AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Rosiglitazonum ut Rosiglitazoni maleas.
Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 2 mg (rosa), 4 mg (orange) und 8 mg (rot-braun).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Rosiglitazon ist indiziert zur Behandlung des Typ 2 Diabetes:
als Monotherapie
– bei Patienten (insbesondere übergewichtigen Patienten), die durch Diät und körperliche Bewegung unzureichend eingestellt sind und für die Metformin wegen Kontraindikationen oder Unverträglichkeit ungeeignet ist
als orale Zweifachtherapie in Kombination mit
– Metformin bei Patienten (insbesondere übergewichtigen Patienten), deren Blutzucker trotz einer Monotherapie mit Metformin unzureichend eingestellt sind
– einem Sulfonylharnstoff nur bei Patienten mit Metformin unverträglichkeit oder bei Patienten, bei denen Metformin kontraindiziert ist.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie mit Avandia kann mit 4 mg/Tag begonnen werden. Avandia kann in 1 oder 2 Dosen pro Tag und unabhängig vom Essen eingenommen werden.
Diese Dosis kann bei Bedarf nach 6–8 Wochen auf 8 mg/Tag erhöht werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Rosiglitazon bei Patienten, welche Rosiglitazon in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff verabreicht erhalten: Bei diesen Patienten sollte Rosiglitazon mit einer Dosis von 4 mg pro Tag begonnen werden. Dosiserhöhungen auf 8 mg pro Tag sollten vorsichtig vorgenommen werden und nur nach angemessener klinischer Evaluation des Patienten-Risikos einer unerwünschten Flüssigkeitsretention (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Klinische Studien»).
Ältere Patienten: Es ist keine Dosisanpassung notwendig.
Kinder und Jugendliche: Es liegen keine Erfahrungen bei der Anwendung von Rosiglitazon an Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren vor, die Anwendung wird deshalb bei dieser Altersgruppe nicht empfohlen.
Patienten mit Nierenerkrankungen: Es ist keine spezielle Dosisanpassung notwendig bei Patienten mit unterschiedlich eingeschränkter Nierenfunktion, eingeschlossen Patienten mit terminalem Nierenversagen unter chronischer Hämodialyse.
Leberfunktionsstörungen: Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Grad A) ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei Patienten mit mittleren bis schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Grad B und C) waren die Cund AUC-Werte für ungebundenes Rosiglitazon 2- bis 3-fach höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion (vgl. «Pharmakokinetik»). Daher ist die Anwendung von Rosiglitazon bei Patienten mit mittleren und schweren Leberfunktionsstörungen und bei Patienten mit akuten Lebererkrankungen oder Transaminaseerhöhungen (ALT >2,5× höher als der obere Normwert) nicht empfohlen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Rosiglitazon ist kontraindiziert bei Patienten mit:
– bekannter Überempfindlichkeit auf Rosiglitazon oder einen Hilfsstoff von Avandia;
– einer Herzinsuffizienz der NYHA Klasse III und IV (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»);
– akutem Koronarsyndrom (instabile Angina pectoris, NSTEMI und STEMI) (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Typ 1 Diabetes: Rosiglitazon ist nur in Gegenwart von körpereigener Insulinproduktion wirksam und sollte nicht bei Typ 1 Diabetes mellitus angewendet werden.
Orale Dreifachtherapie: Die Anwendung von Rosiglitazon in einer oralen Dreifachtherapie, in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff, kann mit einem erhöhten Risiko von Oedemen und Herzinsuffizienz, sowie Hypoglykämie assoziiert sein. Eine verstärkte Überwachung des Patienten wird empfohlen und eine Dosisanpassung des Sulfonylharnstoffs könnte notwendig sein. Als Alternative zu oralen Dreifachtherapie sollte erwogen werden, die Patienten auf Insulin umzustellen.
Kombination mit Insulin: Eine gleichzeitige Behandlung mit Rosiglitazon und Insulin kann nicht empfohlen werden (höheres Risiko für Herzinsuffizienz und kardiale ischämische Ereignisse).
Bei Patienten, die bereits unter einer Insulintherapie standen, wurde bei der zusätzlichen Verabreichung von Rosiglitazon eine geringe Zahl von Ereignissen beobachtet, die typischerweise bei kardialer Ischämie auftreten, und diese Ereignisse waren bei der Kombination von Insulin mit Rosiglitazon (2,77%) häufiger als unter Insulin alleine (1,36%). Die Kombination von Rosiglitazon mit Insulin wird deshalb nicht empfohlen.
