Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung wird Abacavir schnell und gut absorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von oralem Abacavir bei Erwachsenen liegt bei ca. 83%. Nach nüchterner oraler Verabreichung beträgt die mittlere Dauer bis zur max. Serumkonzentration (tmax) von Abacavir ungefähr 0,75 Stunden für die Tablette und ungefähr 0,5 Stunden für die Lösung.
Beim AUC-Wert konnten keine Unterschiede zwischen der Tablette und der Lösung festgestellt werden. Bei einer Dosierung von 300 mg 2× täglich lag die mittlere Cmax im Steady-State nach Einnahme von Abacavir-Tabletten bei 3,00 μg/ml und die mittlere AUC über ein Dosisintervall von 12 Stunden bei 6,02 μg.h/ml (Tages-AUC von ungefähr 12,0 μg.h/ml). Der Cmax-Wert der Lösung für die orale Verabreichung ist geringfügig höher als für die Tablette. Nach der Einnahme von 2 Tabletten zu 300 mg (= 600 mg Einzeldosis) Abacavir wurde eine mittlere Abacavir-Cmax von ungefähr 4,26 μg/ml und eine mittlere AUC von 11,95 μg.h/ml erreicht.
Nahrungsmittel verzögern die Absorption und erniedrigen Cmax, beeinflussen die Gesamtplasmakonzentration (AUC) aber nicht. Daher kann Ziagen unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden.
Bei Gabe zerkleinerter Tabletten mit einer geringen Menge an halbfester Nahrung oder mit Flüssigkeit wird kein Einfluss auf die pharmazeutische Qualität erwartet, daher ist eine Änderung der klinischen Wirkung auch nicht zu erwarten. Diese Schlussfolgerung basiert auf den physikalisch-chemischen Eigenschaften des Wirkstoffs und dem in-vitro Dissolutionsverhalten von Abacavir Tabletten in Wasser und unter der Annahme, dass der Patient die zerkleinerten Tabletten zu 100% und umgehend einnimmt.
Distribution
Nach intravenöser Verabreichung betrug das Verteilungsvolumen ungefähr 0,8 l/kg, was darauf hinweist, dass Abacavir frei in die Körpergewebe penetriert.
Studien bei HIV-infizierten Patienten zeigten eine gute Penetration von Abacavir in die Cerebrospinalflüssigkeit (CSF), wobei das Verhältnis CSF- zu Plasmakonzentration zwischen 30 und 44% lag. In einer Phase-I-Studie zur Pharmakokinetik wurde die Penetration von Abacavir in die Cerebrospinalflüssigkeit nach Verabreichung von 2× täglich 300 mg Abacavir untersucht. Die mittlere Konzentration an Abacavir, die in der Cerebrospinalflüssigkeit 1,5 Stunden nach Einnahme erreicht wurde, betrug 0,14 µg/ml. In einer weiteren pharmakokinetischen Studie mit 2× täglich 600 mg erhöhte sich die Konzentration von Abacavir in der Cerebrospinalflüssigkeit mit der Zeit von ca. 0,13 µg/ml 0,5-1 Stunde nach Einnahme auf ungefähr 0,74 µg/ml nach 3-4 Stunden. Auch wenn nach 4 Stunden möglicherweise keine Höchstkonzentrationen erreicht wurden, waren die erreichten Werte doch 9fach höher als die IC50 von Abacavir von 0,08 µg/ml oder 0,26 µM.
In-vitro-Studien zur Plasmaproteinbindung zeigen, dass Abacavir bei therapeutischer Konzentration nur geringfügig bis mässig (ca. 49%) an humanes Plasmaprotein bindet. Dies weist auf eine geringe Wahrscheinlichkeit von Arzneimittelwechselwirkungen durch Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung hin.
Metabolismus
Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, wobei nur ca. 2% der verabreichten Dosis in unveränderter Form renal ausgeschieden werden. Primär erfolgt die Metabolisierung beim Menschen über die Alkoholdehydrogenase und durch Glukuronidierung. Das führt zur Bildung der 5'-Carboxysäure und des 5'-Glukuronids. Diese stellen ca. 66% einer Dosis dar und werden im Urin gefunden.
Elimination
Die mittlere Halbwertszeit von Abacavir beträgt ca. 1,5 Stunden. Nach mehrfacher oraler Verabreichung von 300 mg Abacavir 2× täglich gibt es keine signifikante Arzneistoffakkumulierung. Die Ausscheidung von Abacavir erfolgt über hepatische Metabolisierung mit anschliessender Exkretion der Metaboliten vor allem in den Urin. Ca. 83% einer verabreichten Abacavir-Dosis werden in Form von Metaboliten und als unverändertes Abacavir mit dem Urin ausgeschieden, der Rest mit den Fäzes.
