HIV-Protease-Hemmer 

Zusammensetzung

1 Kapsel enthält:

Wirkstoff: Amprenavirum 50 mg bzw. 150 mg.

Hilfsstoffe: Propylenglycolum 19 resp. 57 mg, α-Tocopherolum 24,44 mg bzw. 73,32 mg (ut Tocophersolanum), Color E 120, Excipiens pro capsula.

1 ml der oralen Lösung enthält:

Wirkstoff: Amprenavirum 15 mg.

Hilfsstoffe: Propylenglycolum 550 mg/ml, α-Tocopherolum 31,19 mg (ut Tocophersolanum), Saccharinum, Aromatica, Excipiens ad solutionem pro 1 ml.

Eigenschaften/Wirkungen

Amprenavir ist ein nicht peptidischer kompetitiver Hemmer der HIV-Protease. Durch die Hemmung der HIV-Protease wird die virale Replikation verhindert, indem die Vorläuferproteine nicht in funktionelle Eiweisse umgewandelt werden.
Amprenavir ist ein selektiver Inhibitor der HIV-1 und HIV-2 Replikation. Es zeigt in vitro synergistische Wirkungen in Kombination mit Nukleosidanaloga einschliesslich Abacavir, Zidovudin, Didanosin und dem Protease-Hemmer Saquinavir und additive Effekte in Kombination mit Indinavir, Ritonavir und Nelfinavir.
In vitro wurden Amprenavir-resistente HIV-Isolate selektiert. Dabei waren mindestens 3 Mutationen an den Codons 46, 47 und 50 nötig, um einen Stamm mit einer 10fachen Erhöhung der IC50 zu produzieren. Weder als natürliche Variante noch bei - mit Protease-Hemmern - vorbehandelten Patienten wurde die Mutation I 50 V, als eigentliche Schlüsselmutation für eine Amprenavir-Resistenz, beobachtet. Andere Mutationen, die mit einer Amprenavir-Resistenz verbunden waren (I 54 V, I 84 V), wurden in Virusisolaten unter der Therapie mit Amprenavir seltener beobachtet.
Das Resistenzprofil, das bei Amprenavir beobachtet wird, unterscheidet sich von demjenigen anderer Protease-Hemmer. In vitro sind Amprenavir-resistente Isolate hochempfindlich gegenüber Indinavir, Saquinavir und Nelfinavir, zeigen aber eine reduzierte Sensitivität gegenüber Ritonavir. Von 55 klinischen Isolaten mit Mutationen, die in vivo zu einer Resistenz gegenüber Protease-Inhibitoren führten, waren 55% empfindlich gegenüber Amprenavir.
Eine Kreuzresistenz zwischen Amprenavir und reversen Transkriptase-Hemmern sollte nicht auftreten, da die Ziel­enzyme unterschiedlich sind.
Agenerase ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen (wie Nukleosidanaloga) wirksam in der Behandlung von HIV-Infektionen. Mit Nicht-Nukleosidanaloga und Protease-Hemmern sind die Erfahrungen beschränkt. Bei nicht vorbehandelten Patienten war Agenerase in Kombination mit Zidovudin und Lamivudin wesentlich effizienter als die Zweifachtherapie Zidovudin plus Lamivudin. Die Wirksamkeit von Agenerase wurde bei allen Formen der HIV-Infektion - einschliesslich Früh- und Spätstadium der Erkrankung, sowohl bei nicht vorbehandelten als auch bei antiretroviral vorbehandelten Patienten - gezeigt. Bei Patienten, die mit anderen Protease-Hemmern vorbehandelt wurden, liegen nur limitierte Erfahrungen vor.
Bei Kindern liegen klinische Erfahrungen ab 4 Jahren vor.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung wird Amprenavir schnell und gut resorbiert. Die Bioverfügbarkeit kann aufgrund der fehlenden i.v. Formulierung nicht exakt bestimmt werden, sie beträgt jedoch maximal 89%.
Die Dauer bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration (tmax) beträgt für die Kapseln 1 bis 2 Stunden, für die Lösung ca. 0,75 Stunden. Ein zweiter Peak wird nach 10 bis 12 Stunden beobachtet und steht möglicherweise für eine verzögerte Absorption oder eine enterohepatische Rezirkularisierung.
Bei therapeutischer Dosierung der Amprenavir-Kapseln (2× 1200 mg täglich; steady state) beträgt die maximale Serumkonzentration (Cmax) 5,36 µg/ml und die minimale Serumkonzentration (Cmin) 0,28 µg/ml. Die durchschnittliche AUC über 12 Stunden liegt bei 18,46 µg · h/ml.
Die beiden Kapselformen 50 mg und 150 mg zeigen sich bei analoger Dosierung als bioäquivalent, die Lösung weist eine AUC und eine Cmax auf, die um 14% bzw. 19% erniedrigt ist.
Die Verabreichung von Amprenavir mit den Mahlzeiten hat eine mässige Auswirkung auf die Gesamtplasmakonzentration, werden doch die AUC um 14-25%, die Cmax um ca. 33% gesenkt. Diese Befunde werden aber klinisch als nicht signifikant erachtet. Agenerase kann daher unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Verteilung
Das orale Verteilungsvolumen beträgt 336-482 l. Die Konzentration von Amprenavir in der Zerebrospinalflüssigkeit liegt unter 1%.
Amprenavir bindet zu 90% an Plasmaproteine, insbesondere an das α1-saure Glycoprotein (AAG), daneben aber auch an Albumin. Die klinische Ausprägung von Arzneimittelverdrängungsreaktionen am AAG ist minimal, was eine medikamentöse Wechselwirkung bezüglich Proteinbindung unwahrscheinlich erscheinen lässt.