Falls in Ausnahmefällen Patienten, die auf Rosiglitazon eingestellt sind, zusätzlich Insulin erhalten sollen, muss die Insulindosis nach einer entsprechenden klinischen Abklärung sorgfältig titriert werden, um das Risiko des Auftretens von unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit einer Flüssigkeitsretention oder anderen kardiovaskulären Ereignissen abzuschätzen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Falls der Patient über Hypoglykämien berichtet, oder der Nüchtern-Blutzucker unter eine Konzentration von 5,6 mmol/l (100 mg/dl) absinkt, wird eine Erniedrigung der Insulindosis um 10% bis 25% empfohlen. Weitere Anpassungen der Insulindosis sollten individuell aufgrund des glucosesenkenden Effekts erfolgen.
Kardiovaskuläre Ereignisse: Rosiglitazon kann eine Flüssigkeitsretention verursachen, die eine Herzinsuffizienz verursachen oder verschlechtern kann.
Bei Patienten, die mit Rosiglitazon behandelt werden, vor allem bei einer Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder mit Insulin, wurde in klinischen Studien eine erhöhte Inzidenz von Herzinsuffizienz beobachtet (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Kombination mit Insulin erhöht möglicherweise auch das Risiko für andere kardiovaskuläre Nebenwirkungen (vgl. oben).
Die Flüssigkeitsretention kann sich sehr selten als rapide und exzessive Gewichtszunahme (um bis zu 20 bis 30 kg, >20% des Körpergewichtes) präsentieren. Bei Patienten mit übermässiger Gewichtszunahme sollte der Nutzen der Behandlung mit Rosiglitazon reevaluiert werden.
Nach Beginn einer Rosiglitazontherapie und nach einer Dosiserhöhung sollten die Patienten auf Zeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz (einschliesslich einer übermässigen, schnellen Gewichtszunahme, Dyspnoe und/oder Ödeme) untersucht werden. Sofern sich diese Zeichen oder Symptome entwickeln, sollte die Herzinsuffizienz entsprechend den aktuellen Standards behandelt werden.
Beim Auftreten von Herzinsuffizienz oder einer Verschlechterung einer leichten, vorbestehenden Herzinsuffizienz oder beim Auftreten anderer kardialer Nebenwirkungen sollte die Behandlung mit Rosiglitazon abgebrochen werden.
Rosiglitazon wird bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse I und II) nicht empfohlen. Bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz der NYHA Klasse III oder IV ist Rosiglitazon kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).
Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom (AKS) wurden nicht in kontrollierte klinische Studien mit Rosiglitazon einbezogen. Da Patienten mit AKS ein erhöhtes Herzinsuffizienz-Risiko aufweisen und Rosiglitazon eine Herzinsuffizienz verursachen oder verschlechtern kann, wird die Einleitung einer Rosiglitazon-Behandlung bei Patienten mit einem akuten Koronarereignis nicht empfohlen. In der akuten Phase sollte die Behandlung mit Rosiglitazon gestoppt werden (vgl. «Kontraindikationen»).
Bezüglich des Risikos einer kardialen Ischämie bei Patienten unter Rosiglitazon liegen widersprüchliche Hinweise vor. Eine retrospektive Analyse von klinischen Kurzzeitstudien mit einer Studiendauer von grösstenteils 6 Monaten (sog. «integrierte» Daten) hat gezeigt, dass Rosiglitazon in placebokontrollierten, nicht jedoch in wirkstoffkontrollierten Studien mit einem erhöhten Risiko für kardiale ischämische Ereignisse verbunden ist. Dieses Risiko bestätigte sich in einzelnen grossen, über einen längeren Zeitraum durchgeführten Studien nicht, in denen Rosiglitazon mit Metformin und Sulfonylharnstoffen verglichen wurde. Diese Unterschiede waren jeweils statistisch nicht signifikant. Ein kausaler Zusammenhang zwischen kardialer Ischämie und Rosiglitazon konnte nicht mit Sicherheit aufgezeigt werden (vgl. «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
In der beschrieben retrospektiven Analyse wurde bei Patienten unter Rosiglitazon, die bei Studienbeginn oder während der Studie Nitrate erhalten hatten, eine gegenüber den Vergleichsbehandlungen höheren Rate von mit einer Myokardischämie verbundenen schweren unerwünschten Ereignissen beobachtet. Nur eine kleine Minderheit der Patienten in diesen Studien erhielt eine Nitratbehandlung, was die Interpretation dieser Beobachtung erschwert. In andern klinischen Langzeitstudien oder epidemiologischen Studien bestätigt sich diese Beobachtung nicht (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»).
