AMZV 9.11.2001

Zusammensetzung

Wirkstoff: Rofecoxib.

Hilfsstoffe

Tabletten: Laktose, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Natrium-croscarmellose, Magnesiumstearat, Eisenoxid gelb (E 172). Die 50 mg Tablette enthält zusätzlich Eisenoxid rot (E 172).

Suspension: Xanthangummi, Sorbitollösung, Natriumcitrat (Dihydrat), Zitronensäure (Monohydrat), Erdbeer­aroma, Vanillin, Aqua purificata. Als Konservierungsstoffe sind weiter enthalten: Natriummethylparaben (E 219) 0,13% und Natriumpropylparaben (E 217) 0,02%.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten: 12,5 mg, 25 mg und 50 mg Rofecoxib.Suspension: 12,5 mg Rofecoxib/5 ml (12,5 mg pro Messlöffel) und 25 mg Rofecoxib/5 ml (25 mg pro Messlöffel).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Symptomatische Behandlung von Entzündungen und Schmerzen bei Arthrosen und bei chronischer Polyarthritis.
Behandlung von akuten Schmerzen bei Erwachsenen. Die Erfahrung beschränkt sich auf Kurzzeitbehandlung von Schmerzen nach Zahnoperationen und nach orthopädischen Operationen.
Behandlung der primären Dysmenorrhö.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene

Arthrose
Die tiefste Dosis sollte für jeden Patienten ermittelt werden. Die empfohlene Dosis beträgt 12,5 mg einmal täglich. Einige Patienten können von einer Dosis von 25 mg einmal täglich profitieren. Als höchste Tagesdosis empfiehlt sich 25 mg.

Chronische Polyarthritis
Die empfohlene Dosis beträgt 25 mg einmal täglich. Als höchste Tagesdosis empfiehlt sich 25 mg.

Akute Schmerzen und Behandlung der primären Dysmenorrhö
Die empfohlene Dosis beträgt 50 mg einmal täglich. Die Folgedosierung sollte 25 mg bis 50 mg einmal täglich betragen. Die maximale Tagesdosis beträgt 50 mg. Die Behandlung dieser Indikationen sollte nicht über die akute symptomatische Phase hinaus erfolgen.

Pädiatrie
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht. Die Anwendung in der Pädiatrie wird somit nicht empfohlen.
Vioxx kann mit oder zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden.

