AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Perindopril-tert-Butylamin, Indapamid.
Hilfsstoffe: Hydrophobes kolloidales Silicium, Laktose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tablette von 4 mg Perindopril-tert-Butylamin und 1,25 mg Indapamid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Essentielle Hypertonie, falls eine kombinierte Behandlung angezeigt ist.

Dosierung/Anwendung

Eine Tablette Preterax Forte pro Tag in einer Einnahme bei unzureichender Blutdruckkontrolle unter 2 mg Perindopril tert-Butylamin und 0,625 mg Indapamid (1 Tablette Preterax).

Spezielle Dosierungsanweisungen
Die übliche Anfangsdosis ist 2 mg Perindopril tert-Butyl­amin und 0,625 mg Indapamid (1 Tablette Preterax).

Patienten mit Niereninsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Bei Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <60 ml/min) ist die Behandlung kontraindiziert. Bei einer Kreatinin-Clearance >60 ml/min muss keine Dosisanpassung vorgenommen werden.
Zur normalen ärztlichen Praxis gehört eine regelmässige Kreatinin- und Kaliumkontrolle.
Falls sich die elektrolytischen Konzentrationen (Natrium- und Kaliumwerte) ändern, muss die Behandlung mit Preterax Forte bis zur Normalisierung der Werte unterbrochen werden.

Kinder und Jugendliche
Die Anwendung und Sicherheit von Preterax Forte bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.

Therapiedauer
Die Dauer der Behandlung hängt von der betreffenden Pathologie ab; eine Begrenzung ist dabei nicht zu beachten.

Korrekte Art der Einnahme
Einnahme mit einem Glas Wasser vor, während oder nach der Mahlzeit.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Perindopril, einen anderen ACE-Hemmer oder gegen Sulfonamide.
Angioneurotisches Ödem (Quincke-Ödem) in der Anamnese im Zusammenhang mit der Einnahme eines ACE-Hemmers.
Schwangerschaft.
Stillzeit.
Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <60 ml/min).
Hepatische Enzephalopathie.
Schwere Leberinsuffizienz.
Hypokaliämie.
Kürzlich aufgetretene zerebrovaskuläre Insulte.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Von der Verabreichung dieses Präparats wird im Allgemeinen in folgenden Fällen abgeraten:
Kombination mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumsalzen, Lithium (siehe «Interaktionen»).
Bilaterale Nierenarterienstenose oder bei Einzelniere.
Hyperkaliämie.
Kombination mit nicht zu den Antiarrhythmika zählenden Medikamenten, unter denen es zu Torsades de pointes kommt (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
ACE-Hemmer haben in einzelnen Fällen zu einer Agranulozytose und/oder einer medullären Suppression geführt. Es handelte sich um:
Hohe Dosierungen.
Patienten mit Niereninsuffizienz, bei denen systemische Erkrankungen (Kollagenosen wie z.B. systemischer Lupus erythematodes oder Sklerodermie) hinzukamen, und die daher gleichzeitig mit immunsuppressiven und/oder potentiell Leukopenie erzeugenden Medikamenten behandelt wurden.
Die strenge Einhaltung der empfohlenen Dosierung scheint die beste Vorbeugung gegen das Auftreten derartiger Ereignisse zu sein. Muss bei dieser Art von Patienten ein ACE-Hemmer verabreicht werden, so ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abzuwägen.

Angioneurotisches Ödem (Quincke-Ödem)
Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern einschliesslich Perin­dopril behandelt wurden, wurde in seltenen Fällen ein angioneurotisches Ödem des Gesichts, der Gliedmasse, Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes beobachtet. In solchen Fällen muss Perindopril unverzüglich abgesetzt und der Patient bis zum Abklingen des Ödems beobachtet werden.
Bei Patienten, bei denen eine Desensibilisierung mit Bienen- oder Wespengift vorgenommen wird, kann es bei gleichzeitiger Behandlung mit einem ACE-Hemmer zu anaphylaktischen Reaktionen kommen.
Wenn das Ödem auf das Gesicht und die Lippen beschränkt ist, bildet sich die Erscheinung im Allgemeinen ohne Behandlung zurück. Es können Antihistaminika verwendet werden, um die Symptome zu lindern.
In Verbindung mit einem Kehlkopfödem kann das angioneurotische Ödem fatal sein. Wenn die Zunge, die Glottis oder der Kehlkopf betroffen sind und somit die Gefahr einer Obstruktion der Atemwege besteht, ist möglichst schnell eine Adrenalinlösung (1/1000, 0,3 ml bis 0,5 ml) subkutan zu verabreichen. Darüber hinaus sollten weitere geeignete Therapien zur Anwendung kommen.
Bei diesen Patienten dürfen später keine ACE-Hemmer mehr verschrieben werden (siehe «Kontraindikationen»).
Bei Patienten mit einem Quincke-Ödem in der Anamnese, das nicht durch einen ACE-Hemmer bedingt war, besteht ein erhöhtes Risiko eines Quincke-Ödems bei der Anwendung von ACE-Hemmern.