Metabolismus
Amprenavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, wobei lediglich 3% in unveränderter Form renal ausgeschieden werden.
Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich über Cytochrom P450 3A4; Amprenavir ist dabei sowohl Substrat als auch Induktor/Inhibitor von CYP3A4. Daher ist Vorsicht geboten, falls Arzneimittel, die CYP3A4 induzieren, hemmen oder selbst ein Substrat von CYP3A4 darstellen, gleichzeitig mit Amprenavir verabreicht werden (vgl. «Kontraindikationen» bzw. «Interaktionen»).

Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 7,1 und 10,6 Stunden. Nach wiederholter oraler Verabreichung von 2× täglich 1200 mg Amprenavir wird keine signifikante Kumulation beobachtet. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über hepatische Metabolisierung, wobei weniger als 2% unverändert über den Urin eliminiert werden. Ungefähr 14% der verabreichten Amprenavir-Dosis werden - als Metaboliten oder als unveränderte Substanz - über den Urin und 75% mit den Faeces ausgeschieden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Kinder
Die Einzeldosenpharmakokinetik bei Kindern (ab 4 Jahren) ist mit der bei Erwachsenen vergleichbar. Die orale Clearance CL/F liegt zwischen 150 und 1200 ml/min und die Eliminationshalbwertszeit zwischen 7,4 und 8,3 Stunden.
Nach der Verabreichung von Agenerase Lösung 3× täglich 15 mg/kg an Kinder von 4-13 Jahren (Cmin,ss von 0,24 µg/ml) sowie von Agenerase Kapseln 2× täglich 20 mg/kg an Kinder von 4-13 Jahren (Cmin,ss von ~0,17 µg/ml) wurden minimale Konzentrationswerte festgestellt.

Ältere Patienten
Bei Patienten über 65 Jahre liegen keine Erfahrungen vor.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Für dieses Kollektiv liegen keine speziellen Untersuchungen vor. Da weniger als 3% der therapeutischen Dosierung von Amprenavir unverändert oder metabolisiert renal ausgeschieden werden, wirkt sich ein Einfluss einer Nierenfunktionsstörung nur minimal aus. Eine Reduzierung der Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wird nicht als erforderlich erachtet.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Amprenavir ist bei Patienten mit mässigen bis schweren Leberstörungen signifikant verändert. Die AUC stieg bei Patienten mit mässigen Leberschäden auf fast das Dreifache, bei Patienten mit schwerwiegenden Leberschäden auf das Vierfache an. Analog dazu verminderte sich die Clearance. Die Dosierung muss bei diesem Patientenkollektiv reduziert werden (vgl. «Dosierung»).

