Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: MO1AH02

Wirkungsmechanismus
Vioxx gehört zu einer neuen Substanzklasse der nicht-steroidalen Antirheumatika/Analgetika, den sogenannten Coxibs.
Vioxx ist ein Hemmer der Prostaglandinsynthese mit hoher Selektivität für Cyclooxygenase-2. Die Cyclooxygenase ist für die Bildung von Prostaglandinen verantwortlich. Es wurden bis heute zwei Isoformen der Cyclooxygenase, COX-1 und COX-2, identifiziert. COX-1 wird in verschiedenen Geweben, u.a. im Magen-, Darm- und Nierengewebe und in den Thrombozyten, konstitutiv exprimiert. Es gibt Untersuchungen, die zeigen, dass COX-1 für prostaglandinvermittelte Vorgänge wie gastrointestinale Zellschutzmechanismen und Thrombozytenaggregation verantwortlich ist und die Nierenfunktion mitbeeinflusst. Eine Hemmung der COX-1 durch nichtselektive Cyclooxygenase-Inhibitoren (allgemein als NSAR bekannte Substanzen) wurde mit Magenschäden und Nierentoxizität, u.a. Nierenpapillennekrose, in Verbindung gebracht. COX-2 wird nachweislich durch proinflammatorische Reize induziert und nur in wenigen Geweben, u.a. im Hirn- und im Nierengewebe (Glomeruli und Nierengefässe), konstitutiv gebildet. Es wurde postuliert, dass COX-2 hauptsächlich für die Synthese von prostanoiden Vermittlern von Schmerz, Entzündung und Fieber verantwortlich ist. Demnach dürfte eine selektive Hemmung von COX-2 zur Besserung einer solchen Symptomatik führen, ohne Magen-Darm-Schädigungen hervorzurufen. Die Wirksamkeit von Vioxx beruht auf der selektiven Hemmung von COX-2.
Der Nachweis der entzündungshemmenden Wirkung von Vioxx erfolgte mit Hilfe von Standard-Tiermodellen, wie sie in Versuchen mit nichtselektiven Cyclooxygenase-Hemmern eingesetzt werden. Oral verabreicht, bewirkte Vioxx bei Ratten ein Abschwellen sowie eine Reversion der Hyperalgesie nach intraplantarer Injektion von Carrageenaninjektion. Die anti-inflammatorische Wirkung von Vioxx entsprach in diesen Studien jener von Indomethacin.

Klinische Wirksamkeit
In klinischen Studien bei Patienten mit Arthrose im Knie oder in der Hüfte war die Wirksamkeit von Vioxx (12,5 oder 25 mg einmal täglich) vergleichbar mit jener von Diclofenac (50 mg 3× täglich) und Ibuprofen (800 mg 3× täglich). Bei den Patienten konnte eine klinisch relevante Besserung der Symptomatologie von Arthrosen, u.a. eine Schmerzlinderung und eine Besserung der Gelenksteifheit, der Gelenkschmerzen und des Invaliditätsgrades verzeichnet werden. Ebenso bewährte sich Vioxx z.B. in der Behandlung von Arthrose an anderen Gelenken wie Hand und Wirbelsäule. Die klinische Wirksamkeit war bereits nach einer Woche, d.h. bei der ersten Zwischenanalyse, erwiesen und wurde bis zu einem Jahr lang aufrechterhalten. Nach einem Jahr wurde (anhand einer Röntgenaufnahme des Kniegelenks) die Verschmälerung des Gelenkspalts als Parameter für die Wirkung auf das Knorpelgewebe ausgewertet. Der Vergleich zwischen der Behandlung mit Vioxx und einer Diclofenac-Therapie ergab keinen Unterschied.
Vioxx wurde in der symptomatischen Behandlung bei chronischer Polyarthritis untersucht. Vioxx zeigte signifikante Verbesserung von verschiedenen Wirksamkeitsparametern, einschliesslich der Bewertung von Schmerzen und Funktion bei Patienten mit chronischer Polyarthritis. Die gute klinische Wirksamkeit blieb über die gesamten 12 placebo-kontrollierten Behandlungswochen erhalten.
