Intraokulare Injektionslösung

Virostatikum 

Zusammensetzung

1 Stechampulle (0,25 ml Lösung) enthält:

Wirkstoff: Fomivirsenum natricum 1,65 mg (6,6 mg/ml).

Hilfsstoffe: Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Natriumchlorid, Natriumhydroxid, Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke ad 0,25 ml.

Eigenschaften/Wirkungen

Fomivirsen ist ein Phosphorothioat-Oligonukleotid, das konstruiert wurde, um die Replikation des humanen Cytomegalie-Virus durch einen Antisense-Mechanismus zu hemmen. Die Nukleotid-Sequenz von Fomivirsen ist komplementär zu einer Sequenz in mRNA-Transkripten der Major Immediate Early Region 2 (IE2) des humanen CMV. Diese Region der mRNA kodiert mehrere, für die Regulierung der viralen Genexpression verantwortliche Proteine, die für die Replikation infektiöser CMV unbedingt notwendig sind. Die Bindung von Fomivirsen an die Ziel-mRNA wird für die Hemmung der IE2-Proteinsynthese und folglich für die Hemmung der Virusreplikation verantwortlich gemacht. In vitro Studien haben gezeigt, dass sequenz- unabhängige Mechanismen ebenfalls zu antiviralen Wirkung beitragen können.

Antivirale Aktivität in vitro
In menschlichen Fibroblasten-Zellinien betrug die mediane effektive Hemmkonzentration (EC50) von Fomivirsen in Bezug auf die Virusantigenproduktion rund 0,34 ± 0,25 µM. Bei Zugrundelegung molarer Konzentrationen war die Wirkstärke von Fomivirsen mindestens 40-mal grösser als die von Ganciclovir. In diesen Konzentrationen wurde auch die Virus-induzierte Plaque-Bildung und die Bildung infektiöser Viren durch Fomivirsen gehemmt. Bei einem EC50-Wert von 0,03 ± 0,02 µM erwies sich Fomivirsen in den Zellen des Netzhautpigmentepithels als ein noch wirkungsvollerer Inhibitor der Replikation des humanen CMV. Die Wirksamkeit von Fomivirsen war in 21 unabhängigen klinischen Virusisolaten gleichbleibend gut; hierunter befanden sich einige Isolate, die gegen einen oder mehrere für die Behandlung der CMV-Retinitis zugelassene DNA-Polymerasehemmer (Ganciclovir, Foscarnet oder Cidofovir) resistent waren. Das Fehlen einer Kreuzresistenz mit den DNA-Polymerasehemmern steht im Einklang mit dem anderen Wirkungsmechanismus von Fomivirsen. Die antivirale Wirksamkeit von Fomivirsen ist nicht auf die Hemmung zellulärer Prozesse zurückzuführen, da bei Konzentrationen, die bis zu 100-fach über der antiviralen EC50 (Â≥50 µg/ml) lagen, keine Wirkung auf Zellwachstum, Stoffwechsel oder Lebensfähigkeit erkennbar war.

Resistenz
Durch anhaltenden In-vitro-Selektionsdruck war es möglich, einen Klon humaner CMV zu isolieren, der 10-mal weniger empfindlich auf die Replikationshemmung reagiert als der ursprüngliche Stamm. Die molekulare Grundlage der Resistenz wurde nicht geklärt, sie ist jedoch nicht auf eine Mutation am mRNA-Zielort zurückzuführen. Da die Selektion eines resistenten Virusstamms möglich war, ist es ebenfalls möglich, dass bei der klinischen Anwendung von Fomivirsen resistente Stämme auftreten.

