Intranasale Estrogensubstitutionstherapie 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ein Sprühstoss (0,07 ml) enthält 150 µg Estradiol-Halbhydrat.

Hilfsstoffe: ad solutionem q.s.
Sterile Lösung zum Einsprühen in die Nase in Glasflaschen mit Dosierzerstäuber, nach Inbetriebnahme ausreichend für 60 Sprühstösse.

Eigenschaften/Wirkungen

Aerodiol ermöglicht die Gabe des natürlicherweise im Ovar produzierten Hormons 17 β-Estradiol in täglicher physiologischer Dosierung. Durch die besondere Darreichungsform geht das Produkt unmittelbar und in unveränderter Form in den Körperkreislauf über. Aerodiol ermöglicht die Durchführung einer pulsierenden intermittierenden Estrogensubstitution in individuell angepasster Dosierung und mit gleichbleibender Resorption. Die erreichten Hormonspiegel entsprechen den Hormonkonzentrationen während der frühen und mittleren Follikelphase des Menstruationszyklus.
Nach Zerstäubung von Aerodiol dringt 17 β-Estradiol rasch in die Zellen ein und aktiviert die spezifischen nukleären Estrogenrezeptoren. Nach der Aktivierung werden diese Rezeptoren an spezifische Bindungsorte der DNA gebunden und setzen während mehrerer Stunden eine Kaskade von chemischen Reaktionen und Protein­synthesen in Gang (3-7 Stunden bei den schnellen und 12-24 Stunden bei den langsamen Prozessen).
Aerodiol bremst die FSH-Sekretion. Während der Behandlung werden die minimalen FSH-Spiegel bedingt durch den Wirkungsmechanismus zwischen 6 und 8 Stunden nach jeder Gabe gemessen, und diese Senkung ist kurz vor der darauf folgenden Gabe immer noch nachweisbar.
Aerodiol umgeht im Gegensatz zu oral eingenommenen Estrogenen den durch die erste Passage des Verdauungstrakts und der Leber bedingten First Pass-Effekt. In einer kontrollierten Studie von 6 Monaten Dauer wurde nachgewiesen, dass Aerodiol in bezug auf die folgenden Parameter keine Störungen des Leberstoffwechsels verursacht:
Triglyzeride (keine Erhöhung),
Gerinnungsfaktoren (keine Beeinflussung des Spiegels von Fibrinogen mit hohem Molekulargewicht oder Antithrombin III),
Angiotensinogenspiegel im Blut.
Die Wirksamkeit von Aerodiol in bezug auf die Prävention der Osteoporose wurde noch nicht klinisch nachgewiesen.

Pharmakokinetik

Absorption
Bei Gabe einer Dosis von 300 µg Aerodiol wird 10 bis 30 Minuten nach der Verabreichung ein maximaler Estrogenspiegel im Blut von 1000 pg/ml gemessen.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Estradiol ist bei intranasaler Gabe sehr hoch und übertrifft bei weitem die Bioverfügbarkeit bei oraler Gabe.
Die Estrogenanreicherung verläuft nach der Fläche unter der Kurve der Estrogenkonzentrationen (AUC24h) zu urteilen proportional zu der verabreichten Dosis. In der Dosierung von 300 µg entspricht sie ungefähr der mit anderen Darreichungsformen erreichten Sättigung (Pflaster mit 50 µg/24 h bzw. Tabletten zu 2 mg).
Die intra- und interindividuellen Schwankungen sind nur schwach ausgeprägt, und in den klinischen Studien wurde bisher noch kein Fall beobachtet, in dem keine Absorption stattgefunden hätte.
Die Estronspiegel (E1) sind nur gering, und der E1/E2-Quotient liegt im physiologischen Bereich von 1. Durch die intranasale Gabe wird der First Pass-Effekt umgangen.

Distribution
Die Verteilung von 17 β-Estradiol (E2) geht schnell vonstatten. Die Halbwertzeit der Verteilungsphase liegt unter 30 Minuten. Das Verteilungsvolumen beträgt zwischen 200 und 250 l.
Innerhalb von 12 Stunden nach der Verabreichung kehren die Werte wieder in den Ausgangsbereich zurück.