Niereninsuffizienz
Bei Hypertonikern ohne vorbestehende manifeste Nierenläsion, bei denen jedoch laborchemisch eine funktionelle Niereninsuffizienz festgestellt wird, sollte die Behandlung abgesetzt und eventuell mit reduzierter Dosierung oder nur mit einem der beiden Wirkstoffe wieder aufgenommen werden.
Bei diesen Patienten umfasst die normale ärztliche Kontrolle eine regelmässige Bestimmung der Kalium- und Kreatininwerte, zunächst 14 Tage nach Therapiebeginn und dann alle 2 Monate bei unveränderter Fortführung der Therapie.

Hypotonie und Störungen des Wasser-Elektrolyt-Haushaltes
Klinische Anzeichen für Störungen des Wasser-Elektrolyt-Haushaltes, die bei einem interkurrenten Anfall von Diarrhö oder Erbrechen auftauchen können, werden systematisch gesucht. Bei solchen Patienten werden regelmässig die Plasmaelektrolyten überwacht.
Eine starke Hypotonie kann die Verabreichung einer intravenösen Infusion mit isotonischer Salzlösung erforderlich machen.
Bei vorübergehender Hypotonie muss die Behandlung unterbrochen werden. Nach Wiederherstellung eines zufriedenstellenden Arterienvolumens und -drucks kann die Behandlung entweder mit reduzierter Dosierung oder mit nur einem der beiden Wirkstoffe wieder aufgenommen werden.

Hypokaliämie
Bei einer Kombination von Perindopril und Indapamid oder bei anderen blutdrucksenkenden Mitteln, die ein Diuretikum enthalten, ist eine regelmässige Messung des Plasmakaliums vorzunehmen. Dies gilt besonders für Diabetiker oder Patienten mit Niereninsuffizienz oder solche, die kaliumsenkende Medikamente einnehmen (siehe «Interaktionen»).

Husten
Bei der Anwendung von ACE-Hemmern wurde von trockenem Husten berichtet, der durch seine Persistenz sowie durch das Abklingen nach dem Absetzen der Behandlung gekennzeichnet ist. Bei diesen Symptomen ist eine iatrogene Ätiologie in Betracht zu ziehen.
Wenn die Verschreibung eines ACE-Hemmers unvermeidlich ist, kann die Fortsetzung der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Risiko einer arteriellen Hypotonie und/oder Niereninsuffizienz (bei Herzinsuffizienz, Flüssigkeits- und Natriummangel usw.)
Eine erhebliche Stimulierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems ist besonders zu beobachten bei starkem Flüssigkeits- und Natriummangel (bei strikter salzarmer Kost oder Langzeitbehandlung mit Diuretika), bei Patienten mit initial niedrigem Blutdruck, bei Nierenarterienstenose, bei kongestiver Herzinsuffizienz oder Leberzirrhose mit Ödemen und Aszites.
In solchen Fällen, namentlich bei Erstgabe sowie innerhalb der ersten zwei Behandlungswochen, kann die Blockierung dieses Systems durch einen ACE-Hemmer zu einem plötzlichen Blutdruckabfall führen. In seltenen Fällen kann es auch über einen variableren Zeitraum zu einem Anstieg des Plasmakreatininspiegels kommen, was ein Anzeichen für eine funktionelle, manchmal akute Niereninsuffizienz ist. In all diesen Fällen muss die Behandlung progressiv begonnen werden.

Sonderpopulationen
Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel werden vor Behandlungsbeginn überprüft. Die am Anfang verabreichte Dosis wird später entsprechend den Blutdruckwerten angepasst, insbesondere bei Flüssigkeits- und Natriummangel, um jede plötzliche Hypotonie zu vermeiden.

Patienten mit bekannter Atherosklerose
Da bei allen Patienten ein Hypotonierisiko besteht, ist insbesondere bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder zerebraler Durchblutungsstörung besondere Vorsicht geboten, und die Behandlung muss mit niedriger Dosierung begonnen werden.

Sonstige Risikopopulationen
Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (Stadium IV) oder bei insulinpflichtigen Diabetikern (mit spontaner Hyperkaliämietendenz) erfolgt der Behandlungsbeginn unter medizinischer Überwachung mit reduzierter Anfangsdosis. Bei Hypertonikern mit Koronarinsuffizienz sollte die Behandlung mit Betablockern nicht unterbrochen werden; ACE-Hemmer können zusätzlich verwendet werden.