Klinische Studien
Eine randomisierte, kontrollierte klinische Studie zur Evaluation der sofortigen Behandlung im Vergleich zur verzögerten Behandlung mit einer Fomivirsen-Dosis von 165 µg wurde an Patienten mit einer neu diagnostizierten CMV-Retinitis durchgeführt. Die Patienten in der sofort behandelten Gruppe erhielten drei wöchentliche Dosen von 165 µg (Initialbehandlung) und anschliessend alle zwei Wochen eine Dosis von 165 µg (Erhaltungsbehandlung). Die Patienten in der verzögert behandelten Gruppe wurden wöchentlich auf eine Progression der Erkrankung untersucht; wenn es zum Fortschreiten kam, konnten diese Patienten Fomivirsen nach dem gleichen Dosierungsplan erhalten wie die sofort behandelte Gruppe. Bei Zugrundelegung der primären Wirksamkeitsparameter (blinde Bewertung der Fundusphotographien) zeigten die Ergebnisse in der Intent-to-treat-Analyse in der sofort behandelten Gruppe eine mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Retinitis von 71 Tagen gegenüber 13 Tagen in der verzögert behandelten Gruppe.
Eine weitere randomisierte, kontrollierte Studie wurde mit einer Fomivirsen-Dosis von 330 µg zum Vergleich von zwei Dosierungsplänen bei Patienten mit einer fortgeschrittenen CMV-Retinitis durchgeführt. Die Patienten wurden randomisiert einem der beiden Dosierungsschemata zugeordnet: entweder der Verabreichung von drei wöchentlichen Dosen von 330 µg (Initialtherapie), gefolgt von 330 µg (Erhaltungstherapie) alle zwei Wochen, oder der Gabe von zwei Dosen von 330 µg (eine am Tag 1, eine am Tag 15) (Initialtherapie), gefolgt von 330 µg alle vier Wochen (Erhaltungstherapie).
Die Intent-to-treat-Analyse zeigte keinen signifikanten Unterschied der mittleren Zeit (Median) bis zur Progression zwischen den Dosierungsschemata auf; die anhand der Fundusphotographie ermittelte, interpolierte mittleren Zeit bis zum Fortschreiten der CMV-Retinitis betrug 90+ Tage. Überdies wurde zwischen den Patienten, die zu Beginn gleichzeitig orales Ganciclovir einnahmen, und jenen, die keines erhielten, kein Unterschied in bezug auf die Zeit bis zum Fortschreiten der CMV-Retinitis festgestellt.

Pharmakokinetik

Nach intravitrealer Injektion sind weder Fomivirsen noch seine Oligonukleotid-Metaboliten im Plasma der behandelten Patienten nachgewiesen worden.
Angesichts der Schwierigkeit, Proben vom menschlichen Auge zu gewinnen, sind die pharmakokinetischen Parameter von Fomivirsen begrenzt und auch anhand nicht-klinischer Modellsysteme dargestellt worden.

Absorption
Die mittleren Cmax-Werte betrugen bei Patienten 5,5 µM resp. 11,6 µM und wurden im Glaskörper 1-2 Stunden nach intravitrealer Verabreichung von 165 µg resp. 330 µg Fomivirsen erreicht.

Distribution
Bei behandelten Tieren wurde etwa 40% des in klinisch relevanten Dosen verabreichten Fomivirsens an Proteine im Glaskörper gebunden.

Metabolismus
Fomivirsen wird durch Endonukleasen metabolisiert, wobei Reste sequentiell von den terminalen Enden des Oligonukleotids entfernt werden und so verkürzte Oligonukleotid- und Mononukleotid-Metaboliten entstehen. Um ein oder zwei Nukleotide verkürzte Fomivirsen-Metaboliten bewahren eine gewisse pharmakologische Aktivität, die jedoch geringer ist, als die der Ausgangsverbindung. Mononukleotid-Metaboliten werden ähnlich wie endogene Nukleotide weiter abgebaut und als niedermolekulare Metaboliten ausgeschieden.

Elimination
Bei Patienten war 7 Tage nach Injektion von 165 µg resp. 330 µg die Fomivirsen-Konzentration im Glaskörper auf etwa 1-2% der Konzentration, die 1 Stunde nach der Injektion gemessen wurde, abgesunken. Nach 7 Tagen umfasste Fomivirsen 41-44% der gesamten messbaren Oligonukleotidmenge. 12 Tage nach der Verabreichung von 165 µg lagen die Glaskörper-Konzentrationen von Fomivirsen unterhalb der Nachweisgrenze, 14 Tage nach der Verabreichung von 330 µg waren noch minimale Konzentrationen messbar (<0,062 µM).

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Es liegen hierzu keine kinetischen Untersuchungen mit Vitravene vor.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Anwendungsmöglichkeit
Vitravene ist zur lokalen Behandlung der Cytomegalie-Virus-(CMV)-Retinitis bei Patienten mit einem erworbenen Immunschwäche-Syndrom (AIDS) indiziert. Bis zum Vorliegen weiterer Erfahrungen soll Vitravene nur dann angewendet werden, wenn eine andere Therapie sich als unwirksam erwiesen hat oder als nicht geeignet angesehen wird.

Dosierung/Anwendung

Eine Behandlung mit Vitravene sollte von Ophtalmologen, die Erfahrung mit intravitrealen Injektionen haben, durchgeführt werden.