Kontraindikationen

Vioxx ist kontraindiziert bei Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung des Präparates.
In klinischen Studien führte Vioxx bei Asthmapatienten nicht zu Bronchospasmus. Vioxx wurde jedoch nicht bei Patienten evaluiert, bei denen Asthmaanfälle, Episoden von Urticaria oder akuter Rhinitis durch Aspirin oder nicht-steroidale Entzündungshemmer ausgelöst wurden. Die Anwendung ist bei diesen Patienten daher kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Relative Kontraindikationen
Bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung wird eine Behandlung mit Vioxx nicht empfohlen. Bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance <30 ml/min verfügt man über keine klinische Erfahrung. Sollte bei solchen Patienten eine Therapie mit Vioxx begonnen werden, ist ein enges Überwachen der Nierenfunktion angezeigt.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Renale Prostaglandine spielen möglicherweise eine kompensatorische Rolle in der Aufrechterhaltung der renalen Perfusion. Demnach könnte bei einer Einschränkung der renalen Perfusion die durch Vioxx bedingte Reduktion der Prostaglandinsynthese sekundär den renalen Blutfluss senken und dadurch die Nierenfunktion beeinträchtigen. Diesbezüglich am meisten gefährdet sind Patienten mit signifikanter vorbestehender Niereninsuffizienz, mit nichtkompensierter Herzinsuffizienz oder mit Zirrhose. Bei solchen Patienten ist eine Überwachung der Nierenfunktion in Betracht zu ziehen. Wie auch bei anderen als Prostaglandinsynthese-Hemmer bekannten Medikamenten kann nach Absetzen von Vioxx mit einer Wiederherstellung des Status vor der Behandlung gerechnet werden.
Eine Behandlung mit Vioxx sollte bei Patienten mit erheblicher Dehydrierung (Hypovolämie) nur mit Vorsicht begonnen werden. Es wird empfohlen, vor Therapiebeginn Rehydrierungsmassnahmen zu ergreifen.
Wie auch mit anderen als Prostaglandinsynthese-Hemmer bekannten Medikamenten wurde mit Vioxx bei einigen Patienten Flüssigkeitsretention, Ödeme und Hypertonie beobachtet. Diese traten in Arthrose-Studien mit derselben Frequenz auf wie unter nichtselektiven Cyclooxygenase-Hemmern, waren meist vorübergehend und erforderten keinen Therapieabbruch. In klinischen Studien bei chronischer Polyarthritis waren die Ergebnisse vergleichbar bis auf eine erhöhte Inzidenz von Hypertonie bei Patienten, die Vioxx erhielten, verglichen mit dem nichtselektiven Cyclooxygenase-Hemmer Naproxen. Wie bei nichtselektiven Cyclooxygenase-Hemmern scheinen diese Effekte auf Blutdruck und Flüssigkeitsretention dosisabhängig zu sein und werden bei chronischer Anwendung von Tagesdosen von mehr als 25 mg Vioxx häufiger beobachtet. Bei Patienten mit vorbestehendem Ödem, Hypertonie oder Herzinsuffizienz ist die Möglichkeit einer Flüssigkeitsretention, einer Hypertonie oder eines Ödems zu berücksichtigen und die Behandlung sollte bei diesen Patienten mit der niedrigst möglichen Dosierung begonnen werden. Wie bei nicht-selektiven COX-Hemmern kann die Wirkung von ACE-Hemmern durch Vioxx vermindert werden. NSAR ohne hohe Selektivität für COX-2 können auch die Wirkung von Diuretika senken; es wurde nicht untersucht, ob das auch für Vioxx zutrifft.
Obwohl das Risiko für Perforationen im oberen Gastrointestinaltrakt, für Ulzera und Blutungen (PUB) bei Patienten unter Behandlung mit Vioxx signifikant niedriger ist als bei Patienten, unter Therapie mit nichtselektiven Cyclooxygenase-Hemmern, sollte sich der Arzt bewusst sein, dass bei einzelnen Patienten unabhängig von der Behandlung PUBs auftreten können.
Klinische Studien mit 25 mg oder 50 mg Vioxx zeigten dabei Vergleichbarkeit zu Placebo in Bezug auf die Inzidenz von nach 12 Wochen endoskopisch nachgewiesenen Ulzera. Eine kombinierte Analyse von 8 klinischen Studien (Behandlung mit Vioxx 12,5, 25 oder 50 mg) zeigte eine signifikant niedrigere kumulative Inzidenz von PUBs als bei Patienten, die mit nicht selektiven Cyclooxygenasehemmern bis zu 12 Monate behandelt wurden. Eine weitere prospektive Verlaufsstudie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), die täglich mit 50 mg Vioxx behandelt wurden (entspricht der doppelten Dosis der empfohlenen Maximaldosis für chronischen Gebrauch), zeigte ein signifikant niedrigeres Risiko für PUBs, klinisch komplizierte PUBs und Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt als Naproxen 500 mg zweimal täglich. Trotzdem sind Ulzera und PUBs im oberen und unteren Gastrointestinaltrakt auch bei Patienten, die mit Vioxx oder Placebo behandelt wurden, aufgetreten. Unabhängig von der Art der Therapie wurde bei Patienten mit einer Vorgeschichte von PUB und bei Patienten über 65 ein erhöhtes Risiko für PUB ermittelt.
Erhöhte ALT- und/oder AST-Werte (ca. drei- bis viermal so hoch wie der obere Normbereich) wurden bei ca. 1% aller Patienten im Rahmen von klinischen Studien mit Vioxx gefunden. Die Inzidenz von erhöhten ALT- und/oder AST-Werten lag bei Patienten unter Vioxx 12,5 und 25 mg und bei Ibuprofen-behandelten Patienten gleich hoch, aber erheblich tiefer als in der Diclofenac-Gruppe. Unter Vioxx normalisierten sich die erhöhten Werte wieder, wobei in ca. 50% der Fälle die Normalisierung noch unter fortlaufender Therapie eintrat. Ein Patient mit auf Leberfunktionsstörung hindeutender Symptomatologie oder bei dem ein abnormaler Befund des Leberfunktionstestes aufgetreten ist, sollte auf andauernd abnormale Leberfunktionsbefunde überprüft werden. Ergibt ein Leberfunktionstest andauernd abnormale Werte (dreimal so hoch wie der obere Normalwert), sollte Vioxx abgesetzt werden. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wird die Anwendung von Vioxx nicht empfohlen.
Die gleichzeitige Gabe von Vioxx und nicht-selektiven COX-Hemmern wurde nicht untersucht, aber eine Zunahme der Häufigkeit der Nebenwirkungen kann erwartet werden.
Vioxx kann mit niedrig dosiertem Aspirin verwendet werden. COX-2 selektive Hemmer einschliesslich Vioxx, stellen jedoch aufgrund ihrer fehlenden Wirkung auf die Thrombozytenaggregation keinen Ersatz für die prophylaktische Behandlung kardiovaskuärer Ereignisse dar. Weil Vioxx als COX-2 Hemmer die Thrombozytenaggregation nicht hemmt, sollten thrombozytenaggregationshemmende Therapien nicht abgesetzt werden und bei Patienten mit Risikofaktoren oder mit einer Vorgeschichte von kardiovaskulären oder thrombotischen Ereignissen sollte die Anwendung überprüft werden. Aufgrund des oben erwähnten pharmakodynamischen Profils von COX-2 Hemmern ist bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung in der Anamnese Vorsicht geboten. Eine kumulative Meta-Analyse zeigte, dass das relative Risiko eines kardiovaskulären thrombotischen Zwischenfalls unter Vioxx signifikant höher ist als unter dem nichtselektiven Cyclooxygenase-Hemmer Naproxen. Es gab jedoch in dieser Analyse keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Vioxx und anderen nichtselektiven Cyclooxygenasehemmern oder Placebo (siehe Rubrik Eigenschaften/Wirkungen).
Fieber ist ein Zeichen einer Infektion und kann durch die Wirkung von Vioxx maskiert werden. Bei der Gabe von Vioxx an Patienten unter antiinfektiöser Therapie ist dies vom Arzt zu berücksichtigen.