Ethnische Zugehörigkeit
Bedingt durch eine tendenziell tiefere Konzentration von α1-saurem Glycoprotein bei der schwarzen Bevölkerung werden bei diesen Patienten (im Gegensatz zu Patienten weisser Hautfarbe) tiefere Wirkstoffkonzentrationen gefunden, wobei der Anteil des freien und somit aktiven Anteils des Wirkstoffes nicht divergiert.

Geschlecht
In Bezug auf die Pharmakokinetik wurden bisher keine geschlechtsspezifischen Unterschiede beobachtet.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikation
In Kombination mit anderen antiretroviral aktiven Substanzen bei HIV-infizierten Erwachsenen und Kindern ab 4 Jahren, die eine antiretrovirale Therapie benötigen.

Dosierung/Anwendung

Agenerase wird oral verabreicht und kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Für Kinder und für Patienten, die keine Kapseln schlucken können, steht Agenerase als Lösung zur Verfügung. Diejenigen Patienten, welche die Lösung einnehmen, sollten jedoch auf die Kapseln umgestellt werden, sobald sie in der Lage sind, diese zu schlucken (vgl. «Vorsichtsmassnahmen»).
Die Therapie sollte von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt, eingeleitet werden.
Die Bioverfügbarkeit der Amprenavir Lösung zum Einnehmen ist um 14% geringer als die der Kapseln. Agenerase Kapseln und Agenerase Lösung zum Einnehmen sind daher nicht auf einer Milligramm zu Milligramm Basis austauschbar (vgl. «Pharmakokinetik»).

Erwachsene und Jugendliche ab 13 Jahren (mit mehr als 50 kg Körpergewicht)
In Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen beträgt die empfohlene Dosierung für:
Agenerase Kapseln: 2× täglich 1200 mg.
Agenerase Lösung zum Einnehmen*: 2× täglich 1400 mg (93,3 ml).

Kinder von 4 bis 12 Jahren und Personen mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg
In Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen beträgt die empfohlene Dosierung für:
Agenerase Kapseln: 2× täglich 20 mg/kg Körpergewicht. Die maximale Tagesdosis beträgt 2400 mg.
Agenerase Lösung zum Einnehmen*: 2× täglich 22,5 mg (1,5 ml)/kg Körpergewicht. Die maximale Tagesdosis beträgt 2800 mg.
* Agenerase Lösung zum Einnehmen sollte nur an Patienten verabreicht werden, welche nicht in der Lage sind, die Kapseln zu schlucken.

Kinder unter 4 Jahren
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Agenerase wurde hier noch nicht untersucht.
Die Verabreichung von Agenerase Lösung zum Einnehmen an Kinder unter 4 Jahren ist nicht empfohlen (vgl. «Kontraindikationen»).

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Für die Kapseln wird eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht für notwendig erachtet, die Lösung zum Einnehmen hingegen sollte nur mit Vorsicht an diese Patienten verabreicht werden (vgl. «Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Amprenavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, sodass bei diesem Kollektiv Vorsicht angezeigt ist (vgl. «Vorsichtsmassnahmen»). Die Dosis von Agenerase ist bei Erwachsenen mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion für die Kapseln auf 2× täglich 450 mg und für die Lösung auf 2× täglich 513 mg (34 ml) zu reduzieren. Bei Erwachsenen mit hochgradig eingeschränkter Leberfunktion betragen die entsprechenden Dosierungen für die Kapseln 2× täglich 300 mg und für die Lösung 2× täglich 342 mg (23 ml) (vgl. «Pharmakokinetik»). Für Kinder mit eingeschränkter Leberfunktion können keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Die Anwendung von Agenerase bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Amprenavir oder einem anderen Inhaltsstoff von Agenerase Kapseln oder Lösung.
Der Hilfsstoff Propylenglykol bedeutet ein potentielles Toxizitätsrisiko. Bei Kindern unter 4 Jahren kann die Metabolisierung von Propylenglykol unvollständig entwickelt sein. Agenerase Lösung zum Einnehmen sollte deshalb nicht an Kinder unter 4 Jahren verabreicht werden (vgl. «Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Auch Patienten mit Leber- oder Nierenversagen, schwangere Frauen und Patienten, die Disulfiram oder Metronidazol erhalten, sollten die Lösung nicht einnehmen.
Aufgrund möglicher schwerer oder lebensbedrohlicher Herzrhythmusstörungen darf Agenerase nicht zusammen mit Terfenadin angewendet werden. Da ähnliche Wechselwirkungen mit Astemizol und Cisaprid wahrscheinlich sind, sollten diese Arzneimittel ebenfalls nicht zusammen mit Agenerase verabreicht werden (vgl. «Interaktionen»). Weitere kontraindizierte Substanzen sind Triazolam, Midazolam, Ergotamine, Dihydroergotamine und Bepridil.
Rifampicin reduziert die Plasmakonzentration von Amprenavir um 82%, sodass diese Substanz nicht mit Agenerase kombiniert werden darf (vgl. «Interaktionen»).