Übliche Dosierung
Vor der Behandlung ist das erkrankte Auge mit einem Standard-Lokalanästhetikum und einem antimikrobiellen Mittel vorzubereiten. Die Behandlung mit Fomivirsen umfasst eine Initial- und eine Erhaltungsphase. Die Dosis für jede dieser Phasen ist vom Vorbehandlungsstatus der CMV-Retinitis abhängig. Im Fall einer neu diagnostizierten Erkrankung beträgt die empfohlene Dosierung 165 µg/Auge (0,025 ml). Bei einer vorbehandelten Erkrankung wird eine Dosis von 330 µg/Auge (0,05 ml) empfohlen.
Bei Patienten, deren Erkrankung unter Vitravene während der Erhaltungsphase fortschreitet, kann der Versuch einer wiederholten Initialbehandlung mit der gleichen Dosis zur neuerlichen Beherrschung des Krankheitsprozesses führen.
Im Fall einer inakzeptablen Entzündung ist es bei kontrollierter CMV-Retinitis sinnvoll, die Behandlung solange zu unterbrechen, bis die Entzündung zurückgeht und die Therapie wieder aufgenommen werden kann.

Neu diagnostizierte Erkrankung
In der Initialphase des Dosierungsschemas sollten drei aufeinanderfolgende, wöchentliche intravitreale Injektionen von 165 µg/Auge (0,025 ml) verabreicht werden. Anschliessend sollte als Erhaltungsbehandlung alle 2 Wochen eine intravitreale Injektion von 165 µg gegeben werden.

Vorbehandelte Erkrankung
Als Initialphase des Dosierungsschemas sollte zweimal im Abstand von zwei Wochen eine intravitreale Injektion von 330 µg/Auge (0,05 ml) gegeben werden. Zur Erhaltungsbehandlung wird die Verabreichung einer intravitrealen Injektion von 330 µg einmal alle 4 Wochen empfohlen.

Art der Anwendung
Vitravene darf nur intravitreal injiziert werden.

Korrekte Art der Vorbereitung und Handhabung der Anwendung

Folgende Vorgehensweise wird empfohlen:
a. Plastikkappe vom Vitravene-Fläschchen entfernen.
b. Gummistopfen mit 70%igem Etyhlalkohol desinfizieren.
c. Zur Entnahme der Lösung die 5 µm Filternadel auf die Injektionsspritze von geringem Fassungsvermögen (Tuberkulinspritze) stecken (dies dient zum weiteren Schutz vor dem Einschleppen von Stopfenpartikeln). Die Filternadel und die Einmalspritze befinden sich in der Faltschachtel.
d. Etwa 0,15 ml durch die Filternadel aufziehen.
e. Die Filternadel entfernen und eine 30 Gauge-Nadel (gelb, befindet sich in der Faltschachtel) auf die Injektionsspritze stecken.
f. Die vorgesehene Dosis, entweder 0,025 ml (165 µg) oder 0,05 ml (330 µg), durch Verwerfen überschüssiger Lösung und Luft aus der Spritze vorbereiten.

Injektionsverfahren
a. Den erkrankten Augapfel mit einem Stieltupfer stabilisieren.
b. Einstich 3,5-4,0 mm hinter dem Limbus unter Vermeidung des horizontalen Meridians.
c. Auf die Mitte des Augapfels zielen und die Nadel vollständig einführen, bevor das Arzneimittel langsam injiziert wird.
d. Während des Herausziehens der Nadel mit dem Stieltupfer Druck auf die Injektionsstelle ausüben, um das Austreten von Kammerwasser oder Flüssigkeit aus dem Glaskörper zu reduzieren.

Empfohlene Massnahmen nach der Injektion
Die Sehfunktion sollte bestimmt und die Perfusion der Sehnervpapille sollte mittels indirekter Ophthalmoskopie kontrolliert werden. Sollte die Perfusion nicht vollständig sein, ist eine Vorderkammerpunktion mittels einer Tuberkulinspritze mit einer 30 Gauge-Nadel in Betracht zu ziehen. Eine regelmässige Nachsorge zur Überwachung des Krankheitsverlaufs und des Ansprechens auf die Behandlung sollte entsprechend dem Zustand des Patienten in angemessenen Abständen erfolgen.
Eine lokale Entzündung post injectionem lässt sich durch lokal angewandte Entzündungshemmer unter Kontrolle halten.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Eine Standard-anti-HIV-Behandlung sollte unabhängig von Vitravene weitergeführt werden.

Anwendung bei älteren Patienten
Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Fomivirsen zur Behandlung der CMV-Erkrankung bei Patienten im Alter von über 60 Jahren ist nicht untersucht worden.