In klinischen Studien war Vioxx bei verschiedenen akuten Schmerzmodellen wie bei postoperativen Zahnschmerzen, postoperativen chirurgischen Schmerzen und primärer Dysmenorrhoe wirksam. In Einzeldosis-Studien war die analgetische Wirkung einer Dosis von 50 mg Vioxx ähnlich der Wirkung der analgetischen Maximaldosis von Naproxen (550 mg) oder Ibuprofen (400 mg). Der Wirkungseintritt mit der Einzeldosis von 50 mg Vioxx erfolgte innerhalb von 45 min und hielt bis zu 24 Stunden an. In Mehrfachdosis-Studien bis zu 5 Tagen bei postoperativen Schmerzen und primärer Dysmenorrhoe war Vioxx bei einer Initialdosis von 50 mg und anschliessend 25 bis 50 mg Vioxx täglich wirksam.
In klinischen Studien hemmte Vioxx (12,5, 25 bzw. 375 mg täglich und bis zu 1000 mg als Einzeldosis, d.h. sowohl im klinischen Dosisbereich als auch weit darüber hinaus) die COX-2-Aktivität um Â≥70% im Vergleich zu Placebo, gemessen an der Hemmung der Lipopolysaccharid-(LPS-) induzierten Prostaglandin E2-(PGE2-) Bildung im Vollblut. Dagegen bestand keine dosisabhängige Hemmung von COX-1, anhand der im Serum gemessenen Bildung von Thromboxan B2 (TXB2). Vioxx zeigte weder auf die COX-1-Aktivität in vivo, gemessen am Ausbleiben einer signifikanten Reduktion der Ausscheidung von 11-DehydroTXB2 im Harn, noch auf die gastrointestinale Prostaglandin-Synthese in Zellen aus Magenbiopsien von mit Vioxx 25 mg/Tag behandelten Patienten eine Wirkung. Thrombozyten besitzen nur die Isoform COX-1: in klinischen Studien zeigte Vioxx keinerlei Wirkung auf die Thrombozytenfunktion, gemessen an der Blutungsdauer und der Thrombozytenaggregation. Diese Ergebnisse belegen die hohe Selektivität von Vioxx für COX-2.
In einer prospektiven gastrointestinalen Langzeitstudie wurde Vioxx mit Naproxen verglichen, einem bekannten Hemmer der Thrombozytenaggregation, der die Blutungszeit verlängert. In dieser Studie war die Rate von schwerwiegenden kardiovaskulären thromboembolischen unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit Naproxen signifikant niedriger als bei Patienten, die mit Rofecoxib behandelt wurden: 0,70 Ereignisse pro 100 Patientenjahre verglichen mit 1,67 Ereignissen pro 100 Patientenjahren (RR 2,37; 95% CI 1,39-4,06, p= 0,002).
Eine kumulative gepoolte Analyse verglich anhand der Resultate der Phasen II bis IV das Risiko eines kardiovaskulären thrombotischen Zwischenfalls von Rofecoxib, Placebo, Naproxen und Nicht-Naproxen NSAIDS. Diese Meta-Analyse umfasste 23 Studien zur rheumatoiden Arthritis, Osteoarthritis, Kreuzschmerzen und Alzheimer, gesamthaft 14000 Patientenjahre unter Behandlung. Der Endpunkt bestand aus einer Kombination von Tod durch ein kardiovaskuläres Ereignis, Tod unbekannter Ursache, tödliche Blutung, Myokardinfarkt und Hirnschlag. Das RR eines solchen Ereignisses war statistisch höher bei Rofecoxib als bei Naproxen (RR= 1,7, 95% CI 1,1-2,7). Es gab jedoch keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Rofecoxib und anderen NSAIDs oder Rofecoxib und Placebo.
Der Unterschied der Thrombozytenaggregationsaktivität zwischen COX-1 hemmenden nicht selektiven Cyclooxygenasehemmern und Rofecoxib könnte für Patienten mit einem Risiko für thromboembolische Ereignisse klinisch signifikant sein.
In einer 6 wöchigen Studie bei 341 über 80 jährigen Patienten mit Arthrose, von denen ein Drittel niedrigdosiertes Aspirin einnahmen (325 mg täglich oder weniger), zeigte Vioxx 12,5 oder 25 mg täglich ein ähnliches Nebenwirkungsspektrum wie Placebo. Zusätzlich wurden in Bezug auf die Gesamtinzidenz der unerwünschten Wirkungen keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den Patienten mit oder ohne Aspirin-Medikation beobachtet.