Vorsichtsmassnahmen
Um schwere und z.T. lebensbedrohliche Nebenwirkungen zu verhindern, sollte während der gleichzeitigen Behandlung mit Amprenavir die Konzentration folgender Substanzen überwacht werden: Amiodaron, Phenobarbital, Phenytoin, Lidocain (systemisch), trizyklische Antidepressiva und Chinidin.
Phenobarbital kann als Enzyminduktor die Plasmakonzentrationen von Amprenavir erniedrigen und sollte daher nicht zusammen mit Agenerase verabreicht werden.
Amprenavir hemmt das Cytochrom P450 3A4-Enzym. Agenerase sollte daher nicht mit Arzneimitteln verabreicht werden, die eine geringe therapeutische Breite aufweisen und Substrate von CYP3A4 darstellen. Auch einige andere Arzneimittel können zu ernsten und/oder lebensbedrohlichen Wechselwirkungen führen. Somit ist Vorsicht geboten, wenn Agenerase zusammen mit Medikamenten verabreicht wird, die als Induktoren, Hemmer oder Substrate von CYP3A4 gelten (vgl. «Interaktionen»).
Beruhend auf Erfahrungen mit anderen Protease-Hemmern ist bei der Kombination von Sildenafil (Viagra) mit Agenerase Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Verabreichung von Agenerase mit Sildenafil könnte die Plasmaspiegel von Sildenafil signifikant erhöhen, was zu einer Zunahme der Sildenafil-assoziierten Nebenwirkungen wie Hypotension, Veränderungen des Sehvermögens oder Priapismus führen kann.
Während der Behandlung mit Agenerase wird von der Einnahme von Hypericum-Extrakten abgeraten (vgl. «Interaktionen»).
Agenerase enthält als Hilfsstoff Tocophersolan, ein Analog von Vitamin E; somit wird die zusätzliche Einnahme von Vitamin E nicht empfohlen.
Aufgrund der Möglichkeit metabolischer Wechselwirkungen mit Amprenavir kann die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva reduziert sein. Daher werden Frauen im gebärfähigen Alter zusätzliche zuverlässige Verhütungsmethoden empfohlen.
Amprenavir und der in der Lösung enthaltene Hilfsstoff Propylenglykol werden vorwiegend in der Leber abgebaut. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen muss Agenerase mit Vorsicht angewendet werden; die Dosierung sollte bei Patienten mit mässigen bis schwerwiegenden Leberfunktionsstörungen reduziert werden (vgl. «Dosierung»).
Kinder (ab 4 Jahren) und Erwachsene, insbesondere diejenigen mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion oder mit genetisch bedingter, niedriger Alkoholdehydrogenase-Aktivität (z.B. Patienten japanischer oder chinesischer Abstammung), welche Agenerase Lösung einnehmen, sollten hinsichtlich möglicher Propylenglykol-bedingter Nebenwirkungen überwacht werden. Zu diesen Nebenwirkungen gehören zum Beispiel Krampfanfälle, Stupor, Tachykardie, Hyperosmolarität, Laktazidose, toxische Nierenschädigung und Hämolyse. Aus dem gleichen Grund ist die gleichzeitige Verabreichung von Agenerase Lösung mit Disulfiram, anderen Medikamenten, welche die Aktivität der Alkoholdehydrogenase vermindern (wie z.B. Metronidazol), oder anderen alkohol- oder propylenglykolhaltigen Präparaten zu vermeiden (vgl. «Interaktionen»).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Agenerase wurde bei Kindern unter 4 Jahren noch nicht belegt.
