpergewicht, geringe Veränderungen des Blutbildes sowie Hinweise auf einen leichten Belastungsschaden von Leber und Niere beobachtet.
Es ist bekannt, dass Johanniskraut, wenn es von Weidetieren in grösseren Mengen verzehrt wird, phototoxische Eigenschaften besitzt.
Ergebnisse von in-vitro und in-vivo Mutagenitätsprüfungen lassen für den Menschen ein mutagenes Risiko ausschliessen.
Eine Beeinflussung des Immunsystems wurde nicht beobachtet.

Sonstige Hinweise

Nicht zutreffend.

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Nicht bekannt.

Haltbarkeit
Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» angegebenen Datum verwendet werden. Nach dem Öffnen des Behälters beträgt die Haltbarkeit des Arzneimittels 100 Tage.

Besondere Lagerungshinweise
Mandal 425 stets in der Originalverpackung (vor Feuchtigkeit geschützt) und nicht über 25 °C (bei Raumtemperatur) lagern! Den Behälter fest verschlossen halten.

Zulassungsnummer

54859 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Gebro Pharma AG, 4410 Liestal.

Stand der Information

Mai 2006.