Interaktionen

Bei auf Dauertherapie mit Warfarin eingestellten Patienten war die Gabe von Vioxx 25 mg/Tag (einmal täglich, 3 Wochen lang) mit einer ca. 8%igen Verlängerung der Prothrombinzeit («International Normalized Ratio») verbunden. Aus Postmarketing Erfahrungen gab es Berichte über den Anstieg von INR bei Patienten unter Warfarin und Vioxx in klinischen Dosen. In einigen Fällen war eine Dosisanpassung der antikoagulatorischen Medikation notwendig. Standardmonitoring der Antikoagulation (INR) bei Patienten unter Warfarin oder ähnlichen Substanzen sollte bei Beginn oder Veränderung der Therapie mit Vioxx durchgeführt werden, besonders in den ersten Tagen. Es wurden keine Interaktionsstudien mit Acenocoumarol, Phenprocoumon oder Fluindion durchgeführt. In der Überwachung nach Markteinführung gab es vereinzelte Berichte über den Anstieg von INR bei Patienten, die Rofecoxib und die Antikoagulantien Acenocoumarol, Phenprocoumon oder Fluindion einnahmen. Eine sorgfältige Überwachung der Antikoagulation ist bei Comedikation bzw. nach Absetzen von Vioxx erforderlich.
Bei Probanden, die eine tägliche Dosis von 300 mg Theophyllin erhielten, erhöhte die tägliche Gabe von Vioxx 12,5, 25 und 50 mg über 7 Tage die Plasmakonzentrationen von Theophyllin (AUC(0-unendl.)) um 38 bis 60%. Bei Patienten, die Theophyllin erhalten, sollte zu Beginn oder bei Änderung der Therapie mit Vioxx eine angemessene Überwachung der Plasmaspiegel erwogen werden.
Diese Daten weisen darauf hin, dass Rofecoxib eine schwache Hemmung von Cytochrom P450 (CYP)1A2 verursachen könnten. Deshalb besteht ein gewisses Potential für eine Interaktion mit anderen Medikamenten, die durch CYP1A2 metabolisiert werden können (wie Amitriptylin, Tacrin und Zileuton).
In Abwesenheit von potenten Cytochrom P450- (CYP) induzierenden Substanzen verlaufen die dominanten Biotranformationswege von Rofecoxib nicht über CYP. Eine gleichzeitige Gabe von Vioxx und Rifampicin, ein starker Induktor von CYP-Enzymen, führte zu einer Abnahme der Plasmaspiegel für Rofecoxib um ca. 50%. Deshalb sollte bei einer Gabe von Vioxx mit potenten Induktoren des Leber-Metabolismus eine Erhöhung der Dosis von Vioxx auf die entsprechend der Indikation empfohlenen Höchstdosis in Betracht gezogen werden.
Die tägliche Gabe von Vioxx 12,5, 25 und 50 mg über 7 Tage hatte keinen Einfluss auf die Plasmaspiegel von Methotrexat AUC0-24 h bei Patienten, die wöchentlich eine Dosis Methotrexat (7,5 bis 20 mg) für chronische Polyarthritis erhielten.
Bei Patienten mit leichter bis moderater Hypertonie bewirkte die Gabe von Vioxx (25 mg täglich) mit einem ACE-Hemmer (Benazepril 10 bis 40 mg täglich) über 4 Wochen eine geringfügige Reduktion der antihypertonischen Wirkung (durchschnittliche Steigerung des mittleren Blutdrucks um 2,8 mmHg) im Vergleich zum ACE-Hemmer allein. Diese Interaktion sollte bei Patienten unter Therapie von Vioxx und ACE-Hemmern berücksichtigt werden.
Aus Postmarketing Erfahrung gab es Berichte über erhöhte Plasmaspiegel von Lithium.
Vioxx kann mit niedrig dosiertem Aspirin verwendet werden. Im Steady State hatte Vioxx (50 mg 1× tägl.) keinen Einfluss auf die Hemmung der Thrombozytenaggregation von niedrig dosiertem Aspirin (81 mg 1× täglich). Wegen des Fehlens des Effektes auf die Thrombozytenaggregation ist Vioxx kein Ersatz für Aspirin zur kardiovaskulären Prophylaxe.
In Interaktionsstudien zeigte Vioxx keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik folgender Medikamente: Prednison/Prednisolon, orale Kontrazeptiva (Ethinyloestradiol/Norethindron 35/1), oder Digoxin.
Antazida, Cimetidin und Ketoconazol hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rofecoxib.
Obwohl keine weiteren Studien zu spezifischen Interaktionen vorliegen, wurde Vioxx in klinischen Studien in Kombination mit einem breiten Spektrum von allgemein verschriebenen Medikamenten verabreicht, ohne Anzeichen von klinisch unerwünschten Wirkungen. Unter diesen Medikamenten befanden sich Antiarrhythmika, Antikonvulsiva, blutzuckersenkende Medikamente, Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, und Xanthine.

Schwangerschaft/Stillzeit

Wie andere die Prostaglandinsynthese hemmenden Medikamente sollte Vioxx in der Spätschwangerschaft nicht angewendet werden, da es einen vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosis Botalli verursachen kann.
Bei trächtigen Ratten, welche Einzelgaben von Â≥3 mg/kg Rofecoxib erhielten (>2mal die beim Menschen empfohlene Dosis, basierend auf systemischer Exposition) wurden behandlungsbedingte Einengungen des Ductus arteriosus Botalli festgestellt. Fortpflanzungsstudien bei Ratten und Kaninchen zeigten keine Zeichen von abnormaler Entwicklung nach Gaben von 50 mg/kg täglich (ca. 29-fache, resp. ca. 2-fache Menge im Verhältnis zur empfohlenen Dosis beim Menschen, basierend auf systemischer Exposition). Jedoch sind Fortpflanzungsstudien bei Tieren nicht immer prädiktiv für die Reaktion des menschlichen Organismus. Kontrollierte Studien bei schwangeren Frauen liegen nicht vor. Vioxx sollte nur im ersten und zweiten Trimenon verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das fetale Risiko übersteigt.