Unter der Therapie mit Protease-Hemmern wurde das Auftreten von Diabetes mellitus und Hyperglykämie beschrieben. In einigen Fällen war die Hyperglykämie von schwerer Ausprägung und mit einer Ketoazidose verbunden. In einer Vielzahl der Fälle hatten die Patienten Grunderkrankungen, zu deren Therapie Medikamente erforderlich waren, die mit der Entwicklung eines Diabetes mellitus oder einer Hyperglykämie in Verbindung gebracht werden können.
Bei hämophilen Patienten (Typ A und B), die mit Protease-Hemmern behandelt wurden, liegen mehrere Berichte über eine Zunahme von Blutungen einschliesslich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrose vor. Einigen Patienten wurde zusätzlich Faktor VIII gegeben. In über der Hälfte dieser Fälle wurde die Behandlung mit Protease-Hemmern fortgesetzt bzw. wieder aufgenommen, falls diese unterbrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist allerdings nicht geklärt. Hämophile Patienten sollten daher auf die Zunahme von Blutungen aufmerksam gemacht werden.
Lipodystrophie: Die Kombinationstherapie mit antiretroviralen Medikamenten - einschliesslich Präparatekombinationen mit einem Protease-Hemmer - ist bei einigen Patienten mit einer Umverteilung des Körperfetts verbunden. Protease-Hemmer stehen auch im Zusammenhang mit abnormen Veränderungen des Stoffwechsels, wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz und Hyperglykämie. Bei der klinischen Untersuchung sollte auch auf körperliche Symptome einer Fett­umverteilung geachtet werden. Besondere Beachtung ist der Messung der Serumlipide und der Blutzuckerwerte zu schenken. Der Mechanismus dieser unerwünschten Wirkungen sowie deren langfristigen Folgen - zum Beispiel erhöhtes Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen - sind zurzeit nicht bekannt.
Die Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, dass die derzeitige antiretrovirale Therapie, einschliesslich Agenerase, HIV nicht heilt und sie weiterhin opportunistische Infektionen und andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln können. Die derzeitige antiretrovirale Therapie, einschliesslich der Behandlung mit Agenerase, setzt das Risiko einer Übertragung von HIV auf andere durch sexuellen Kontakt oder Kontamination mit Blut nicht herab. Angemessene Vorsichtsmassnahmen sollten daher weiterhin angewandt werden.
Es existieren keine spezifischen Untersuchungen hinsichtlich der Fahrtüchtigkeit oder der Bedienung von Maschinen.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaftskategorie C.
Amprenavir und seine Metaboliten passieren die Plazenta.
Die sichere Anwendung von Agenerase während der Schwangerschaft wurde bisher noch nicht belegt; daher sollte die Verabreichung von Agenerase nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der Nutzen für die Mutter ein mögliches Risiko für den Fötus überwiegt.
Wegen des potentiellen Toxizitätsrisikos für den Fötus aufgrund des Gehalts an Propylenglykol sollte die Agenerase Lösung nicht in der Schwangerschaft verwendet werden. Wird Agenerase in der Schwangerschaft eingesetzt, so sind die Kapseln zu verabreichen.
Bei trächtigen Ratten traten keine wesentlichen Effekte auf die embryofetale Entwicklung auf. Eine Reihe von kleineren Veränderungen wie thymische Elongation oder Skelettveränderungen wurden beobachtet und wiesen auf eine Verzögerung der Entwicklung hin.