Intrazelluläre Pharmakokinetik
Die steady state pharmakokinetischen Eigenschaften von Abacavir wurden in einer Crossover-Studie mit 27 HIV-infizierten Patienten unter dem Dosisschema von 600 mg Abacavir 1× täglich im Vergleich zum Dosisschema von 300 mg Abacavir 2× täglich untersucht. Die intrazellulären Carbovir-TP Spiegel in peripheren mononukleären Blutzellen waren unter 600 mg Abacavir 1× täglich höher als unter 300 mg Abacavir 2× täglich. Die pharmakokinetischen Parameter sind in den untenstehenden Tabellen zusammengefasst:

GLS Mean Ratio: Geometric Least Square Mean Ratio
Behandlung A: Abacavir 300 mg 2× täglich
Behandlung B: Abacavir 600 mg 1× täglich
NA: not applicable
Vergleiche zwischen Frauen und Männern basieren auf Mittelwerten für Behandlung A und B für individuelle Patienten

GLS Mean Ratio: Geometric Least Square Mean Ratio
Behandlung A: Abacavir 300 mg 2× täglich
Behandlung B: Abacavir 600 mg 1× täglich
Gewichtsadaptierte AUC(0-24) wird berechnet als AUC(0-24) * Gewicht (kg)/70 kg
NA: not applicable
Vergleiche zwischen Frauen und Männern basieren auf Mittelwerten für Behandlung A und B für individuelle Patienten.
Gastrointestinale Nebenwirkungen waren in dieser Studie unter dem Dosisschema 600 mg 1× täglich doppelt so häufig wie unter dem Dosisschema 300 mg 2× täglich.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert.
Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh Grad 5-6) untersucht. Die Ergebnisse zeigten einen mittleren Anstieg der AUC von Abacavir um das 1,89-fache (90% KI: 1,32-2,70-fache) und eine Verlängerung der Halbwertszeit um das 1,58-fache (90% KI: 1,22-2,04-fache). Die AUCs der Metaboliten wurden durch die Leberfunktionsstörung nicht verändert. Die Bildungs- und Eliminationsraten der Metaboliten waren jedoch herabgesetzt.
Um eine Wirkstoffexposition innerhalb des therapeutischen Bereiches von Patienten ohne Leberfunktionsstörung zu erreichen, sollten Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion eine Dosis von 2× täglich 150 mg Abacavir erhalten. Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionseinschränkung nicht untersucht. Ziagen ist daher bei diesen Patientengruppen kontraindiziert.
Nierenfunktionsstörungen
Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, wobei ungefähr 2% unverändert und 81% als Metaboliten in den Urin ausgeschieden werden. Die Pharmakokinetik von Abacavir bei Patienten (n=6) mit Nierenfunktionsstörungen im Endstadium ist ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Über die Pharmakokinetik der Abacavir-Metaboliten bei Nierenfunktionsstörungen ist noch nichts bekannt, weshalb derzeit keine Dosisempfehlungen gemacht werden können.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde bei Patienten über 65 Jahre noch nicht untersucht. Bei der Behandlung älterer Patienten sollte die grössere Häufigkeit von verminderter hepatischer, renaler und kardialer Funktion und begleitende Erkrankungen oder andere medikamentöse Therapien berücksichtigt werden.
Kinder und Jugendliche
Abacavir wird – wenn es an Kinder verabreicht wird – schnell und gut aus der oralen Lösung und der Tablettenformulierung absorbiert (tmax = 1 Stunde; Cmax = 3,4 µg/ml nach zweimal täglicher Gabe). Die Plasma Abacavir Exposition ist dieselbe für beide Formulierungen, wenn sie in der gleichen Dosierung verabreicht werden. Kinder, die Abacavir Tabletten gemäss dem empfohlenen Dosierungsregime erhalten, erreichen höhere Plasma Abacavir Expositionen als Kinder, die mit der oralen Lösung behandelt werden, da mit der Tablettenformulierung höhere mg/kg Dosen verabreicht werden.
Pädiatrische Pharmakokinetik-Studien haben gezeigt, dass die 1× tägliche Verabreichung für die orale Lösung und die Tablettenformulierung im Vergleich zur 2× täglichen Verabreichung derselben Tagesdosis zu äquivalenten AUC0-24 Werten führt.
Die Daten zur Sicherheit von Abacavir sind noch unzureichend, um die Anwendung von Ziagen bei Säuglingen unter drei Monaten empfehlen zu können. Beschränkte Daten deuten darauf hin, dass eine Dosis von 2 mg/kg bei Neugeborenen unter 30 Tagen zu ähnlichen oder grösseren AUCs führt wie die Verabreichung einer Dosis von 8 mg/kg bei älteren Kindern.
Geschlecht
In einer Crossover-Studie bei 27 HIV-infizierten Patienten, in welcher die pharmakokinetischen Eigenschaften von Abacavir im Fliessgleichgewicht unter dem Dosisschema von 600 mg Abacavir 1× täglich im Vergleich zum Dosisschema von 300 mg Abacavir 2× täglich untersucht wurden, waren die intrazellulären Carbovir-TP-Spiegel und die Plasma Abacavir Exposition bei Frauen höher als bei Männern. Die Plasma Abacavir AUC(0-24) lag bei Frauen 60% und die gewichts-adaptierte AUC(0-24) 38% höher als bei Männern (vgl. «Intrazelluläre Pharmakokinetik»).