Chirurgischer Eingriff
Im Falle einer Anästhesie, insbesondere, wenn das verwendete Anästhetikum eine Substanz mit potentiell hypotensiver Wirkung ist, verursachen ACE-Hemmer eine Hypotonie. Wenn möglich, empfiehlt es sich daher, die Therapie mit ACE-Hemmern mit Langzeitwirkung wie Perindopril zwei Tage vor der Operation abzusetzen.

Kontrolle des Natrium-, Kalium- und Kalziumspiegels
Der Ionenblutspiegel muss vor Beginn der Therapie und im Laufe der Behandlung mindestens ein- bis zweimal pro Jahr bestimmt werden.

Natriumspiegel
Der Natriumspiegel sollte vor Beginn der Behandlung und dann in regelmässigen Abständen bestimmt werden. Jede Diuretikatherapie kann eine Hyponaträmie mit manchmal schwerwiegenden Folgen bewirken. Da das Absinken des Natriumspiegels anfänglich asymptomatisch sein kann, ist eine regelmässige Überprüfung unbedingt erforderlich und sollte bei älteren Menschen und Zirrhosepatienten (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Überdosierung») mit verstärkter Häufigkeit erfolgen.

Kaliämie
Der Kaliumverlust mit Hypokaliämie ist das grösste Risiko bei Thiaziddiuretika und damit verwandten Arzneimitteln. Das Risiko einer Hypokaliämie (<3,4 mmol/l) muss bei bestimmten Risikopopulationen wie älteren und/oder unterernährten Patienten mit oder ohne mehrfache medikamentöse Behandlung, Zirrhosepatienten mit Ödemen und Aszites, Patienten mit koronarer Herzkrankheit und Patienten mit Herzinsuffizienz vermieden werden.
In diesen Fällen erhöht die Hypokaliämie die Kardiotoxizität der Digitalispräparate und das Risiko von Herzrhythmusstörungen.
Patienten mit einem langen QT-Intervall, kongenitalen oder iatrogenen Ursprungs, gehören ebenfalls zur Risikogruppe. Die Hypokaliämie wie auch die Bradykardie begünstigen in diesem Fall das Auftreten schwerer Herzrhythmusstörungen, insbesondere potentiell fataler Tor­sades de pointes.
In diesen Fällen sind häufigere Untersuchungen des Kaliumspiegels erforderlich. Die erste Messung des Plasmakaliumspiegels muss in der ersten Woche nach Beginn der Behandlung stattfinden.
Wird eine Hypokaliämie diagnostiziert, muss sie korrigiert werden.

Kalziumspiegel
Thiaziddiuretika und damit verwandte Arzneistoffe können die Kalziumausscheidung über den Urin vermindern und zu einem geringen und vorübergehenden Anstieg des Kalziumspiegels führen. Eine eindeutige Hyperkalzämie kann auf einen nicht erkannten Hyperparathyreoidismus zurückzuführen sein. In diesem Fall sollte die Behandlung abgesetzt und die Nebenschilddrüsen-Funktion untersucht werden.

Blutzucker
Bei Diabetikern muss der Blutzuckerspiegel kontrolliert werden, vor allem bei Hypokaliämie.

Harnsäure
Bei Patienten mit erhöhtem Harnsäurespiegel kann die Tendenz zu Gichtanfällen erhöht sein.

Nierenfunktion und Diuretika
Thiaziddiuretika und damit verwandte Arzneistoffe sind nur dann voll wirksam, wenn die Nierenfunktion normal oder nur wenig beeinträchtigt ist (Kreatininspiegel unter ca. 25 mg/l, d.h. 220 µmol/l beim Erwachsenen).
Die Hypovolämie als Folge von Wasser- und Natriumverlust durch das Diuretikum zu Beginn der Behandlung bewirkt eine Reduktion der glomerulären Filtration. Daraus kann ein Anstieg des Blutharnstoffs und des Kreatininspiegels entstehen. Diese vorübergehende funktionelle Niereninsuffizienz hat bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Konsequenzen, kann jedoch eine vorbestehende Niereninsuffizienz verstärken.
Bei Leberfunktionsstörungen können Thiaziddiuretika und damit verwandte Arzneimittel eine hepatische Enzephalopathie induzieren. In diesem Fall muss die Diuretika-Gabe unverzüglich abgebrochen werden.

Leistungssportler
Sportler sind darauf aufmerksam zu machen, dass dieses Arzneimittel einen Wirkstoff enthält, der bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen kann.

Interaktionen

Eine Erhöhung des Lithiumspiegels kann zu Anzeichen von Überdosierung wie unter einer salzarmen Diät (verminderte Lithiumausscheidung im Urin) führen (siehe «Kontraindikationen»).

+ Kaliumsparende Diuretika (Spironolacton, Triamteren, allein oder in Kombination), Kalium(salze)
Potentiell letale Hyperkaliämie, vor allem bei Niereninsuffizienz (zusätzliche kaliumspiegelsenkende Wirkung). Kaliumsparende Präparate dürfen nicht mit ACE-Hemmern kombiniert werden (siehe «Kontraindikationen»).