Stillzeit
Obwohl nicht bekannt ist, ob Amprenavir in die Muttermilch übergeht, wurden verwandte Substanzen in der Milch laktierender Ratten gefunden.
Eine Reproduktionsstudie an laktierenden Ratten, denen von der Einnistung in den Uterus bis zum Ende der Stillzeit Amprenavir verabreicht wurde, zeigte ein verringertes Körpergewicht der Nachkommenschaft. Die systemische Exposition, die mit diesem Befund verbunden war, entsprach der 2fachen beim Menschen nach therapeutischer Dosierung.
Es wird somit empfohlen, dass Mütter, die mit Agenerase behandelt werden, ihre Kinder nicht stillen.
Einige Experten empfehlen im Übrigen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kinder nach Möglichkeit nicht stillen sollten, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.

Unerwünschte Wirkungen

Während der Behandlung mit Agenerase wurde über nachfolgend aufgeführte Nebenwirkungen berichtet. Bei vielen lässt sich allerdings nicht schlüssig eruieren, ob sie im Zusammenhang mit der Einnahme von Agenerase bzw. einem der vielen anderen gleichzeitig zur Behandlung angewandten Arzneimittel stehen, oder ob sie eine Folge der Grunderkrankung sind.
Die meisten Nebenwirkungen unter einer Agenerase-Behandlung waren mild bis mässig ausgeprägt, traten früh auf und führten selten zum Therapieabbruch. Das bei Kindern beobachtete Sicherheitsprofil ist ähnlich wie bei erwachsenen Patienten.
Als häufige Nebenwirkungen unter der Therapie mit Agenerase wurden Nausea (51%), Diarrhöe (37%), Rash (28%), (peri)orale Parästhesien (25%), Kopfschmerzen (24%), Erbrechen (23%), Müdigkeit (23%), Blähungen (19%), virale Respirationserkrankungen (16%), weicher Stuhl (16%), Schlafstörungen (11%), abdominale Schmerzen (11%), daneben aber auch Fieber, Gliederschmerzen, Schwindel, ORL-Infektionen, Sinusitiden, Gemütsverstimmungen, abdominale Störungen, periphere Parästhesien, Husten, Anorexie, Hypertriglyzeridämie, Pruritus, Symptome im Rachen- und Nasalbereich, Bronchitis, dyspeptische Syndrome und Schwitzen beschrieben.
Hautausschlag trat generell während der zweiten Woche der Behandlung auf und klang im Allgemeinen spontan innerhalb einer Woche ab, ohne dass die Behandlung mit Agenerase abgesetzt wurde. Gelegentlich jedoch kann der Hautausschlag schwerwiegend sein, und in seltenen Fällen wurde über ein Stevens-Johnson-Syndrom berichtet. 3% der Patienten brachen jedoch die Therapie aufgrund eines Hautausschlages ab.
Die Kombinationstherapie mit antiretroviralen Medikamenten - einschliesslich Präparatekombinationen mit einem Protease-Hemmer - ist bei einigen Patienten mit einer Umverteilung des Körperfetts verbunden. Dazu gehören der Verlust des subkutanen Fetts an der Peripherie, eine Zunahme des intraabdominalen Fetts, eine Mammahypertrophie sowie eine dorsozervikale Fettakkumulation (Stiernacken). Protease-Hemmer stehen auch im Zusammenhang mit abnormen Veränderungen des Stoffwechsels, wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz und Hyperglykämie.
Das Auftreten einer Lipodystrophie wurde bei Agenerase nur in Einzelfällen beschrieben.
Änderungen der Laborwerte traten selten auf und wenn, so v.a. bei Patienten mit abnormen Werten zu Beginn. Die am meisten berichteten, klinisch signifikanten Veränderungen der Laborwerte, die in Zusammenhang mit der Agenerase-Behandlung vermutet wurden, waren erhöhte Transaminase- und Triglyceridwerte.