Stillende Mütter
Rofecoxib tritt in die Milch von stillenden Ratten über. Es ist nicht bekannt, ob das Medikament in die Muttermilch übergeht. Da viele Medikamente in die Muttermilch übergehen und prostaglandinsynthesehemmende Medikamente beim Säugling unerwünschte Wirkungen hervorrufen können, sollte unter Abwägung des Nutzens für die Mutter entweder abgestillt oder das Medikament abgesetzt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Vioxx die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien wurde die Sicherheit von Vioxx bei rund 11'600 Personen geprüft, darunter ca. 800 Patienten, die über ein Jahr oder länger behandelt wurden.

Arthrose
Die folgende Tabelle enthält alle unerwünschten Ereignisse unabhängig von einer eventuellen Kausalität, die sich in klinischen, placebo-kontrollierten Studien von bis zu 6 Monaten Dauer bei Patienten mit Arthrose mit einer Häufigkeit von mindestens 2% ereignet haben:

----------------------------------------------------
                               Vioxx         Placebo
                               (12,5/25 mg   N= 783 
                               täglich)             
                               N= 2829              
                               %             %      
----------------------------------------------------
Infektionen und Infestationen                       
Influenza-ähnliche Symptome    2,9           3,1    
Bronchitis                     2,0           0,8    
Sinusitis                      2,7           2,0    
Infektion der oberen Atemwege  8,5           7,8    
Harnweginfektion               2,8           2,7    
----------------------------------------------------
Störungen des Nervensystems                         
Kopfschmerzen                  4,7           7,5    
Schwindel                      3,0           2,2    
----------------------------------------------------
Funktionstörungen des Herzens                       
Hypertonie                     3,5           1,3    
----------------------------------------------------
Gastrointestinale Beschwerden                       
Bauchschmerzen                 3,4           4,1    
Diarrhoe                       6,5           6,8    
Dyspepsie                      3,5           2,7    
Epigastrische Beschwerden      3,8           2,8    
Sodbrennen                     4,2           3,6    
Nausea                         5,2           2,9    
----------------------------------------------------
Funktionstörungen des Bewegungsapparates, des       
 Bindegewebes und der Knochen                       
Rückenschmerzen                2,5           1,9    
----------------------------------------------------
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der          
 Applikationsstelle                                 
Asthenie/Müdigkeit             2,2           1,0    
Oedem an den unteren                                
 Extremitäten                  3,7           1,1    
----------------------------------------------------

Infektionen und Infestationen: Pneumonie, Atemwegsinfektion.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Appetitsteigerung, Gewichtszunahme.

Psychische Störungen: Depression.

Störungen des Nervensystems: Hypästhesie, Schlaflosigkeit, Parästhesie, Ischias, Schläfrigkeit, Vertigo.

Augenleiden: Konjunktivitis.

Funktionsstörungen des Ohrs und Innenohrs: Tinnitus.

Funktionsstörungen des Herzens: Angina pectoris, Palpitationen.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen: Asthma, Husten, Dyspnoe, verstopfte Nase.

Gastrointestinale Beschwerden: Meteorismus, Karies, Aphthen.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Cellulitis, Pruritus, Hautausschlag.

Funktionstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen: Arthralgie, Rückenverspannung, Knieschmerzen, Muskelkrämpfe, Gelenktrauma, Handgelenkschmerzen, Handschwellung.

Funktionsstörungen der Fortpflanzungsorgane und der Brust: Vaginitis.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle: Brustschmerzen.
Patienten, die während 1 Jahr oder länger Vioxx erhielten, zeigten ein gleiches Nebenwirkungsprofil in dieser und den weiteren klinischen Studien.
Wie auch mit anderen als Prostaglandinsynthese-Hemmer bekannten Medikamenten wurde mit Vioxx bei einigen Patienten Flüssigkeitsretention, Ödeme und Hypertonie beobachtet. Diese traten mit derselben Frequenz auf wie unter nichtselektiven Cyclooxygenase-Hemmern, waren meist vorübergehend und erforderten keinen Therapieabbruch.
Erhöhte ALT- und/oder AST-Werte (ca. drei- bis viermal so hoch wie der obere Normbereich) wurden bei ca. 1% aller Patienten im Rahmen von klinischen Studien mit Vioxx gefunden. Die Inzidenz von erhöhten ALT- und/oder AST-Werten lag bei Patienten unter Vioxx 12,5 und 25 mg und bei Ibuprofen-behandelten Patienten gleich hoch, aber erheblich tiefer als in der Diclofenac-Gruppe. Unter Vioxx normalisierten sich die erhöhten Werte wieder, wobei in ca. 50% der Fälle die Normalisierung noch unter fortlaufender Therapie eintrat.

Chronische Polyarthritis
In den Wirksamkeitsstudien zur Behandlung der chronischen Polyarthritis wurden 1100 Patienten mit Vioxx behandelt. Das Verträglichkeitsprofil war ähnlich demjenigen der Arthrosestudien. Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden mit einer Inzidenz von mindestens 2% bei Patienten mit chronischer Polyarthritis unter Behandlung mit 25 mg Vioxx beobachtet: Pharyngitis, Juckreiz und Hautausschlag.