+ Nicht-Antiarrhythmika, die Torsades de pointes hervorrufen (Erythromycin IV, Halofantrin, Pentamidin, Vincamin)
Torsades de pointes (wobei Hypokaliämie, Bradykardie und ein vorbestehendes langes QT-Intervall die Auslösung einer Torsade de pointes begünstigen).
Bei Vorliegen einer Hypokaliämie sind daher bevorzugt Substanzen einzusetzen, die keine Torsades de pointes auslösen (siehe «Kontraindikationen»).

Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmassnahmen
Für Captopril und Enalapril beschrieben.
Die Anwendung von ACE-Hemmern kann beim Diabetiker, der mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen behandelt wird, zu einer Steigerung der blutzuckersenkenden Wirkung führen. Hypoglykämieanfälle treten nur in Ausnahmefällen auf (Verbesserung der Glukosetoleranz, die eine Reduktion des Insulinbedarfs zur Folge haben könnte). Diabetiker sollten daher auf das Auftreten hypoglykämischer Reaktionen hingewiesen und entsprechend überwacht werden.

+ Arzneimittel mit Wechselwirkung bei einer plötzlichen Hypokaliämie
Indapamid hat keinerlei Auswirkungen auf den Plasmawert von Digoxin.
Hypokaliämie, welche die toxischen Wirkungen der Digitalispräparate begünstigt. Kontrolle des Kaliumspiegels, des EKGs und ggf. Umstellung der Behandlung.

Antiarrhythmika, die zu Torsades de pointes führen können: Antiarrhythmika der Klasse Ia (Chinidin, Disopyramid), Amiodaron, Sotalol
Torsades de pointes (wobei Hypokaliämie, Bradykardie und ein bevorstehendes langes QT-Intervall das Auftreten einer Torsade de pointes begünstigen).
Prophylaxe und ggf. Korrektur einer Hypokaliämie: Kontrolle des QT-Intervalls. Bei Torsades de pointes keine Antiarrhythmika verabreichen (Elektrostimulation).

+ Baclofen
Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung.
Überwachung des Blutdrucks und ggf. Dosisanpassung des Antihypertensivums.

+ Nichtsteroidale Antiphlogistika (systemisch), hochdosierte Salizylate
Mögliche Minderung der blutdrucksenkenden Wirkung von Indapamid. Akute Niereninsuffizienz bei dehydrierten Patienten (Verminderung der glomerulären Filtration). Für ausreichende Flüssigkeitszufuhr ist zu sorgen, und die Nierenfunktion ist zu Therapiebeginn zu kontrollieren.

+ Kaliumsenkende Diuretika wie Hydrochlorothiazid und kaliumsenkende Arzneimittel: Amphotericin B (IV), Gluko- und Mineralokortikoide (systemisch), Tetracosactid, sekretagoge Laxantien
Erhöhtes Risiko von Hypokaliämie (additive Wirkung).
Überwachung und ggf. Korrektur des Kaliumspiegels. Dies ist insbesondere unter einer Behandlung mit Digitalispräparaten zu beachten. Nicht sekretagoge Laxantien verwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei folgenden Kombinationen sind ferner Interaktionen möglich
Verstärkte blutdrucksenkende Wirkung und erhöhtes Risiko einer orthostatischen Hypotonie (additive Wirkung).

+ Kortikosteroide, Tetracosactid (systemisch)
Verminderung der blutdrucksenkenden Wirkung (Natrium- und Wasserretention durch die Kortikoide).

+ Metformin
Metformin-bedingte Laktatazidose, ausgelöst durch eine eventuell vorhandene funktionelle Niereninsuffizienz im Zusammenhang mit einer Diuretikatherapie, insbesondere bei einer Behandlung mit Schleifendiuretika.
Metformin darf nicht verwendet werden, wenn der Kreatininspiegel beim Mann 15 mg/l (135 µmol/l), bei der Frau 12 mg/l (110 µmol/l) übersteigt.

+ Jodhaltige Kontrastmittel
Bei Diuretika-bedingter Dehydratation besteht insbesondere bei Anwendung hoher Dosen jodhaltiger Kontrastmittel ein erhöhtes Risiko der Entwicklung einer akuten Niereninsuffizienz.
Rehydratation vor Verabreichung des jodhaltigen Kontrastmittels.

+ Kalzium(salze)
Risiko einer Hyperkalzämie durch verminderte Kalziumausscheidung im Urin.

+ Ciclosporin
Risiko eines erhöhten Kreatininspiegels ohne Änderung der zirkulierenden Ciclosporinkonzentration, auch bei normalem Wasser- und Natriumhaushalt.

+ Antiazida
Es wurde keine Wechselwirkung aufgrund der Einnahme von Antiazida festgestellt.