Interaktionen

Um schwere und z.T. lebensbedrohliche Nebenwirkungen zu verhindern, sollte während der gleichzeitigen Behandlung mit Amprenavir die Konzentration folgender Substanzen überwacht werden: Amiodaron, Phenobarbital, Phenytoin, Lidocain (systemisch), trizyklische Antidepressiva und Chinidin.
Amprenavir wird hauptsächlich über Cytochrom P450 3A4 metabolisiert. Daher können Medikamente, die entweder über das gleiche Enzym verstoffwechselt werden oder die Aktivität von CYP3A4 verändern, die Pharmakokinetik von Amprenavir beeinflussen. Umgekehrt kann Amprenavir ebenfalls die Pharmakokinetik von anderen - über CYP3A4 metabolisierten - Arzneimitteln verändern, da Amprenavir je nach Situation ein Induktor oder Inhibitor von CYP3A4 ist.
Terfenadin, Cisaprid, Triazolam, Midazolam, Ergotamin, Dihydroergotamin, Bepridil oder Astemizol sind bei Patienten, die Agenerase erhalten, kontraindiziert. Die gleichzeitige Verabreichung kann eine kompetitive Hemmung des Metabolismus dieser Produkte bewirken und somit zu ernsten, lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen führen. Auch wenn keine spezifischen Studien durchgeführt wurden, sollte die gleichzeitige Verabreichung mit potenten Sedativa, die durch CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Triazolam, Midazolam), aufgrund der Möglichkeit einer verlängerten Sedierung vermieden werden. Agenerase sollte auch nicht zusammen mit Ergotaminderivaten verabreicht werden.
Wenn Zidovudin (AUC erhöht sich um 31%), Lamivudin (AUC erniedrigt sich um 9%), Abacavir (AUC unverändert) in Kombination mit Agenerase angewendet werden, wird eine Anpassung der Dosierung nicht für notwendig erachtet. Mit den Protease-Hemmern Indinavir (AUC sinkt um 38%), Amprenavir (AUC erhöht sich um 33%), Saquinavir (AUC erniedrigt sich um 19%) oder Nelfinavir (AUC steigt um 15%) sind die Erfahrungen noch limitiert. Ritonavir wurde nicht untersucht.
Rifampicin senkt die minimale Plasmakonzentration von Amprenavir bis zu 80% und darf daher nicht gleichzeitig mit Amprenavir angewendet werden (vgl. «Kontraindikationen»).
Die gleichzeitige Verabreichung von Amprenavir mit Rifabutin führt zu einem Anstieg der Plasmakonzentration (AUC) des Rifabutins um 200% und einem Anstieg der mit Rifabutin verbundenen Nebenwirkungen. Wenn es aus klinischen Gründen erforderlich ist, Rifabutin zusammen mit Agenerase zu verabreichen, ist eine Reduzierung der Dosierung von Rifabutin auf mindestens die Hälfte der empfohlenen Dosis erforderlich.
Eine Anpassung der Dosierung wird nicht als notwendig erachtet, wenn Ketoconazol oder Clarithromycin zusammen mit Agenerase verabreicht wird.

Andere mögliche Wechselwirkungen: Andere Arzneimittel, die unten aufgeführt werden, sind Beispiele für Substrate, Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 und können, wenn sie zusammen mit Agenerase angewendet werden, möglicherweise zu Wechselwirkungen führen. Die klinische Signifikanz dieser möglichen Wechselwirkungen ist unbekannt und wurde nicht untersucht. Die Patienten sollten daher auf toxische Reaktionen, die mit diesen Arzneimitteln verbunden sind, überwacht werden, wenn sie in Kombination mit Agenerase angewendet werden.

Alkohol und Hemmer der Alkoholdehydrogenase: Die Trinklösung von Agenerase Lösung zum Einnehmen enthält Propylenglykol (550 mg/ml), das hauptsächlich durch die Alkoholdehydrogenase metabolisiert wird. Die gleichzeitige Einnahme mit Disulfiram oder anderen Medikamenten, welche die Aktivität der Alkoholdehydrogenase vermindern (wie z.B. Metronidazol), oder mit anderen alkohol- oder propylenglykolhaltigen Präparaten ist deshalb zu vermeiden.

Antibiotika: Die Plasmakonzentrationen von Dapson und Erythromycin können durch Amprenavir möglicherweise ansteigen. Umgekehrt erhöht Erythromycin evtl. auch die Serumkonzentration von Amprenavir.

Arzneimittel gegen Pilze: Die Plasmakonzentration von Itraconazol kann möglicherweise durch Amprenavir erhöht werden et vice versa.