Anwendung bei Kindern
Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Fomivirsen zur Behandlung der CMV-Erkrankung bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht untersucht worden.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber Fomivirsen oder einem der Hilfsstoffe.
Situationen, in denen intravitreale Injektionen vermieden werden sollten, z.B. im Fall einer Infektion des äusseren Auges.

Vorsichtsmassnahmen
Fomivirsen ist eine lokale Therapie, deren Wirkung auf das behandelte Auge beschränkt ist. Bei AIDS-Patienten mit einer CMV-Retinitis in einem Auge besteht ein erhöhtes Risiko der Erkrankung des anderen Auges; dieses muss daher sorgfältig überwacht werden. Darüber hinaus muss der Patient auf das Vorliegen extraokulärer CMV untersucht und gegebenenfalls eine systemische Behandlung eingeleitet werden.
Wie jede intraokulare Behandlung ist der Injektionsvorgang mit gewissen Risiken verbunden. Hierbei kann es sich um Glaskörperblutung, Netzhautablösung, Endophthalmitis, Uveitis und Katarakt-Bildung handeln.
Der Augeninnendruck sollte bei jeder Visite kontrolliert werden; eventuell anhaltende Erhöhungen des Augeninnendrucks sollten mit Glaukommitteln behandelt werden.
Die Diagnose der CMV-Retinitis sollte mittels indirekter Ophthalmoskopie durch einen Ophthalmologen erfolgen. Andere, bei der Differentialdiagnose der CMV-Retinitis zu berücksichtigende Erkrankungen mit einem der CMV-Retinitis ähnlichen Erscheinungsbild sind Augeninfektionen, die durch Syphilis, Candidiasis, Toxoplasmose, Histoplasmose, Herpes-simplex- und Varicella-zoster-Viren verursacht sind, sowie Netzhautnarben und Cotton-wool-Herde, die alle ein retinales Erscheinungsbild ähnlich der CMV-Retinitis verursachen können.
Die Behandlung mit Fomivirsen führt nicht zur Heilung der CMV-Retinitis; um sicherzustellen, dass die Erkrankung unter Kontrolle bleibt, sind die Patienten regelmässig zu untersuchen. Bei Patienten mit einer das Augenlicht bedrohenden Erkrankung sind häufigere Kontrollen erforderlich.
Aufgrund des Risikos einer erhöhten Anfälligkeit für entzündliche Ereignisse wird Fomivirsen nicht für Patienten empfohlen, die kurz zuvor (2-4 Wochen) mit intravenös oder intravitreal verabreichtem Cidofovir behandelt wurden.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaftskategorie C.
Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren noch bei schwangeren Frauen verfügbar. Es ist nicht bekannt, ob Fomivirsen bei Verabreichung an schwangere Frauen den Fötus schädigen oder aber die Reproduktionsfähigkeit beeinträchtigen kann. Unter diesen Umständen soll das Medikament nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das foetale Risiko übersteigt.
Es ist auch nicht bekannt, ob Fomivirsen in die Muttermilch ausgeschieden wird bzw. ob es Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen verursachen kann.

Unerwünschte Wirkungen

Aufgrund der lokalen intravitrealen Verabreichung von Fomivirsen und des Fehlens einer systemischen Exposition beschränken sich die Nebenwirkungen auf das (die) behandelte(n) Auge(n).

Intraokulare Entzündung: Die intraokulare Entzündung (einschliesslich Entzündung der vorderen Augenkammer, Uveitis und Vitritis) ist das am häufigsten auftretende unerwünschte Ereignis, welches vor allem während der Initialbehandlung bei einem von vier Patienten auftritt. Die Entzündung ist nicht dosisabhängig (vordere Augenkammer: 10% mit 165 µg-Dosis und 7% mit 330 µg-Dosis).

Veränderungen des Augeninnendrucks: Vorübergehende Erhöhungen des Augeninnendrucks treten vereinzelt mit der gleichen Inzidenz für beide Dosierungen auf. In den meisten Fällen kehrt der erhöhte Augeninnendruck ohne Behandlung oder bei zeitweiliger Anwendung einer topischen Medikation auf normale Werte zurück.

Netzhautablösungen: Netzhautablösungen sind bei der CMV-Retinitis relativ häufig und treten auch nach intravitrealen Fomivirsen-Injektionen auf (3,6% mit der 165 µg-Dosis und 10% mit der 330 µg-Dosis). Die höhere Inzidenz bei der 330 µg-Dosis hängt damit zusammen, dass es sich hierbei um eine bereits behandelte, refraktäre CMV-Retinitis in Verbindung mit anderen Augenkomplikationen infolge der AIDS-Erkrankung handelt.