Analgesie, einschliesslich primärer Dysmenorrhö
In Schmerzstudien wurden ca. 1000 Patienten mit Vioxx behandelt. Alle Patienten in postdentalen chirurgischen Schmerzstudien erhielten nur eine Einzeldosis der Studienmedikation. Patientinnen mit primärer Dysmenorrhö erhielten in Studien bis zu 3 Tagesdosen, Patienten mit postoperativen Schmerzen erhielten 5 Tagesdosen Vioxx.
Das Verträglichkeitsprofil war bei den Analgesie-Studien generell vergleichbar demjenigen der Arthrose-Studien. Folgendes unerwünschtes Ereignis trat bei Patienten in den Studien bei postoperativen dentalen Schmerzstudien mit einer Inzidenz von mindestens 2% der Patienten unter Vioxx auf: Alveolitis nach Zahnextraktion.
Bei 110 Patienten in den postoperativen chirurgischen Schmerzstudien (Durchschnittsalter ca. 65) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Vioxx: Konstipation, Fieber, Nausea.

Postmarketing Erfahrungen
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in Postmarketing Berichten gemeldet:

Störungen des Blut- und Lymphsystems: Thrombozytopenie.

Störungen des Immunsystems: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Angioödem, Bronchospasmus, Pruritus, Hautausschlag, Urticaria und Vaskulitis.

Psychische Störungen: Ängstlichkeit, Verwirrtheit, verringerte Aufmerksamkeit, Depression, Schläfrigkeit, Halluzinationen.

Störungen des Nervensystems: Schwindel, aseptische Meningitis.

Augenleiden: verschwommenes Sehen.

Funktionsstörungen des Herzen: Herzinsuffizienz.

Funktionsstörungen des Gefässe: hypertensive Krisen.

Gastrointestinale Beschwerden: Pankreatitis, Erbrechen.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle: Hepatitis, Ikterus.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Alopezie, schwerwiegende Hautreaktionen einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.

Funktionsstörungen der Niere und ableitenden Harnwege: Hyperkaliämie, interstitielle Nephritis, Niereninsuffizienz einschliesslich Nierenversagen, gewöhnlich reversibel nach Absetzen der Therapie (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Überdosierung

Im Rahmen der klinischen Studien wurden keine Fälle von Überdosierung gemeldet. In klinischen Studien führten weder Einzeldosen bis zu 1000 mg Vioxx noch Mehrfachdosen bis zu 250 mg/Tag über 14 Tage zu einer signifikanten Toxizität.
Im Falle einer Überdosierung sind die üblichen Massnahmen anzuwenden. Dazu gehören z.B. das Entfernen von nichtresorbiertem Material aus den Magen-Darm-Trakt, die klinische Überwachung, und wenn erforderlich der Beginn einer Unterstützungsbehandlung.
Rofecoxib ist nicht hämodialysierbar; es ist nicht bekannt, ob sich Rofecoxib durch Peritonealdialyse entfernen lässt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: MO1AH02

Wirkungsmechanismus
Vioxx gehört zu einer neuen Substanzklasse der nicht-steroidalen Antirheumatika/Analgetika, den sogenannten Coxibs.
Vioxx ist ein Hemmer der Prostaglandinsynthese mit hoher Selektivität für Cyclooxygenase-2. Die Cyclooxygenase ist für die Bildung von Prostaglandinen verantwortlich. Es wurden bis heute zwei Isoformen der Cyclooxygenase, COX-1 und COX-2, identifiziert. COX-1 wird in verschiedenen Geweben, u.a. im Magen-, Darm- und Nierengewebe und in den Thrombozyten, konstitutiv exprimiert. Es gibt Untersuchungen, die zeigen, dass COX-1 für prostaglandinvermittelte Vorgänge wie gastrointestinale Zellschutzmechanismen und Thrombozytenaggregation verantwortlich ist und die Nierenfunktion mitbeeinflusst. Eine Hemmung der COX-1 durch nichtselektive Cyclooxygenase-Inhibitoren (allgemein als NSAR bekannte Substanzen) wurde mit Magenschäden und Nierentoxizität, u.a. Nierenpapillennekrose, in Verbindung gebracht. COX-2 wird nachweislich durch proinflammatorische Reize induziert und nur in wenigen Geweben, u.a. im Hirn- und im Nierengewebe (Glomeruli und Nierengefässe), konstitutiv gebildet. Es wurde postuliert, dass COX-2 hauptsächlich für die Synthese von prostanoiden Vermittlern von Schmerz, Entzündung und Fieber verantwortlich ist. Demnach dürfte eine selektive Hemmung von COX-2 zur Besserung einer solchen Symptomatik führen, ohne Magen-Darm-Schädigungen hervorzurufen. Die Wirksamkeit von Vioxx beruht auf der selektiven Hemmung von COX-2.
Der Nachweis der entzündungshemmenden Wirkung von Vioxx erfolgte mit Hilfe von Standard-Tiermodellen, wie sie in Versuchen mit nichtselektiven Cyclooxygenase-Hemmern eingesetzt werden. Oral verabreicht, bewirkte Vioxx bei Ratten ein Abschwellen sowie eine Reversion der Hyperalgesie nach intraplantarer Injektion von Carrageenaninjektion. Die anti-inflammatorische Wirkung von Vioxx entsprach in diesen Studien jener von Indomethacin.