Benzodiazepine: Die Serumkonzentrationen von Alprazolam, Chlorazepat, Diazepam und Flurazepam steigen evtl. unter Amprenavir an, wodurch ihre Wirksamkeit möglicherweise erhöht wird.

Calciumkanalblocker: Amprenavir führt möglicherweise zu erhöhten Serumkonzentrationen von Diltiazem, Nicardipin, Nifedipin oder Nimodipin, sodass deren Aktivität gesteigert sein kann.

Cholesterolsenkende Medikamente: Amprenavir steigert evtl. die Serumkonzentrationen von Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin und Simvastatin, wodurch sich ihre Wirksamkeit bzw. Toxizität erhöhen kann.

Substanzen gegen erektile Dysfunktion: Die gleichzeitige Verabreichung von Amprenavir und Sildenafil (Viagra) kann zu signifikanten Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von Sildenafil und damit zu vermehrten Sildenafil-assoziierten Nebenwirkungen führen. Wird aus klinischen Gründen Sildenafil zusammen mit Agenerase verschrieben, sollten die Empfehlungen zur Dosisreduktion bei gleichzeitiger Einnahme von Protease-Inhibitoren in der Fachinformation von Sildenafil beachtet werden.

Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer: Efavirenz und Nevirapin können die Plasmakonzentrationen von Amprenavir senken; Delavirdin erhöht möglicherweise die Plasmaspiegel von Amprenavir.

Steroide: Östrogene, Gestagene und einige Glukokortikoide können Wechselwirkungen mit Amprenavir zeigen. Die vorliegenden Informationen sind jedoch unzureichend, um die Art der Wechselwirkung zu bestimmen. Aufgrund des Potentials für Wechselwirkungen mit Amprenavir kann die Wirkung von hormonellen Kontrazeptiva reduziert sein. Weil die hormonellen Kontrazeptiva in ihrer Wirkung reduziert sein können, werden für Frauen im gebärfähigen Alter andere oder zusätzliche zuverlässige Methoden zur Verhütung empfohlen.

Hypericum-Extrakte: Eine Studie mit Probanden ergab, dass eine 2-wöchige Einnahme eines standardisierten Hypericum-Präparates, die Indinavir-Konzentration signifikant senkte (Senkung der AUC um 57%). Es ist möglich, dass Hypericum-Extrakte auch zur Senkung der Plasmaspiegel anderer über CYP3A4 metabolisierter Protease-Hemmer und nicht nukleosider RT-Hemmer führen können und es dadurch zu einem Verlust der antiviralen Wirkung sowie zur Resistenzentwicklung kommen kann. Während der Behandlung mit Protease-Hemmern oder nicht nukleosiden RT-Hemmern wird daher von der Einnahme von Hypericum-Extrakten abgeraten.

Andere Arzneimittel: Es gibt andere Substanzen, deren Plasmakonzentrationen u.U. durch Amprenavir erhöht werden können. Dazu gehören: Clozapin, Carbamazepin, Cimetidin, Loratadin, Pimozid und Warfarin. Cimetidin und Ritonavir können möglicherweise die Plasmakonzentrationen von Amprenavir erhöhen.

Antazida und Didanosin (aufgrund seiner antaziden Komponente): Basierend auf den Daten anderer Protease-Hemmer ist es ratsam, dass Antazida nicht zu gleicher Zeit wie Agenerase eingenommen werden, da es zu Störungen der Absorption kommen kann. Es wird empfohlen, dass ihre Verabreichung mindestens eine Stunde auseinanderliegt.

Überdosierung

Bis heute liegen nur limitierte Daten zur Überdosierung vor. Gegebenenfalls sollte eine Überdosierung symptomatisch therapiert werden (vgl. «Nebenwirkungen»).
Aufgrund seiner ausgeprägten Proteinbindung ist die Senkung der Plasmaspiegel von Amprenavir mittels Dialyse nicht effektiv.

Sonstige Hinweise

Agenerase Weichgelatinekapseln sollten nicht über 30° C, die Lösung nicht über 25° C gelagert werden.

Den Behälter fest verschliessen.

IKS-Nummern

55072, 55073.

Stand der Information

Mai 2000.
RL88