+ Atenolol
Es wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung festgestellt.

+ Warfarin
Es wurde keine pharmakokinetische oder pharmakodynamische Wechselwirkung festgestellt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Aufgrund des ACE-Hemmers in Preterax Forte ist die Anwendung während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Für Perindopril
Tierversuche haben keine teratogene Wirkung ergeben, wohl aber eine Fetotoxizität bei verschiedenen Spezies.
Für Schwangere, die mit ACE-Hemmern behandelt werden:
– liegt keine epidemiologische Studie vor,
– haben sich in Berichten über einzelne Beobachtungen während des ersten Trimenons a priori keine Hinweise auf fetale Missbildungen gefunden. Bei Einnahme von ACE-Hemmern während der gesamten Schwangerschaft wurde allerdings von vereinzelten Fällen einer Schädeldachanomalie berichtet.
– kann die Gabe eines ACE-Hemmers während des 2. und 3. Trimenons der Schwangerschaft, besonders bei fortgesetzter Einnahme bis zur Niederkunft, zu folgenden Nierenschädigungen führen:
Herabsetzung der fetalen Nierenfunktion, evtl. mit gleichzeitiger Oligohydramnie,
Niereninsuffizienz beim Neugeborenen mit gleichzeitiger Hypotonie und Hyperkaliämie, oder auch Anurie (reversibel oder irreversibel).
Schlussfolgerung:
Die mögliche Gefahr einer Missbildung ist wahrscheinlich gering. Eine Schwangerschaftsunterbrechung scheint nicht gerechtfertigt zu sein, falls es während der Behandlung zu einer ungeplanten Schwangerschaft kommt.
Es sollte jedoch die Bildung des fetalen Schädeldachs durch Ultrasonographie überwacht werden.
Andererseits sollte eine Schwangerschaft zum zwingenden Therapieabbruch führen, und dies während der ganzen Schwangerschaft.

Stillzeit
Da diesbezüglich keine Daten vorliegen, ist die Anwendung von Perindopril bei Frauen während der Stillzeit kontraindiziert.

Für Indapamid
Generell ist während der Schwangerschaft von einer Diuretikatherapie abzusehen. Ferner sind Diuretika unter keinen Umständen zur Behandlung schwangerschaftsbedingter, also physiologischer Schwangerschaftsödeme (die keine Behandlung erfordern) einzusetzen, zumal es unter diesen Substanzen zur fetoplazentären Ischämie mit dem Risiko einer fetalen Hypotrophie kommen kann.
Dennoch haben Diuretika in der Behandlung kardial, hepatisch und renal bedingter Ödeme auch bei schwangeren Frauen einen hohen Stellenwert.

Stillzeit
Indapamid wird nur in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. Dennoch darf es aus folgenden Gründen während der Stillzeit nicht angewendet werden:
Verringerung bis Verhinderung der Milchsekretion,
Nebenwirkungen insbesondere biologischer Art (Kaliumspiegel),
Zugehörigkeit zu den Sulfonamiden mit Kernikterusrisiko beim Neugeborenen und bei Allergie-Risiko.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Preterax Forte verändert die Aufmerksamkeit nicht, aber bei bestimmten Patienten können im Zusammenhang mit der Blutdrucksenkung individuelle Reaktionen auftreten, vor allem zu Beginn der Behandlung oder bei Kombination mit einem anderen blutdrucksenkenden Arzneimittel. Infolgedessen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr und zum Bedienen von Maschinen eingeschränkt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Am häufigsten berichten die Patienten über Schwäche, Kopfschmerzen, Schwindelgefühle, Übelkeit (1–2%) und Husten (3%). Die Nebenwirkungen sind in den meisten Fällen dosisabhängig.

Blutbild
Anämie: Bei Patienten unter Hämodialyse oder bei Nierentransplantation wurde eine Anämie festgestellt. Dabei war der Abfall des Hämoglobinspiegels umso merklicher, als die Ausgangswerte hoch waren. Diese Wirkung scheint nicht mit der Dosierung im Zusammenhang zu stehen, sondern mit dem Wirkmechanismus der ACE-Hemmer. Zu diesem leichten Absinken kommt es innerhalb eines Zeitraums von 1–6 Monaten, wobei die Werte im weiteren Verlauf stabil bleiben. Nach Absetzen der Behandlung normalisiert sich der Hämoglobinwert wieder. Unter der Voraussetzung, dass eine regelmässige Blutkontrolle durchgeführt wird, kann die Behandlung bei dieser Patientengruppe fortgesetzt werden.
Hämatologische Störungen, viel seltener, Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose, Neutropenie oder Panzytopenie, medulläre Aplasie, hämolytische Anämie.