Elimination
Die Eliminationshalbwertzeit im Plasma von Estradiol bewegt sich bei Gabe einer Einzeldosis zwischen 2 und 4 h und bei wiederholter Gabe zwischen 8 und 10 h. Die metabolische Plasmaclearance beträgt zwischen 650 und 900 l (24 h × m²). Die Metaboliten werden vor allem renal in Form von Glukoroniden und Sulfaten ausgeschieden. Die Estrogenmetaboliten unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf. Die renale Ausscheidung der Metaboliten in konjugierter Form und ihre Beteiligung an einem enterohepatischen Kreislauf wurde beim Menschen noch nicht untersucht.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Tabakkonsum kurz vor der Gabe von Aerodiol hat keinen Einfluss auf die nasale Absorption des Medikaments.
Ein hoher Tabakkonsum hat keinen Einfluss auf die Kinetik von Aerodiol.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikation
Behandlung von Estrogenmangelzuständen und symptomatischem Estrogenmangel, vor allem in Verbindung mit der natürlichen oder einer provozierten Menopause.
Bei Frauen mit intaktem Uterus ist eine ergänzende sequentielle Gestagentherapie erforderlich.

Dosierung/Anwendung

Übliche Einzeldosis, Tagesdosis, Dosisintervall, Maximaldosis
Die Lösung wird täglich intranasal verabreicht. Die empfohlene Normaldosis zu Beginn der Therapie der klimakterischen Symptome beträgt 300 µg alle 24 Stunden in Form einer Einnahme (1 Sprühstoss des Dosieraerosols in jedes Nasenloch morgens oder abends).
Aerodiol ermöglicht eine Anpassung der Dosierung zwischen 150 µg (1 Sprühstoss) und 450 µg (3 Sprühstösse).
Nach 2 oder 3 Zyklen wird die Dosierung in Abhängigkeit von der klinischen Symptomatik angepasst:
Bei Fortbestehen der Estrogenmangelsymptome, wie z.B. vasomotorische Störungen (Hitzewallungen, Nachtschweiss), trophische Störungen der Harn- und Geschlechtsorgane (Austrocknung der Vaginalschleimhaut, Dyspareunie, vulvovaginale Atrophie, Harninkontinenz) oder psychische Störungen (Schlafstörungen, Schwäche, Kopfschmerzen, depressive Verstimmung) kann die Zahl der Sprühstösse auf dreimal täglich (morgens und abends) erhöht werden.
Bei Auftreten von Zeichen für einen überhöhten Estrogenspiegel, wie z.B. Spannungsgefühl in der Brust, Bauch- oder Unterbauchbeschwerden, Angst, Nervosität oder Aggressivität, kann die Dosierung auf einen Sprühstoss täglich verringert werden.
In jedem Fall sollte die Therapie mit der minimalen noch wirksamen Dosis durchgeführt werden.
In Anbetracht des kinetischen Profils des Estradiolspiegels bei Behandlung mit Aerodiol und der geringen Schwankungsbreite der Absorption bei intranasaler Anwendung ist die Bestimmung des Hormonspiegels weder für die Anpassung der Dosierung noch für die Überwachung der Therapie von Nutzen.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Nur für Erwachsene.

Therapiedauer
Aerodiol kann in Form einer diskontinuierlichen oder kontinuierlichen Therapie gegeben werden:

Diskontinuierliche Therapie: Aerodiol wird zyklisch für 21 bis 28 Tage verabreicht, gefolgt von einem freien Intervall von 2 bis 7 Tagen.

Kontinuierliche Therapie: Aerodiol wird jeden Tag ohne Unterbrechung gegeben. Diese Form der Anwendung empfiehlt sich besonders bei Frauen nach einer Hysterektomie oder in Fällen, in denen während des freien Intervalls die Mangelsymptome in Erscheinung treten.
Sowohl bei kontinuierlicher als auch bei diskontinuierlicher Gabe sollte Aerodiol bei Frauen mit intaktem Uterus während mindestens 10 bis 14 Tagen des Zyklus in Kombination mit einem Gestagenpräparat gegeben werden. Bei Unterbrechung der Einnahme des Gestagenpräparats kann eine Abbruchblutung auftreten.

Anwendung
Es ist besonders wichtig, der Patientin den korrekten Gebrauch des Dosiersprays zu erklären:

Inbetriebnahme: Vor dem Gebrauch muss das Fläschchen durch dreimaliges festes Betätigen der Pumpe entlüftet werden.