Klinische Wirksamkeit
In klinischen Studien bei Patienten mit Arthrose im Knie oder in der Hüfte war die Wirksamkeit von Vioxx (12,5 oder 25 mg einmal täglich) vergleichbar mit jener von Diclofenac (50 mg 3× täglich) und Ibuprofen (800 mg 3× täglich). Bei den Patienten konnte eine klinisch relevante Besserung der Symptomatologie von Arthrosen, u.a. eine Schmerzlinderung und eine Besserung der Gelenksteifheit, der Gelenkschmerzen und des Invaliditätsgrades verzeichnet werden. Ebenso bewährte sich Vioxx z.B. in der Behandlung von Arthrose an anderen Gelenken wie Hand und Wirbelsäule. Die klinische Wirksamkeit war bereits nach einer Woche, d.h. bei der ersten Zwischenanalyse, erwiesen und wurde bis zu einem Jahr lang aufrechterhalten. Nach einem Jahr wurde (anhand einer Röntgenaufnahme des Kniegelenks) die Verschmälerung des Gelenkspalts als Parameter für die Wirkung auf das Knorpelgewebe ausgewertet. Der Vergleich zwischen der Behandlung mit Vioxx und einer Diclofenac-Therapie ergab keinen Unterschied.
Vioxx wurde in der symptomatischen Behandlung bei chronischer Polyarthritis untersucht. Vioxx zeigte signifikante Verbesserung von verschiedenen Wirksamkeitsparametern, einschliesslich der Bewertung von Schmerzen und Funktion bei Patienten mit chronischer Polyarthritis. Die gute klinische Wirksamkeit blieb über die gesamten 12 placebo-kontrollierten Behandlungswochen erhalten.
In klinischen Studien war Vioxx bei verschiedenen akuten Schmerzmodellen wie bei postoperativen Zahnschmerzen, postoperativen chirurgischen Schmerzen und primärer Dysmenorrhoe wirksam. In Einzeldosis-Studien war die analgetische Wirkung einer Dosis von 50 mg Vioxx ähnlich der Wirkung der analgetischen Maximaldosis von Naproxen (550 mg) oder Ibuprofen (400 mg). Der Wirkungseintritt mit der Einzeldosis von 50 mg Vioxx erfolgte innerhalb von 45 min und hielt bis zu 24 Stunden an. In Mehrfachdosis-Studien bis zu 5 Tagen bei postoperativen Schmerzen und primärer Dysmenorrhoe war Vioxx bei einer Initialdosis von 50 mg und anschliessend 25 bis 50 mg Vioxx täglich wirksam.
In klinischen Studien hemmte Vioxx (12,5, 25 bzw. 375 mg täglich und bis zu 1000 mg als Einzeldosis, d.h. sowohl im klinischen Dosisbereich als auch weit darüber hinaus) die COX-2-Aktivität um Â≥70% im Vergleich zu Placebo, gemessen an der Hemmung der Lipopolysaccharid-(LPS-) induzierten Prostaglandin E2-(PGE2-) Bildung im Vollblut. Dagegen bestand keine dosisabhängige Hemmung von COX-1, anhand der im Serum gemessenen Bildung von Thromboxan B2 (TXB2). Vioxx zeigte weder auf die COX-1-Aktivität in vivo, gemessen am Ausbleiben einer signifikanten Reduktion der Ausscheidung von 11-DehydroTXB2 im Harn, noch auf die gastrointestinale Prostaglandin-Synthese in Zellen aus Magenbiopsien von mit Vioxx 25 mg/Tag behandelten Patienten eine Wirkung. Thrombozyten besitzen nur die Isoform COX-1: in klinischen Studien zeigte Vioxx keinerlei Wirkung auf die Thrombozytenfunktion, gemessen an der Blutungsdauer und der Thrombozytenaggregation. Diese Ergebnisse belegen die hohe Selektivität von Vioxx für COX-2.
In einer prospektiven gastrointestinalen Langzeitstudie wurde Vioxx mit Naproxen verglichen, einem bekannten Hemmer der Thrombozytenaggregation, der die Blutungszeit verlängert. In dieser Studie war die Rate von schwerwiegenden kardiovaskulären thromboembolischen unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit Naproxen signifikant niedriger als bei Patienten, die mit Rofecoxib behandelt wurden: 0,70 Ereignisse pro 100 Patientenjahre verglichen mit 1,67 Ereignissen pro 100 Patientenjahren (RR 2,37; 95% CI 1,39-4,06, p= 0,002).
Eine kumulative gepoolte Analyse verglich anhand der Resultate der Phasen II bis IV das Risiko eines kardiovaskulären thrombotischen Zwischenfalls von Rofecoxib, Placebo, Naproxen und Nicht-Naproxen NSAIDS. Diese Meta-Analyse umfasste 23 Studien zur rheumatoiden Arthritis, Osteoarthritis, Kreuzschmerzen und Alzheimer, gesamthaft 14000 Patientenjahre unter Behandlung. Der Endpunkt bestand aus einer Kombination von Tod durch ein kardiovaskuläres Ereignis, Tod unbekannter Ursache, tödliche Blutung, Myokardinfarkt und Hirnschlag. Das RR eines solchen Ereignisses war statistisch höher bei Rofecoxib als bei Naproxen (RR= 1,7, 95% CI 1,1-2,7). Es gab jedoch keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Rofecoxib und anderen NSAIDs oder Rofecoxib und Placebo.