Stoffwechselstörungen
Die Einnahme von Perindopril hemmt das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, wobei der Indapamid-bedingte Kaliumverlust tendenziell verringert wird. Bei klinischen Studien ist in Einzelfällen nach 12-wöchiger Behandlung ein Abfall des Kaliumspiegels unter 3,4 mmol/l beobachtet worden. Davon sind 2% der Preterax Forte-Patienten betroffen. Das durchschnittliche Absinken des Kaliumspiegels liegt nach 12-wöchiger Behandlung bei 0,10 mmol/l.
Zu Kaliumverlusten mit einer besonders gravierenden Hypokaliämie kann es bei bestimmten Risikopopulationen kommen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Hyponaträmie, verbunden mit einer Hypovolämie, die zu Dehydratation und orthostatischer Hypotonie führen. Der gleichzeitige Verlust an Chlorionen kann eine sekundäre metabolische Kompensationsalkalose nach sich ziehen, wobei Umfang und Auswirkungen dieses Effekts schwach sind.
In Ausnahmefällen: Hyperkalzämie.
Geringe Häufigkeit (0,1–1%): Gewöhnlich vorübergehende Hyperkaliämie.
Anstieg des Harnstoff- und des Blutzuckerspiegels während der Behandlung: Bei Patienten mit Gicht und bei Diabetikern muss die Anwendung dieser Diuretika sorgsam abgewogen werden.

Nervensystem
Geringe Häufigkeit (0,1–1%): Schwäche, Kopfschmerzen, Schwindel, Stimmungsschwankungen und (oder) Schlafstörungen, Krämpfe, Parästhesie.

Herz-Kreislauf-System
Geringe Häufigkeit (0,1–1%): Hypotonie, orthostatische oder nicht. Eine symptomatische Hypotonie kann zu Behandlungsbeginn oder bei Steigerung der Dosierung besonders bei Patienten mit Flüssigkeits- und Natriummangel (wenn z.B. eine Diuretikatherapie vorausgegangen ist), mit Herzinsuffizienz sowie mit schwerer Hypertonie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») auftreten. Symptome wie Schwindel, Müdigkeit und Sehstörungen können damit verbunden sein. Über folgende Nebenwirkungen ist bei zu starkem Abfall des Blutdrucks unter Anwendung von ACE-Hemmern berichtet worden: Tachykardie, Herzklopfen, Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke.

Atemwege
Häufig (3%): Bei der Anwendung von ACE-Hemmern wurde von trockenem Husten berichtet, der durch seine Persistenz sowie durch das Abklingen nach Ende der Behandlung gekennzeichnet ist. Bei diesen Symptomen ist eine iatrogene Ätiologie in Betracht zu ziehen.

Magen-Darm-Trakt
Geringe Häufigkeit (0,1–1%): Obstipation, trockener Mund, Gastralgie, Anorexie, Bauchschmerzen, Geschmacksstörung.
In Ausnahmefällen: Pankreatitis.
Bei Patienten mit Leberinsuffizienz besteht die Möglichkeit einer plötzlichen hepatischen Enzephalopathie (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hautreaktionen
Geringe Häufigkeit (0,1–1%): Makulopapulöser Ausschlag, Rash, Purpura, Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten mit einer Neigung zu Allergien und Asthma.
In Ausnahmefällen: Angioneurotisches Ödem (Quincke-Ödem) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es besteht die Möglichkeit, dass sich ein vorbestehender akuter systemischer Lupus erythematodes verschlimmert.

Nieren und Harnwege
Störungen der Nierenfunktion können gelegentlich auftreten oder sich durch die Behandlung mit ACE-Hemmern verschlimmern.
Mässige Erhöhung der Harnstoff- und Plasmakreatininspiegel, die nach Therapieabbruch reversibel sind. Dies ist häufiger der Fall bei Nierenarterienstenose, bei Niereninsuffizienz oder bei mit Diuretika behandelter Hypertonie.
Im Falle einer glomerulären Nephropathie kann die Gabe eines ACE-Hemmers eine Proteinurie hervorrufen.

Überdosierung

Das wahrscheinlichste Ereignis bei Überdosierung ist die Hypotonie, die mit folgenden klinischen Symptomen verbunden sein kann: Übelkeit, Erbrechen, arterielle Hypotonie, Krämpfe, Schwindelgefühl, Schläfrigkeit, Verwirrungszustände, Oligurie bis hin zur Anurie (hypovolämisch bedingt). Es können Störungen des Wasser-Elektrolyt-Haushalts auftreten (Hyponaträmie, Hypokaliämie). Daher muss der Elektrolythaushalt mit besonderem Augenmerk auf den Kalium- und Kalziumspiegel überwacht werden.
Bei Patienten mit Leberzirrhose kann eine Überdosierung rasch zu einem hepatischen Koma führen.
Sofortmassnahmen: Entgiftung durch Magenspülung und/oder Verabreichung von Aktivkohle. Danach Wasser- und Elektrolyt-Substitution in einem darauf spezialisierten Zentrum bis zur Normalisierung.
Sollte eine starke Hypotonie auftreten, so kann sie dadurch bekämpft werden, dass der Patient im Liegen mit dem Kopf nach unten gelagert und eventuell mit isotonischer Kochsalzlösung (i.v.-Infusion) oder mit einem anderen Mittel zur volämischen Expansion behandelt wird.
Perindoprilat, die aktive Form von Perindopril, ist dialysierbar (siehe «Pharmakokinetik»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09BA04
Preterax Forte ist die Kombination von Perindopril tert-Butylaminsalz, einem ACE-Hemmer, und von Indapamid, einem Chlorosulfamoyl-Diuretikum. Die pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels ergeben sich aus den Eigenschaften der einzelnen Bestandteile sowie aus der additiven Wirkung der beiden kombinierten Substanzen.