Netzhautödeme: Netzhautödeme sind unter beiden Dosierungen berichtet worden (4% mit 165 µg-Dosis und 7% mit 330 µg-Dosis). Des weiteren ist über zystoide Makulaödeme berichtet worden.

Anomales Sehen: Eine Abnahme der Sehschärfe und eine Abschwächung des Farbensehens sind unabhängig von oder gleichzeitig mit den Symptomen einer intraokularen Entzündung berichtet worden. Schleiersehen, Photopsie, Glaskörperstörungen und Augenschmerzen werden häufig vor sowie während der Behandlung mit Fomivirsen beobachtet.

Unerwünschte Ereignisse am Auge und ihre Inzidenz stellen sich wie folgt dar:

Â≥5%

165 µg-Dosis: Sehstörungen, Entzündung der vorderen Augenkammer, Schleiersehen, Katarakt, (grauer Star), Augenschmerzen, Erhöhung des Augeninnendrucks, Netzhautveränderungen, Pigmentverschiebungen, Glaskörperveränderungen.

330 µg-Dosis: Anomales Sehen, Entzündung der vorderen Augenkammer, Schleiersehen, Katarakt, Bindehautblutung, Augenschmerzen, Glaskörpertrübungen, Erhöhung des Augeninnendrucks, Netzhautablösung, Netzhautödem, Netzhautblutung, Uveitis, Vitritis.

Â≥1-<5%

165 µg-Dosis: Bindehautblutung, Konjunktivitis, Hornhautödem, zystoides Makulaödem, Augenreizung, Glaskörpertrübungen, HIV-assoziierte Mikroangiopathie des Auges, Abnahme des peripheren Sehens, Photophobie, Netzhautablösung, Netzhautödem, Netzhautblutung, Tüpfelung des Netzhautpigmentepithels, retinale Gefässveränderungen, Uveitis, Glaskörperblutung, Vitritis.

330 µg-Dosis: Konjunktivitis, konjunktivale Hyperämie, Hornhauttrübung, trockenes Auge, Augenreizung, Abblassung des Auges, Keratitis, Pigmentablagerungen auf der Linse, Sehnervstörungen, Zellgewebsentzündung der Augenhöhle, Photopsie, Netzhautveränderungen, Abnahme der Sehschärfe.

<1%

165 µg-Dosis: Blepharitis, Chromatopsie, Farbenblindheit, konjunktivale Hyperämie, Hornhautläsion, Nachtblindheit, Abschwächung des Farbensehens, Endophthalmitis, Augenveränderungen, Hyphaema, Hypotonie, Reaktion an der Injektionsstelle, Keratitis, Photopsie, Pupillenveränderungen, Netzhautriss, Tränen der Augen, Abnahme der Sehschärfe.

Interaktionen

Wechselwirkungen zwischen Fomivirsen und anderen Arzneimitteln sind beim Menschen nicht untersucht worden.
Ergebnisse von In-vitro-Tests haben gezeigt, dass Fomivirsen einen additiven Effekt auf Ganciclovir und Foscarnet ausübt. AZT bzw. ddC, verursachten keine Hemmung der Fomivirsen-Wirkung.

Überdosierung

Bei einem Patienten, der versehentlich einmal in beide Augen je 990 µg injiziert erhielt, wurde beidseitig eine Vorderkammerpunktion vorgenommen. Das Sehvermögen blieb intakt. Es wurden keine weiteren Massnahmen getroffen. Die nächste geplante Dosis (eine Woche später) wurde ausgelassen und die Behandlung danach mit 330 µg fortgesetzt.

Sonstige Hinweise

Hinweise
Nach der intravitrealen Injektion von Vitravene kann es bei Patienten zu vorübergehendem Schleiersehen kommen. Bis zum Abklingen sollten sie weder ein Fahrzeug lenken noch Maschinen bedienen.

Inkompatibilitäten
Keine bekannt.

Haltbarkeit
Die Vitravene-Ampullen dürfen nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Die Ampullen sind bei 2-8 °C und vor Licht geschützt zu lagern.
Vitravene wird in sterilen Einzeldosis-Fläschchen geliefert. Nur teilweise verwendete Fläschchen sind wegzuwerfen.

IKS-Nummer

54905.

Stand der Information

Juli 1999.
RL88