Gesamthaft erlauben die verfügbaren Daten bezüglich Risiko für Myokardischämien keine klare Schlussfolgerung; die Daten weisen jedoch darauf hin, dass eine Behandlung mit Rosiglitazon mit einem erhöhten Risiko für ischämische Ereignisse im Myokard assoziiert sein könnte. Deshalb wird die Anwendung von Rosiglitazon bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit, insbesonder bei solchen, die mit Nitraten behandelt werden, nicht empfohlen.
Typ-2-Diabetes ist ein erheblicher Risikofaktor für koronare Herzkrankheiten und für einen ungünstigen Verlauf nach einem myokardischämischen Ereignis. Deshalb sollten die kardiovaskulären Risikofaktoren unabhängig vom gewählten Antidiabetikum abgeklärt und nach Möglichkeit Korrekturmassnahmen ergriffen werden.
Prämenopausale anovulatorische Frauen: Die Rosiglitazon-Behandlung von prämenopausalen anovulatorischen Patientinnen mit Insulinresistenz (z.B. Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom) könnte auf Grund einer verbesserten Insulinwirkung die Ovulation wieder induzieren. Für diese Patientinnen besteht das Risiko einer Schwangerschaft.
In klinischen Studien haben prämenopausale Frauen Rosiglitazon erhalten. Obwohl in präklinischen Studien ein hormonelles Ungleichgewicht beobachtet wurde (vgl. «Präklinische Daten»), wurden keine signifikanten Nebenwirkungen im Hinblick auf Menstruationsstörungen beobachtet. Falls unerwartete Menstruationsstörungen auftreten, sollte der Nutzen einer fortgesetzten Behandlung überprüft werden.
Augenerkrankungen: Sehr selten wurde über Makulaödeme oder eine Verschlechterung des Sehvermögens berichtet. In der Mehrzahl der Fälle berichteten die Patienten gleichzeitig über periphere Ödeme. In einigen Fällen legten oder besserten sich diese Sehstörungen bei Absetzen des Arzneimittels. Es sollte die Möglichkeit von Makulaödemen bei Patienten, die über Störungen des Sehvermögens klagen, in Betracht gezogen werden und eine entsprechende Therapie eingeleitet werden.
Hypoglykämie: Patienten, welche mit Rosiglitazon behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für eine dosisabhängige Hypoglykämie, falls sie eine Kombinationstherapie mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin erhalten. Eine Dosisreduktion sollte erwogen werden.
Leberfunktion: In klinischen Studien lag die Zahl an Nebenwirkungen im hepatobiliären System in der gleichen Grössenordnung wie bei Placebo. Seit der Markteinführung wurde selten über Leberfunktionsstörungen berichtet, vereinzelt über Hepatitis und histologisch dokumentierte Lebernekrosen (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Leberenzyme sollten bei allen Patienten sowohl vor Beginn der Therapie mit Rosiglitazon als auch während der Therapie mit Rosiglitazon in regelmässigen Abständen überprüft werden. Bei Patienten mit erhöhten Ausgangsleberenzymwerten (ALT >2,5× höher als der obere Normwert) oder mit klinischen Anzeichen von aktiven Leberfunktionsstörungen sollte die Therapie mit Rosiglitazon nicht durchgeführt werden.
Falls bei Patienten, die mit Rosiglitazon behandelt werden, der ALT-Wert den oberen Normwert um mehr als das Dreifache übertrifft, sollte die Überprüfung der Leberenzymwerte möglichst bald wiederholt werden. Bleiben die ALT-Werte über dem dreifachen Normwert, sollte die Therapie abgebrochen werden.
Die Leberenzyme sollten überprüft werden, wenn der Patient Symptome entwickelt, die auf eine Dysfunktion der Leber hinweisen könnten, worunter unerklärliche Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie und/oder dunkel gefärbter Urin fallen können. Die Entscheidung über die Weiterführung der Therapie mit Rosiglitazon sollte sich, bis die Laborwerte eingetroffen sind, auf die klinische Beurteilung stützen. Wenn eine Gelbsucht beobachtet wird, sollte die Therapie abgebrochen werden.
Knochen: In einer Langzeitstudie, in der Patienten mit frisch diagnostiziertem Diabetes mellitus Typ 2 während 4 bis 6 Jahren entweder mit Rosiglitazon, Metformin oder Glyburid/Glibenclamid (Glibenclamid als Synonym von Glyburid) je in Monotherapie behandelt wurden, traten bei Frauen unter Rosiglitazon häufiger Knochenbrüche (9,3% der Frauen, entsprechend 2,74 Frauen/100 Patientenjahre) auf als bei Frauen unter Metformin (5,09%; 1,54 Frauen/100 Patientenjahre) oder unter Glyburid (3,47%; 1,29 Frauen/100 Patientenjahre). Die Mehrzahl der Frakturen bei den mit Rosiglitazon behandelten Frauen betrafen Oberarm, Hand und Fuss. Dieses erhöhte Frakturrisiko bei Frauen unter Rosiglitazon sollte bei der Verschreibung von Avandia berücksichtigt werden.