Wirkmechanismus und Pharmakodynamik
Perindoprilat, der aktive Metabolit von Perindopril, ist ein Hemmer des Angiotensin- Converting-Enzyms (ACE), das Angiotensin I in Angiotensin II, eine vasokonstriktorische Substanz, umwandelt. Zusätzlich stimuliert das Enzym die Sekretion von Aldosteron durch die Nebennierenrinde sowie den Abbau von Bradykinin, einer vasodilatatorischen Substanz, zu inaktiven Heptapeptiden.
Perindopril ist in allen Stadien der arteriellen Hypertonie wirksam, bei leichter, bei mässiger, aber auch bei schwerer Hypertonie: Sowohl im Liegen wie im Stehen ist ein Rückgang des systolischen und diastolischen Blutdrucks zu verzeichnen.
Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird 4 bis 6 Stunden nach einmaliger Einnahme erreicht und bleibt mindestens 24 Stunden lang bestehen.
Die Restblockierung des Konversionsenzyms ist hoch – sie beträgt nach 24 Stunden noch 80%.
Bei Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, tritt die Normalisierung des Blutdrucks innerhalb eines Monats nach Behandlungsbeginn ein und bleibt ohne Tachyphylaxie bestehen.
Bei Abbruch der Behandlung ist kein Reboundeffekt zu beobachten.
Perindopril besitzt vasodilatatorische Eigenschaften, stellt die elastische Qualität der grossen Arterien wieder her und bewirkt eine Reduktion der linksventrikulären Hypertrophie.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Perindopril ist auch bei Patienten mit niedrigen oder normalen Reninkonzentrationen zu beobachten.
Indapamid ist ein Sulfonamidderivat mit Indolkern und pharmakologisch mit den Thiaziddiuretika eng verwandt. Der Wirkmechanismus beruht auf der Hemmung der Natriumrückresorption im distalen Tubulus. Indapamid führt zu einer vermehrten Natrium- und Chloridausscheidung und in geringerem Umfang auch zu einer vermehrten Kalium- und Magnesiumausscheidung im Urin. Dadurch verstärkt es die Diurese und wirkt somit blutdrucksenkend.
Indapamid als Monotherapie hat eine 24 Stunden anhaltende blutdrucksenkende Wirkung. Diese Wirkung tritt bereits bei Dosen auf, unter denen die diuretischen Eigenschaften erst schwach in Erscheinung treten.
Die blutdrucksenkende Wirkung steht im Zusammenhang mit der Verbesserung der arteriellen Compliance und mit der Verringerung des totalen peripheren Widerstands und des Widerstands der Arteriolen.
Indapamid reduziert die linksventrikuläre Hypertrophie.
Bei Thiaziddiuretika und damit verwandten Substanzen wird ab einer bestimmten Dosis ein Plateauwert der blutdrucksenkenden Wirkung erreicht, während die Nebenwirkungen mit steigender Dosierung weiter zunehmen. Daher sollte bei fehlender Wirksamkeit der Behandlung eine Dosiserhöhung unterbleiben.
Ausserdem wurde bei Hypertonikern nachgewiesen, dass Indapamid kurz-, mittel- und langfristig
– Lipidstoffwechsel-neutral in Bezug auf Triglyceride, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin ist,
– den Kohlenhydratstoffwechsel nicht beeinflusst, selbst bei Hypertonikern mit Diabetes mellitus.
Beim Hypertoniker übt Preterax Forte eine dosisabhängige blutdrucksenkende Wirkung auf den diastolischen und systolischen Blutdruck im Liegen und im Stehen aus. Diese blutdrucksenkende Wirkung hält 24 Stunden an. Die Blutdrucksenkung wird nach weniger als einem Monat und ohne Anzeichen einer Tachyphylaxie erreicht. Bei Absetzen der Behandlung findet kein Reboundeffekt statt.
In klinischen Studien führte die gleichzeitige Gabe von Perindopril und Indapamid im Vergleich zur separaten Verabreichung gleicher Dosen der einzelnen Wirkstoffe zu einer synergistischen blutdrucksenkenden Wirkung.