Zeitplan: die Anwendung sollte morgens oder abends durchgeführt werden, nach Möglichkeit jeden Tag zu derselben Zeit. Es ist nicht erforderlich, das Medikament auf nüchternen Magen anzuwenden.
Während der Anwendung muss das Fläschchen vertikal gehalten werden. Der Kopf sollte etwas nach vorn geneigt werden, und danach wird das Ansatzstück in die Nase eingeführt. Anschliessend drückt die Patientin einmal auf die Pumpe. Während der Zerstäubung soll die Patientin nicht einatmen, und unmittelbar danach darf sie sich nicht die Nase schneuzen.
Bei starkem Schnupfen mit Verlegung der oberen Atemwege muss sich die Patientin vor der Anwendung von Aerodiol gut die Nase schneuzen.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile.
Maligne Tumore der Brust oder der Gebärmutter.
Tumore der Ovarien.
Tumore der Hypophyse und andere estrogenabhängige Neoplasien.
Gegenwärtig oder früher bestehende Lebertumore.
Genitale Blutungen ungeklärter Ursache.
Bestehende venöse thromboembolische Erkrankungen.
Bestehende arterielle Thrombose (vor allem koronar oder zerebral).
Cholestase.
Porphyrien.
Schwangerschaft und Stillzeit.
Gutartige Tumore der Brust und uterine Dystrophien (Hyperplasie, Fibrome, Endometriose).
Kollagenosen.
Otosklerose.
Galaktorrhoe, Erhöhung des Prolaktinspiegels.
Rezidivierender Pruritus während einer Schwangerschaft.
Niereninsuffizienz.
Schwere Herzinsuffizienz.
Schwere Leberinsuffizienz.
Schwerer Diabetes mellitus mit Gefässveränderungen.
Rotor-Syndrom.
Dubin-Johnson Syndrom.
Sichelzellenanämie.
Rezidivierendes Nasenbluten.
Herpes gestationis.
Gelbsucht oder persistierender Juckreiz.
Obwohl es bei der Anwendung von Aerodiol kurzfristig nicht zu einer Veränderung der Spiegel der Gerinnungsfaktoren kommt, ist in den folgenden Situationen wegen des Fehlens von ausreichenden epidemiologischen Erkenntnissen als Vorsichtsmassnahme allgemein von der Einnahme abzusehen:
Herzerkrankungen mit Bildung von Embolien.
In letzter Zeit aufgetretene und dokumentierte thromboembolische venöse Vorerkrankungen.

Vorsichtsmassnahmen

Warnhinweise
Bei isolierter Gabe von Estrogenpräparaten über einen längeren Zeitraum steigt das Risiko des Auftretens von Endometriumkarzinomen. Aus diesem Grund ist gleichzeitig für die Dauer von mindestens 10 bis 14 Tagen während eines Zyklus die Gabe eines Gestagens erforderlich.

Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung
Vor dem Beginn oder der Wiederaufnahme einer Hormonsubstitutionstherapie in der Menopause sollte mit Blick auf die Gegenanzeigen und die Vorsichtsmassnahmen bei der Anwendung dieses Arzneimittels eine vollständige familiäre Anamnese sowie eine vollständige klinische und gynäkologische Untersuchung durchgeführt werden. Während der Dauer der Therapie ist in regelmässigen Abständen die Durchführung von Untersuchungen zu empfehlen, deren Umfang und Häufigkeit sich nach den individuellen Gegebenheiten jeder Patientin richtet. Eine regelmässige Untersuchung der Brust und/oder Mammographie werden entsprechend den üblichen Empfehlungen sowie unter Berücksichtigung der individuellen Bedürfnisse der Patientin durchgeführt.
Nach den Resultaten einer Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien ist die Wahrscheinlichkeit der Diagnose einer Brustkrebserkrankung bei Frauen erhöht, die gegenwärtig eine Hormonsubstitutionstherapie einnehmen oder dies in der Vergangenheit getan haben. Die Ursache dafür kann in einer früheren Diagnose, einer Wirkung der Hormonsubstitution oder einer Kombination der beiden Faktoren liegen. Die Wahrscheinlichkeit der Diagnose einer Brustkrebserkrankung steigt mit der Dauer der Therapie und kehrt im Laufe von 5 Jahren nach Unterbrechung der Hormonsubstitution wieder in den Normalbereich zurück.
Die Brustkrebserkrankungen, die bei gegenwärtig oder in der Vergangenheit durch eine Hormonsubstitution behandelten Frauen festgestellt werden, sind im Vergleich zu unbehandelten Frauen in vielen Fällen lokalisierter.
In einem Alter zwischen 50 und 70 Jahren werden ca. 45 von 1000 nicht durch Hormonsubstitution behandelten Frauen an Brustkrebs erkranken, wobei diese Häufigkeit mit dem Alter zunimmt. Bei Frauen, die über einen Zeitraum von 5 bis 15 Jahren durch Hormonsubstitution behandelt wurden, beträgt die zusätzliche Zahl der diagnostizierten Brustkrebserkrankungen zwischen 2 und 12 Fällen pro 1000 behandelte Frauen, je nach dem Alter, in dem die Behandlung begann, und der Dauer der Therapie.
Die Hormonsubstitutionstherapie darf erst nach Ausschluss von Gefäss- und/oder Stoffwechselerkrankungen einsetzen. In den folgenden Fällen ist eine ständige Überwachung erforderlich:
Zerebrovaskulärer Insult bedingt durch Atherosklerose.
Hirnblutung.
Netzhautvenenthrombose.
Übergewicht (wegen des erhöhten Risikos einer tiefen Venenthrombose).
Bettruhe und chirurgische Operationen. Bei geplanten Eingriffen sollte die Therapie einen Monat vorher abgesetzt werden.
Komplizierter Diabetes (v.a. aufgrund einer Mikroangiopathie).
Patientinnen mit den folgenden Erkrankungen sind mit besonderer Aufmerksamkeit zu überwachen:
Epilepsie.
Asthma.
Arterielle Hypertonie.
Leberfunktionsstörungen.
Gutartige Brusterkrankungen.
Uterusfibrome oder familiär gehäuftes Auftreten von Brustkrebserkrankungen.