Interaktionen

Rosiglitazon wird hauptsächlich durch das CYP2C8 Isoenzym und in geringerem Ausmass durch das CYP2C9 Isoenzym metabolisiert. Eine engmaschige glykämische Kontrolle und eine Dosiskorrektur von Rosiglitazon können notwendig sein, wenn Rosiglitazon mit einem Induktor (z.B. Rifampicin) oder einem Inhibitor (z.B. Trimethoprim, Gemfibrozil) des CYP2C8 Isoenzyms verabreicht wird.
Die gleichzeitige Gabe von Rosiglitazon mit Rifampicin führte zu einer Abnahme der AUC von Rosiglitazon um 54% und der Cum 28% und zu einer Verkürzung der Halbwertszeit. Die gleichzeitige Verabreichung von Rosiglitazon mit Trimethoprim hingegen führte zu einer Zunahme der AUC von Rosiglitazon um 37% und der Cum 14% und zu einer Verlängerung der Halbwertszeit. Die gleichzeitige Verabreichung von Rosiglitazon mit Gemfibrozil führte zu einer Verdoppelung der Rosiglitazonkonzentration.
Die gleichzeitige Verabreichung von Rosiglitazon mit anderen oralen Antidiabetika einschliesslich Metformin, Glibenclamid, Glimepirid und Acarbose hatte keine klinisch relevante Auswirkung auf deren «steady state»-Pharmakokinetik.
Rosiglitazon hatte keine Wirkung auf die «steady state»-Pharmakokinetik von Digoxin und Warfarin. Die antikoagulatorische Wirkung von Warfarin und Acenocoumarol, beides Substrate von CYP2C9, wurden durch Rosiglitazon nicht beeinflusst.
Bei gleichzeitiger Gabe von Rosiglitazon wurden keine klinisch relevanten Wirkungen auf Nifedipin oder orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Norethisteron) beobachtet.
Bei gleichzeitiger Gabe von Rosiglitazon und Methotrexat wurde eine Erhöhung der Cund der AUC von Methotrexat um 18% resp. 15% beobachtet.
Die Resorption von Rosiglitazon wurde durch die gleichzeitige Gabe von aluminium- und magnesiumhaltigen Antazida nicht beeinträchtigt.
Ein mässiger Alkoholkonsum während der Therapie mit Rosiglitazon hat keinen Einfluss auf das Blutzuckergleichgewicht.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es wurde gezeigt, dass Rosiglitazon die humane Plazentaschranke durchdringt und in fötalem Gewebe nachgewiesen werden kann. Für die Anwendung von Rosiglitazon bei schwangeren und stillenden Frauen liegen keine hinreichenden Daten vor.
In tierexperimentellen Studien wurden keine teratogenen Effekte festgestellt. Rosiglitazon sollte während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht verabreicht werden.
Rosiglitazon konnte in der Muttermilch von Versuchstieren nachgewiesen werden (vgl. «Präklinische Daten»). Ob es beim Stillen zu einer Arzneimittelexposition des Neugeborenen kommt, ist unbekannt. Im Allgemeinen sollte während der Schwangerschaft und Stillzeit eine Umstellung der Diabetes-Therapie auf Insulin erfolgen.
Bei sehr hohen Dosen von Rosiglitazon (20–200-fache humane Exposition) konnte in tierexperimentellen Studien eine Beeinträchtigung der Fertilität sowie ein leichter Einfluss auf die fötale und postnatale Entwicklung festgestellt werden (vgl. «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien durchgeführt, in welchen der Einfluss von Avandia auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, untersucht wurde. Bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen, sollten der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Avandia berücksichtigt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Ödeme, Anämie, Gewichtszunahme und Hypercholesterinämie mit gleich bleibendem Verhältnis von LDL und HDL.
Ödeme, Anämie und Gewichtszunahme sind dosisabhängig und von leichter bis mittelschwerer Natur. Unter einer Kombinationstherapie von Rosiglitazon mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin wurden Ödeme häufiger beobachtet.
In der Kombinationstherapie mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin treten Hypoglykämien dosisabhängig vermehrt auf. Bei Bedarf kann eine Dosisreduktion der Begleitmedikation notwendig sein.
Unter einer Kombinationstherapie von Rosiglitazon mit Insulin wurden Ereignisse, die typischerweise mit einer kardialen Ischämie assoziiert sind, beobachtet. Die Inzidenz war unter der Kombinationstherapie im Vergleich zu Insulin alleine erhöht.
Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Organsystem und Häufigkeit aufgeführt. Häufigkeitsangaben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1’000 und <1/100), selten (≥1/10’000 und <1/1‘000) und sehr selten (<1/10’000).