Pharmakokinetik

Die gleichzeitige Verabreichung von Perindopril und Indapamid hat keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter der einzelnen Substanzen.

Perindopril
Perindopril wird bei oraler Einnahme schnell resorbiert. Die resorbierte Menge beträgt 65 bis 70% der verabreichten Dosis.
Perindopril wird zu Perindoprilat, dem spezifischen Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer, hydrolysiert. Die Resorption von Perindopril bleibt von der Nahrungsaufnahme unbeeinflusst, die biologische Umwandlung von Perindopril (Prodrug) in Perindoprilat wird jedoch durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme verlangsamt. Die maximale Plasmakonzentration von Perindoprilat wird nach 3 bis 4 Stunden erreicht.

Distribution
Perindoprilat hat ein Verteilungsvolumen von ca. 0,2 l/kg. Die Plasmaproteinbindung ist gering und liegt bei unter 30%, ist jedoch von der Dosis abhängig. Perindoprilat bindet an das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) im Plasma- und im Gewebebereich.
Die ACE-Hemmer weisen eine Plazenta-Passage auf.

Metabolismus
Neben dem aktiven Perindoprilat entstehen aus Perindopril noch fünf weitere, inaktive Metaboliten.

Elimination
Perindoprilat wird vornehmlich über den Harn ausgeschieden, und die Halbwertszeit seiner freien Fraktion beträgt ca. 3 bis 5 Stunden. Die Trennung der Verbindung Perin­doprilat/ACE führt zu einer effektiven Eliminationshalbwertszeit von 25 Stunden.

Indapamid
Indapamid wird rasch und vollständig aus dem Verdauungstrakt resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird beim Menschen ca. eine Stunde nach oraler Gabe erreicht.

Distribution
Die Verteilung erfolgt über den gesamten Organismus; ausgehend von den Plasmakonzentrationen ergibt sich ein geschätztes Verteilungsvolumen von 1,6 l/kg. Die Plasmaproteinbindung liegt bei 79%. Weiterhin fixiert sich ein Grossteil an die Erythrozyten (intra-erythrozytäre Carboanhydrase).

Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 14 und 24 Stunden (durchschnittlich 18 Stunden). Die wiederholte Verabreichung verursacht keine Kumulation. Die Ausscheidung erfolgt im Wesentlichen über den Harn (70% der Dosis) und über die Faeces (22%) in Form inaktiver Metaboliten.

Kinetik bei besonderen Patientengruppen
Ältere Patienten: Die totale Indapamid-Clearance ist bei älteren Patienten signifikant niedriger (ca. 40%), auch wenn die Kreatinin-Clearance im normalen Bereich liegt. Bei über 75-jährigen Patienten liegt der Indapamid-Wert ca. 2,5 mal höher, wobei der Wert mit einer Dosis von 0,625 mg Indapamid erreicht wird. Dieser Wert (AUC und C) ist mit demjenigen jüngerer Patienten (oder gesunder Menschen) mit 1,25 mg Indapamid vergleichbar.
Geschlechtsspezifischer Unterschied: Die totale In­dapamid-Clearance ist bei Männern signifikant höher als bei Frauen (ca. 22%).
Patienten mit Niereninsuffizienz: Bei Niereninsuffizienz verdoppelt sich der C-Indapamid-Wert. Die Perindoprilat-Plasmakonzentrationen sind bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min signifikant höher, unabhängig davon, ob die Patienten an Niereninsuffizienz leiden oder ob es sich um ältere Patienten handelt.
– Auch bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist die Ausscheidung von Perindoprilat verlangsamt.
– Die Dialyse-Clearance von Perindopril beträgt 70 ml/min.
Leberinsuffizienz: Zur Kinetik von Indapamid bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine Angaben vor. Bei Zirrhosepatienten ist die Perindopril-Kinetik verändert; die Leber-Clearance der Muttersubstanz ist um die Hälfte vermindert. Dennoch geht die gebildete Perindoprilatmenge nicht zurück, so dass keine Dosisanpassung erforderlich ist.

Präklinische Daten

Preterax Forte weist eine leicht höhere Toxizität als seine Inhaltstoffe auf. Bei Ratten scheinen sich die renalen Ereignisse nicht zu intensivieren. Jedoch wurden mit dieser Kombination im Vergleich zu alleinigen Gabe von Pe­rindopril bei Hunden eine Toxizität auf das Verdauungssystem und bei Ratten verstärkte maternaltoxische Effekte beobachtet.
Diese Nebenwirkungen treten jedoch erst weit über den normalen therapeutischen Dosen auf.

Sonstige Hinweise

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C aufbewahren.

Zulassungsnummer

54872 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Servier (Suisse) SA, 1242 Satigny.

Stand der Information

Mai 2009.