Der Unterschied der Thrombozytenaggregationsaktivität zwischen COX-1 hemmenden nicht selektiven Cyclooxygenasehemmern und Rofecoxib könnte für Patienten mit einem Risiko für thromboembolische Ereignisse klinisch signifikant sein.
In einer 6 wöchigen Studie bei 341 über 80 jährigen Patienten mit Arthrose, von denen ein Drittel niedrigdosiertes Aspirin einnahmen (325 mg täglich oder weniger), zeigte Vioxx 12,5 oder 25 mg täglich ein ähnliches Nebenwirkungsspektrum wie Placebo. Zusätzlich wurden in Bezug auf die Gesamtinzidenz der unerwünschten Wirkungen keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den Patienten mit oder ohne Aspirin-Medikation beobachtet.
In einer vorgeplanten Gruppenanalyse von zwei endoskopischen Studien über 24 Wochen bei Patienten mit Arthrose (16 Wochen placebokontrolliert; 24 Wochen Ibuprofen-kontrolliert) war der prozentuale Anteil von Patienten mit endoskopisch nachgewiesenen gastroduodenalen Ulzera in der Placebogruppe und bei mit Vioxx behandelten Patienten (25 mg bzw. 50 mg täglich) nach 12 Wochen gleich. In jeder von diesen Studien dagegen war bei mit Vioxx behandelten Patienten die kumulative Inzidenz von Magen-Darm-Geschwüren über 12 bzw. 24 Wochen signifikant niedriger als bei Patienten unter Ibuprofen 2400 mg täglich. Patienten mit aktiver Helicobacter pylori Infektion, gastroduodenalen Erosionen bei Studienbeginn, Perforationen, Ulzera und Blutungen in der Anamnese, sowie Patienten über 65 Jahre waren in diese Studien eingeschlossen. Patienten, die über 7 Tage eine tägliche Dosis von Vioxx 250 mg (10 bis 20mal höher als klinisch empfohlen) erhielten, entwickelten signifikant seltener endoskopisch nachweisbare Mukosaläsionen als mit Ibuprofen 2400 mg bzw. Aspirin 2600 mg täglich behandelte Patienten und war mit Placebo vergleichbar.
In einer vorausgeplanten Gruppenanalyse von acht klinischen Studien lag bei Patienten unter Vioxx (12,5, 25, bzw. 50 mg/Tag; durchschnittliche Dosis 25 mg/Tag; N= 3357) die kumulative Inzidenz von belegten Perforationen, Ulzera und Blutungen (PUBs) des oberen Magen-Darm-Traktes signifikant tiefer als bei Patienten, die als Vergleichssubstanz einen nichtselektiven Cyclooxygenase-Hemmer (Ibuprofen, Diclofenac oder Nabumeton; N= 1564) erhielten. Das Risiko, eine PUB des oberen Magen-Darm-Traktes zu entwickeln, war unter Vioxx 55% tiefer - (relatives Risiko = 0,45, 95% Konfidenzintervall = 0,25, 081; p= 0,006). In einer weiteren Analyse nach 4 Monaten (die längste Anwendung der Placebomedikation) war die Frequenz von schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen im oberen Gastrointestinaltrakt (Blutungen, Perforationen, Obstruktion) unter Vioxx ähnlich wie unter Placebo und ca. 4 mal geringer als bei nicht selektiven Cyclooxygenasehemmern (Vioxx 0,03%; Placebo 0,0%, NSAR 0,13%). Dieser Vorteil von Vioxx scheint auch bei Patienten mit höherem Risiko für Ulzera erhalten zu bleiben. Bei mit Vioxx behandelten Patienten zeigte sich über 12 Monate eine signifikant verminderte Inzidenz von Therapieabbrüchen aufgrund unerwünschter gastrointestinaler Nebenwirkungen. Ebenso lag mit Vioxx die Inzidenz von definierten, arzneimittelbedingten unerwünschten gastrointestinalen Wirkungen über 12 Monate signifikant tiefer als mit nichtselektiven Cyclooxygenase-Hemmern; in den ersten 6 Monaten war der Effekt gar noch stärker ausgeprägt.
Diese Resultate konnten in einer prospektiven Langzeitstudie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis bestätigt werden (N= 8076). Die Verwendung von 50 mg Rofecoxib einmal täglich (das Doppelte der empfohlene Maximaldosis für chronische Anwendung) war im Vergleich mit 2 mal täglich 500 mg Naproxen mit einer signifikanten Reduktion des Risikos für PUBs (54% Reduktion), klinisch komplizierter PUBs (57% Reduktion) und Blutungen des oberen und unteren Gastrointestinaltraktes (62% Reduktion) verbunden.
In einer 12-wöchigen placebo-kontrollierten doppelblinden Endoskopiestudie bei Patienten mit chronischer Polyarthritis war die kumulative Inzidenz von gastrointestinalen Ulzerationen über 12 Wochen bei Patienten unter Behandlung mit Vioxx signifikant niedriger als bei Patienten unter Behandlung mit Naproxen 500 mg zweimal täglich.
In getrennten Studien zur Bestimmung der Veränderungen des Magen-Darm-Traktes wurden - gemessen am Blutverlust im Stuhl und an verschiedenen Markern für Darmpermeabilität - mit Vioxx 25 und 50 mg/Tag weniger gastrointestinale Schäden festgestellt als mit nichtselektiven Cyclooxygenase-Hemmern. Der Effekt von Vioxx war vergleichbar mit jenem vom Placebo.