Blut- und Lymphsystem
Häufig: Anämie ( sehr häufig in Kombination mit Insulin).

Immunsystem
Sehr selten: Anaphylaktische Reaktionen.

Haut
Sehr selten: Angioödem, Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Häufig: Hypercholesterinämie ( gelegentlich in Kombination mit Metformin), Gewichtszunahme, Hypoglykämie ( sehr häufig mit Sulfonylharnstoffen [11,3%], sehr häufig mit Sulfonylharnstoffen und Metformin [30%], sehr häufig mit Insulin [51,5%]).
Gelegentlich: Erhöhter Appetit.

Augenerkrankungen
Sehr selten: Makulaödem.

Herz
Häufig: Kardiale Ischämie (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Gelegentlich: Herzinsuffizienz, Lungenödem (in Kombination mit Sulfonylharnstoff; häufig in Kombination mit Insulin oder in Kombination mit Metformin und Sulfonylharnstoff [Tripeltherapie]).
Eine höhere Inzidenz von Herzinsuffizienz wurde beobachtet, wenn Rosiglitazon (in einer Dosis von 4 mg und 8 mg) zu einer bereits bestehenden Therapie mit Sulfonylharnstoff oder Insulin hinzugefügt wurde. Es gab zu wenige Ereignisse, um eine Dosisabhängigkeit zu beweisen, jedoch schien die Inzidenz für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz höher bei einer Dosierung mit 8 mg Rosiglitazon als bei 4 mg Rosiglitazon (totale Tagesdosis).

Gefässe
Häufig: Ödeme ( sehr häufig in Kombination mit Sulfonylharnstoffen, Metformin und Sulfonylharnstoffen (Tripeltherapie), Insulin, sehr häufig in Kombination von 8 mg/Tag Rosiglitazon mit Insulin [18,6%] [Insulin alleine 5,4%]).

Gastrointestinale Störungen
Gelegentlich: Obstipation ( häufig in Kombination mit Metformin, und/oder Sulfonylharnstoffen). Die Obstipation ist normalerweise mild bis mässig.
Sehr selten: Pankreatitis.