In einer vorgeplanten Gruppenanalyse von zwei endoskopischen Studien über 24 Wochen bei Patienten mit Arthrose (16 Wochen placebokontrolliert; 24 Wochen Ibuprofen-kontrolliert) war der prozentuale Anteil von Patienten mit endoskopisch nachgewiesenen gastroduodenalen Ulzera in der Placebogruppe und bei mit Vioxx behandelten Patienten (25 mg bzw. 50 mg täglich) nach 12 Wochen gleich. In jeder von diesen Studien dagegen war bei mit Vioxx behandelten Patienten die kumulative Inzidenz von Magen-Darm-Geschwüren über 12 bzw. 24 Wochen signifikant niedriger als bei Patienten unter Ibuprofen 2400 mg täglich. Patienten mit aktiver Helicobacter pylori Infektion, gastroduodenalen Erosionen bei Studienbeginn, Perforationen, Ulzera und Blutungen in der Anamnese, sowie Patienten über 65 Jahre waren in diese Studien eingeschlossen. Patienten, die über 7 Tage eine tägliche Dosis von Vioxx 250 mg (10 bis 20mal höher als klinisch empfohlen) erhielten, entwickelten signifikant seltener endoskopisch nachweisbare Mukosaläsionen als mit Ibuprofen 2400 mg bzw. Aspirin 2600 mg täglich behandelte Patienten und war mit Placebo vergleichbar.
In einer vorausgeplanten Gruppenanalyse von acht klinischen Studien lag bei Patienten unter Vioxx (12,5, 25, bzw. 50 mg/Tag; durchschnittliche Dosis 25 mg/Tag; N= 3357) die kumulative Inzidenz von belegten Perforationen, Ulzera und Blutungen (PUBs) des oberen Magen-Darm-Traktes signifikant tiefer als bei Patienten, die als Vergleichssubstanz einen nichtselektiven Cyclooxygenase-Hemmer (Ibuprofen, Diclofenac oder Nabumeton; N= 1564) erhielten. Das Risiko, eine PUB des oberen Magen-Darm-Traktes zu entwickeln, war unter Vioxx 55% tiefer - (relatives Risiko = 0,45, 95% Konfidenzintervall = 0,25, 081; p= 0,006). In einer weiteren Analyse nach 4 Monaten (die längste Anwendung der Placebomedikation) war die Frequenz von schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen im oberen Gastrointestinaltrakt (Blutungen, Perforationen, Obstruktion) unter Vioxx ähnlich wie unter Placebo und ca. 4 mal geringer als bei nicht selektiven Cyclooxygenasehemmern (Vioxx 0,03%; Placebo 0,0%, NSAR 0,13%). Dieser Vorteil von Vioxx scheint auch bei Patienten mit höherem Risiko für Ulzera erhalten zu bleiben. Bei mit Vioxx behandelten Patienten zeigte sich über 12 Monate eine signifikant verminderte Inzidenz von Therapieabbrüchen aufgrund unerwünschter gastrointestinaler Nebenwirkungen. Ebenso lag mit Vioxx die Inzidenz von definierten, arzneimittelbedingten unerwünschten gastrointestinalen Wirkungen über 12 Monate signifikant tiefer als mit nichtselektiven Cyclooxygenase-Hemmern; in den ersten 6 Monaten war der Effekt gar noch stärker ausgeprägt.
Diese Resultate konnten in einer prospektiven Langzeitstudie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis bestätigt werden (N= 8076). Die Verwendung von 50 mg Rofecoxib einmal täglich (das Doppelte der empfohlene Maximaldosis für chronische Anwendung) war im Vergleich mit 2 mal täglich 500 mg Naproxen mit einer signifikanten Reduktion des Risikos für PUBs (54% Reduktion), klinisch komplizierter PUBs (57% Reduktion) und Blutungen des oberen und unteren Gastrointestinaltraktes (62% Reduktion) verbunden.
In einer 12-wöchigen placebo-kontrollierten doppelblinden Endoskopiestudie bei Patienten mit chronischer Polyarthritis war die kumulative Inzidenz von gastrointestinalen Ulzerationen über 12 Wochen bei Patienten unter Behandlung mit Vioxx signifikant niedriger als bei Patienten unter Behandlung mit Naproxen 500 mg zweimal täglich.
In getrennten Studien zur Bestimmung der Veränderungen des Magen-Darm-Traktes wurden - gemessen am Blutverlust im Stuhl und an verschiedenen Markern für Darmpermeabilität - mit Vioxx 25 und 50 mg/Tag weniger gastrointestinale Schäden festgestellt als mit nichtselektiven Cyclooxygenase-Hemmern. Der Effekt von Vioxx war vergleichbar mit jenem vom Placebo.