Pharmakokinetik

Absorption
Pharmakokinetische Studien beim Menschen haben gezeigt, dass die absolute orale Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs gering ist (im Durchschnitt 2%). Bei oraler Inhalation von Zanamivir werden etwa 4-17% der Dosis systemisch resorbiert, wobei die Spitzenkonzentrationen im Serum im Allgemeinen innerhalb von 1–2 Stunden auftreten. Diese geringe Resorption des Wirkstoffes führt zu niedrigen systemischen Konzentrationen (Cmax 100 ng/ml) und es besteht deshalb nach oraler Inhalation keine nennenswerte systemische Zanamivir-Exposition. Bei der oralen Inhalation gibt es keine Anzeichen einer veränderten Kinetik nach wiederholter Applikation.
Distribution
Nach oraler Inhalation verteilt sich Zanamivir in hoher Konzentration im gesamten Respirationstrakt. Dies ermöglicht dem Wirkstoff, den Ort der Influenza-Infektion zu erreichen. Die beiden Hauptdepositionsorte im Respirationstrakt bilden der Oropharynx und die Lunge (im Durchschnitt: 77,6% respektive 13,2%). Nach zweimal täglicher oraler Inhalation von Zanamivir 10 mg lagen die Talkonzentrationen von Zanamivir in der Epithelschicht der Atemwege (den Hauptreplikationsorten des Influenzavirus) im Median zwischen 326 ng/ml und 891 ng/mL. Diese Talspiegel betragen ein Vielfaches der IC50- (< 1 bis 4 ng/mL) bzw. IC90-Konzentration (1,7 bis 7,8 ng/mL) für die Influenzavirus-Neuraminidase mehrerer Influenza-Subtypen.
Metabolismus
Es hat sich gezeigt, dass Zanamivir in unveränderter Form über die Niere ausgeschieden und somit nicht metabolisiert wird.
Elimination
Das sich in der systemischen Zirkulation befindliche Zanamivir wird vollständig in unveränderter Form über den Urin ausgeschieden. Bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion beträgt die Eliminationshalbwertszeit ungefähr 2 bis 3 Stunden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 mL/min) verlängert sich die Serumhalbwertszeit auf ungefähr 16 Stunden. Bei Patienten im Endstadium der Nierenerkrankung wurde Zanamivir nicht untersucht.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei der therapeutischen Tagesdosis von 20 mg ist die Bioverfügbarkeit gering (4-17%), und daher kommt es zu keiner nennenswerten systemischen Zanamivir-Exposition. Aufgrund der grossen therapeutischen Breite von Zanamivir wird eine möglicherweise erhöhte Exposition bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion als unproblematisch angesehen. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Zanamivir wird nicht metabolisiert. Dosisanpassungen sind deshalb bei Patienten mit Funktionsstörungen der Leber nicht erforderlich.
Ältere Patienten
Bei der therapeutischen Tagesdosis von 20 mg ist die Bioverfügbarkeit gering (10-20%). Es kommt deshalb bei diesen Patienten zu keiner nennenswerten systemischen Zanamivir Exposition. Es ist unwahrscheinlich, dass Veränderungen der Pharmakokinetik, die im Alter auftreten können, klinisch von Bedeutung sind. Eine Dosisanpassung wird daher nicht empfohlen.
Kinder
Die Pharmakokinetik von Zanamivir wurde bei Kindern mit Symptomen einer Atemwegserkrankung untersucht. Sechzehn Kinder im Alter von 6 bis 12 Jahren erhielten eine Einzeldosis zu 10 mg Zanamivir Trockenpulver via den Diskhaler. Fünf Patienten hatten entweder unnachweisbare Zanamivir-Serumkonzentrationen oder tiefe Konzentrationen (8,32 bis 10,38 ng/ml), die nach 1,5 Stunden nicht mehr nachweisbar waren. Elf Patienten hatten Cmax Medianwerte von 43 ng/ml (Bereich 15 bis 74 ng/ml) und AUC∞ Medianwerte von 167 ng•Stunde/ml (Bereich 58 bis 279 ng•Stunde/ml). Tiefe oder unnachweisbare Serumkonzentrationen waren assoziiert mit nicht nachweisbarer PIFR in einzelnen Patienten.
In einer open-label Studie mit einer einmaligen Verabreichung einer Aerosol- (10 mg), beziehungsweise Trockenpulver-Inhalationsdosis (10 mg), wurde die Pharmakokinetik von Zanamivir bei 24 Kindern im Alter von 3 Monaten bis 12 Jahren untersucht. Die systemische Exposition bei Kindern war vergleichbar mit derjenigen bei Erwachsenen nach Inhalation von 10 mg Pulver.