Leber und Galle
Gelegentlich: Transaminaseerhöhungen.
Sehr selten: Fulminante Hepatitis, histologisch dokumentierte Leberzellnekrose, Bilirubinerhöhung.
Die Ereignisse sind teilweise nicht hinreichend dokumentiert und es konnte kein kausaler Zusammenhang zu Rosiglitazon aufgezeigt werden.

Knochen
Häufig: Knochenbrüche.
Die Mehrzahl der Brüche bei Frauen, die Rosiglitazon erhielten, betrafen den Oberarm, die Hand und den Fuss (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Es stehen nur wenige Daten zur Überdosierung beim Menschen zur Verfügung. In klinischen Studien mit Freiwilligen wurden orale Einzeldosen von bis zu 20 mg Rosiglitazon gut vertragen.
Im Fall einer Überdosierung empfiehlt sich eine unterstützende, dem klinischen Status des Patienten angemessene Behandlung.
Rosiglitazon ist zu einem hohen Anteil proteingebunden und wird durch Hämodialyse nicht entfernt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10BG02
Rosiglitazon ist ein selektiver und potenter Agonist am nukleären PPARγ (peroxisomal proliferator activated receptor gamma) und gehört zur Antidiabetika-Klasse der Thiazolidindione. Es verbessert die Blutzuckerkontrolle durch eine Verbesserung der Insulinsensitivität im Fettgewebe, der Skelettmuskulatur und der Leber. Rosiglitazon verbessert die Stoffwechselkontrolle durch Senkung des Blutzuckers und des zirkulierenden Insulins.
Die antihyperglykämische Wirksamkeit von Rosiglitazon wurde an verschiedenen Tiermodellen für den Typ 2 Diabetes demonstriert; Rosiglitazon vermag die β-Zell-Funktion aufrechtzuerhalten, was sich an der erhöhten Masse und dem Insulingehalt der Pankreasinselzellen zeigt, und verhindert die Entwicklung einer manifesten Hyperglykämie. Es konnte zusätzlich gezeigt werden, dass Rosiglitazon das Auftreten einer Nierenfunktionsstörung und einer systolischen Hypertension signifikant verzögert. Rosiglitazon stimulierte weder die pankreatische Insulin-Ausschüttung, noch führte es zu einer Hypoglykämie bei Ratten und Mäusen.
In Übereinstimmung mit dem Wirkungsmechanismus von Rosiglitazon ist die verbesserte Blutzuckerkontrolle mit einer klinisch signifikanten Abnahme des Insulinspiegels im Serum verbunden. Es wurden auch signifikante Reduktionen der Insulin-Präkursorproteine beobachtet.
In den präklinischen Studien und in den klinischen Studien bei Dosen ab 4 mg wurde eine Senkung der freien Fettsäuren beobachtet. Wie weit diese Veränderung für den Mechanismus der Rosiglitazon-Wirkung eine Rolle spielt, ist nicht geklärt.
Die Rosiglitazon-Therapie wird mit einer Zunahme des subkutanen Fettgewebes in Verbindung gebracht.