Aufmerksamkeit und Konzentrationsvermögen
Es gibt keine klinischen Hinweise für eine Minderung der Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durch Aerodiol.

Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschaftskategorie X.
Aerodiol darf während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht verwendet werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die am häufigsten erwähnten Nebenwirkungen sind lokale Reaktionen am Ort der Applikation, wie z.B. Brennen oder Juckreiz oder Niesen, die meistens nur vorübergehender und leichter Natur sind und kaum einen Abbruch der Therapie erforderlich machen.
Darüber hinaus besteht die Möglichkeit des Auftretens von weiteren leichten unerwünschten Wirkungen, die normalerweise nicht die Fortsetzung der Therapie gefährden.

Häufig
Spannungsgefühl in der Brust (im allgemeinen Hinweis auf eine Überdosierung, so dass die Dosierung des Medikaments verringert werden muss).
Zwischenblutungen, bei denen die Suche nach einer zugrundeliegenden Erkrankung erforderlich ist.
Banale Kopfschmerzen.

Gelegentlich
Übelkeit.
Schweregefühl in den Beinen.
Verstärkte Absonderung von Zervixschleim.
Blähungen.
Bei Estrogentherapien wurden ebenfalls Sehstörungen, vaginaler Ausfluss, Depressionen oder Blutdruckerhöhungen beschrieben.

Als Vorsichtsmassnahme ist bei Auftreten der folgenden Symptome ein Abbruch der Therapie erforderlich
Myokardinfarkt, Thrombosen oder Embolien.
Cholestatischer Ikterus.
Benigne oder maligne Mastopathie, Uterustumore.
Verschlimmerung eines Anfallsleidens.
Leberadenom (kann intraabdominale Blutungen verursachen).
Galaktorrhoe (in diesem Fall ist nach dem Vorliegen eines Hypophysenadenoms zu suchen).

Interaktionen

Die Wirkung von Estrogenen kann durch Medikamente verändert werden, die zu einer Induktion von Leberenzymen führen. Dazu gehören beispielsweise Barbiturate, Hydantoine, Carbamazepin, Meprobamat, Phenylbutazon oder Rifampicin. Derartige Wechselwirkungen sind bei intranasaler Anwendung nicht bekannt, aber man kann annehmen, dass sie seltener auftreten, da bei dieser Art der Anwendung der First Pass-Effekt umgangen wird.

Mögliche Wechselwirkungen mit Antidiabetika und Antikoagulantien
In der Vergangenheit wurde auf die Möglichkeit hingewiesen, dass Estrogene die Wirkung von Antikoagulantien und oralen Antidiabetika beeinträchtigen können. Bedingt durch die nur sehr geringe Estrogendosis, die bei intranasaler Anwendung in den Körper gelangt, besteht kein Grund für das Auftreten von derartigen Wechselwirkungen.

Überdosierung

Bedingt durch die Art der Darreichung ist eine signifikante akute Überdosierung wenig wahrscheinlich. Die Symptome einer Überdosierung sind im allgemeinen ein Spannungsgefühl in der Brust, Blähungen im Bauch- und Unterbauchbereich, Übelkeit und Aggression.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Nach Ablauf des auf der Verpackung mit «Exp.» gekennzeichneten Verfalldatums darf Aerodiol nicht mehr angewendet werden.
Bei Raumtemperatur lagern.
Vor Kindern geschützt aufbewahren.

IKS-Nummern

55007.

Stand der Information

Juli 2001.