Pharmakokinetik

Absorption
Oral verabreicht, wird Vioxx in den empfohlenen Dosen von 12,5, 25 und 50 mg gut absorbiert. Die absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt im Durchschnitt ca. 93%. Nach Verabreichung von 25 mg Vioxx einmal täglich bis zum Steady-State war bei nüchternen Erwachsenen die maximale Plasmakonzentration (Cmax) ungefähr 2 Stunden (tmax) nach Einnahme erreicht und betrug 0,305 µg/ml (geometrisches Mittel). Die Fläche unter der Kurve (AUC24 h) betrug im Durchschnitt 3,87 µg · h/ml. Die Pharmakokinetik ist im empfohlenen Dosisbereich annähernd linear. Vioxx Tabletten zu 12,5 mg und 25 mg sind bioäquivalent zur Vioxx Suspension 12,5 mg/ml und 25 mg/5 ml.
Die Einnahme einer Standardmahlzeit hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf das Ausmass der Resorption einer 25 mg-Dosis oder auf die Resorptionsrate. In klinischen Studien wurde Vioxx ohne Rücksicht auf die Nahrungseinnahme verabreicht.

Distribution
Beim Menschen bindet sich Rofecoxib (in Konzentrationen von 0,05 bis 25 µg/ml) zu ca. 85% an Plasmaproteine. Das Verteilungsvolumen (Vdss) im menschlichen Körper beträgt rund 100 l.
Rofecoxib passiert bei Ratten und Kaninchen die Plazenta, bei Ratten auch die Blut-Hirn-Schranke.

Metabolismus
Rofecoxib wird extensiv in der Leber metabolisiert; ~1,1% einer Dosis wird im Urin unverändert wiedergefunden. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich über den Reduktionsweg, welcher zur Bildung von cis- und trans-Dihydro-Rofecoxib (in Form von Hydroxysäuren) führt und nicht über die Oxidation durch das Cytochrom P450 (CYP)-Enzymsystem.
Beim Menschen wurden sechs Metaboliten identifiziert. Die wichtigsten sind cis- und trans-Dihydro-Rofecoxib (in Hydroxysäure-Form) und entsprechen ca. 56% der im Urin wiedergefundenen Radioaktivität; für weitere 9% ist der 5-Hydroxyglucuronid-Metabolit verantwortlich. Diese drei Hauptmetaboliten zeigten entweder keine messbare Cyclooxygenasehemmer-Aktivität oder lediglich einen schwach hemmenden Effekt auf COX-2.
Mehr als 50% des Rofecoxib wird durch NADPH-abhängige Reduktasen zu Lebercytosol metabolisiert. Weniger als 40% der Rofecoxib-Metaboliten entstehen mittels Oxidation, hauptsächlich durch CYP3A4, während CYP 3A5, 1A2, 2C19, 2D6, 2C9 und 2E1 eine untergeordnete Rolle spielen. Die Inhibition von CYP 3A4 durch Ketoconazol verändert die Rofecoxib-Werte nicht signifikant. Die Inhibition der anderen weniger wichtigen CYPs haben nur geringe Folgen: Rofecoxib inhibiert zwar CYP1A2, beeinflusst hingegen in vitro CYP 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A5 kaum.

Elimination
Nach oraler Verabreichung von 125 mg radioaktiv markiertem Rofecoxib an gesunde Probanden fanden sich 72% der Radioaktivität im Harn und 14% im Stuhl wieder.
Die Elimination von Rofecoxib erfolgt fast ausschliesslich durch Metabolisierung und darauffolgende renale Ausscheidung. Nach einmal täglicher Gabe von 25 mg Rofecoxib werden Steady-State-Spiegel innerhalb von 4 Tagen mit einer Akkumulationsrate von circa 1,7 erreicht; was einer Halbwertszeit von ~17 Stunden entspricht. Die Plasmaclearance für eine 25 mg-Dosis wird auf ca. 120 ml/min geschätzt.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Eine Dosisanpassung für ältere Patienten ist nicht nötig; dasselbe gilt für Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30 bis 80 ml/min) oder leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6). Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) sollte eine tägliche Dosis von 25 mg bei Dauerbehandlung nicht überschritten werden. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) und bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von <30 ml/min liegen keine klinischen Erfahrungen vor. Die Pharmakokinetik von Rofecoxib wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Präklinische Daten

In präklinischen Studien zeigte Rofecoxib keine genotoxischen, mutagenen oder karzinogenen Wirkungen. Pharmakologisch bedingte Wirkungen waren bei hohen Dosen erhöht. Zur Auswirkung von Vioxx auf die Fortpflanzungsfunktion (siehe Schwangerschaft/Stillzeit).

Sonstige Hinweise

Das Präparat ist für Kinder unerreichbar aufzubewahren.

Haltbarkeit
Vioxx darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweis

Tabletten bei Raumtemperatur (15-30 °C) lagern.

Suspension: Vor Gebrauch schütteln. Bei Raumtemperatur (15-30 °C) lagern.

Zulassungsvermerk

55050, 55173 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Merck Sharp & Dohme-Chibret AG, 8152 Glattbrugg.

Stand der Information

Juli 2002.
SPC-VOX-MF-052002/CH-2002297