Klinische Wirksamkeit
In klinischen Studien bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mit Rosiglitazon in Dosen von 4–8 mg/Tag tritt der glucosesenkende Effekt allmählich ein und ist nicht mit einer Hypoglykämie verbunden. Es kommt zu einer anhaltenden Reduktion der Nüchtern- und postprandialen Plasmaglukose und des glykosilierten Hämoglobins. Obwohl es 6–8 Wochen dauern kann, bis die volle therapeutische Wirkung eintritt, wird eine Reduktion der Nüchtern-Blutzuckerwerte bereits eine Woche nach Beginn der Therapie beobachtet. Patienten, die 8 mg/Tag Rosiglitazon als Monotherapie erhielten, erzielten die bessere Blutzuckerkontrolle bei zweimal täglicher Gabe von 4 mg. Wie auch bei anderen Antidiabetika war die verbesserte Blutzuckerkontrolle durch Rosiglitazon mit einer geringen Gewichtszunahme verbunden.
Die Kombinationstherapie von Rosiglitazon mit Sulfonylharnstoffen oder Metformin ist sinnvoll für Patienten, die auf eine Monotherapie nicht ausreichend angesprochen haben.
ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) war eine multizentrische kontrollierte Doppelblindstudie mit einer Behandlungsdauer von 4 bis 6 Jahren (Median: 4 Jahre), in der Rosiglitazon in Dosen von 4 bis 8 mg/Tag mit Metformin (500 bis 2000 mg/Tag) und Glibenclamid (7,5 bis 15 mg/Tag) bei 4351 behandlungsnaiven Patienten verglichen wurde, bei denen kürzlich (≤3 Jahre) ein Diabetes Typ 2 diagnostiziert worden war. Die kumulative Inzidenz des primären Wirksamkeitsendpunkts (Versagen einer Monotherapie) betrug nach 5 Jahren 15% mit Rosiglitazon, 34% mit Glibenclamid und 21% mit Metformin. In dieser Studie entsprechen die beobachteten Nebenwirkungen dem bekannten Nebenwirkungsprofil der einzelnen Behandlungen, einschliesslich anhaltender Gewichtszunahme (ohne Veränderung des Taille-Hüft-Quotienten) unter Rosiglitazon. Als zusätzliche Beobachtung wurde eine erhöhte Inzidenz von Knochenfrakturen bei Frauen unter Rosiglitazon festgestellt. Bei männlichen Patienten wurde in den drei Behandlungsgruppen eine ähnliche Frakturinzidenz beobachtet. Die Rate von zugewiesener Herzinsuffizienz (d.h. bestätigt durch unabhängige Kardiologen) war bei Patienten unter Rosiglitazon (0,6%) ähnlich wie bei Metformin (0,6%) und höher als bei Glibenclamid (0,3%). Einen Herzinfarkt erlitten 1,4% der Patienten unter Rosiglitazon, 1,2% unter Metformin und 1,0% unter Glibenclamid.

Kardiovaskuläre Sicherheit
Die RECORD-Studie (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes) ist eine breit angelegte, offene, mehrjährige, prospektive, kontrollierte Studie, für die Patienten mit einem Typ-2-Diabetes, die mit Metformin oder Sulfonylharnstoffen ungenügend eingestellt waren, randomisiert einer Zusatztherapie mit Rosiglitazon oder einer Kontrollsubstanz zugeteilt wurden. Die mediane Dauer der Diabeteserkrankung lag bei diesen Patienten bei ungefähr 7 Jahren. Eine Zwischenauswertung dieser Studie stützt sich auf 4447 Studienteilnehmer mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 3,75 Jahren. Dies entspricht über 16’675 Patientenjahren und rund zwei Drittel dessen, was bis zum Abschluss der Studie vorgesehen ist. Der zugewiesene (d.h. bestätigt durch unabhängige Kardiologen) primäre Endpunkt ist eine Spitaleinweisung wegen Herz-Kreislauf-Krankheit (HKK) (einschliesslich Spitaleinweisungen wegen Herzinsuffizienz) oder Tod wegen HKK bei Behandlungen mit Rosiglitazon im Vergleich zur Behandlung mit Metformin und Sulfonylharnstoffen. Obwohl vor dem Abschluss der Studie keine endgültigen Schlussfolgerungen gezogen werden können, hat die Zwischenauswertung keinen Unterschied in der Zahl der zugewiesenen primären Endpunkt-Ereignisse für Rosiglitazon (217/2220) 9,8% im Vergleich zur Kontrollgruppe (202/2227) 9,1% aufgezeigt [Hazard-Ratio 1,08 (95% VI 0,89, 1,31)]. Für die folgenden zugewiesenen Endpunkte wurde in der Rosiglitazon-Gruppe und in der Vergleichsgruppe eine ähnliche Zahl von Ereignissen beobachtet: Myokardinfarkt/plötzlicher Herztod (43 im Vergleich zu 37), Tod wegen HKK (29 im Vergleich zu 35), Tod alle Ursachen (74 im Vergleich zu 80) sowie für den zusammengesetzten Endpunkt Tod wegen HKK, Myokardinfarkt (MI) und Schlaganfall (93 im Vergleich zu 96). In der Rosiglitazon-Gruppe trat bei mehr Patienten eine Herzinsuffizienz auf als in der Vergleichsgruppe (38 im Vergleich zu 17) [Hazard-Ratio 2,15 (95% VI 1,3, 3,57)].
ADOPT (Siehe oben).
In der retrospektiven Analyse von integrierten Daten aus gepoolten klinischen Kurzzeitstudien (Median: 6 Monate) war die Gesamtinzidenz der Ereignisse, die typischerweise bei kardialer Ischämie auftreten, in den Behandlungsgruppen mit Rosiglitazon (2,00%) statistisch signifikant höher als bei Vergleichssubstanzen (1,53%) [Hazard-Ratio 1,30 (95% VI 1,004-1,69)]. Todesfälle wegen eines myokardischämischen Ereignisses traten in Behandlungsgruppen mit Rosiglitazon in 0,15% auf, bei Vergleichsgruppen in 0,12%. In allen ausgewerteten Behandlungsgruppen war die Inzidenzrate von myokardischämischen Ereignissen in den Rosiglitazon- und Kontrollgruppen allgemein tief. Weiter gehende Analysen haben gezeigt, dass diese Erhöhung in placebokontrollierten Studien, nicht jedoch in wirkstoffkontrollierten Studien beobachtet wurde. In diesem integrierten Datenbestand war die Inzidenz von ischämischen Ereignissen in den folgenden Fällen höher: bei Patienten, die Rosiglitazon zusätzlich zu einer bestehenden Insulintherapie erhielten, sowie bei Patienten, die wegen einer ischämischen Herzerkrankung Nitrate erhielten (vgl. unten):

Rosiglitazon als Zusatztherapie bei Patienten, die Insulin erhalten
In der integrierten Analyse wurde eine geringe Zahl von Ereignissen beobachtet, die typischerweise bei kardialer Ischämie auftreten, wenn Rosiglitazon zusätzlich an Patienten verabreicht wurde, die bereits unter Insulin standen, und diese Ereignisse traten bei der Kombination (2,77%) häufiger auf als nur unter Insulin (1,36%). In dieser Analyse war die Gesamtinzidenz von Ereignissen, die typischerweise bei einer Herzinsuffizienz auftreten, ebenfalls höher, wenn Rosiglitazon zusätzlich zur Insulintherapie verabreicht wurde (1,27%), als bei der Weiterführung der Insulin-Monotherapie (0,75%).
In einer 24-wöchigen kontrollierten randomisierten Doppelblindstudie zur gemeinsamen Verabreichung von Rosiglitazon-Metformin und Insulin wurde das Insulin nach einer verblindeten achtwöchigen Einstellungsphase mit Rosiglitazon-Metformin zusätzlich zur bestehenden Rosiglitazon-Metformin-Behandlung gegeben (n= 161) und mit der Kombination von Insulin und Placebo (n= 158) verglichen. Patienten mit Ödemen, die eine medikamentöse Behandlung erforderten, sowie jene mit CHI wurde zu Beginn der Studie und während der Einstellungsphase ausgeschlossen. In keiner der Behandlungsgruppen wurde über eine CHI berichtet. In der Gruppe, die zusätzlich zu Rosiglitazon-Metformin Insulin erhielt, traten ein myokardischämisches Ereignis (Angina pectoris) und ein plötzlicher Herztod auf. In der Insulingruppe wurde keine Myokardischämie beobachtet.

Rosiglitazon bei Patienten, die wegen ischämischer Herzkrankheit mit Nitraten behandelt werden
In der oben beschriebenen retrospektiven Analyse intergrierter Studien wurde bei Patienten unter Rosiglitazon, die bei Studienbeginn oder während der Studie Nitrate erhalten hatten (Rosiglitazon: 28 Ereignisse/451 mit Nitraten behandelte Patienten; 6,2%), gegenüber Vergleichssubstanzen (10 Ereignisse/301 mit Nitraten behandelte Patienten; 3,3%) eine höhere Rate von mit Myokardischämie verbundenen schweren unerwünschten Ereignisse beobachtet.
In der oben beschriebenen ADOPT-Studie wurde bei Patienten, die zu Beginn oder während der Studie Nitrate erhalten hatten, vergleichbare Raten der mit einem myokardischämischen Ereignis verbundenen schweren unerwünschten Ereignisse festgestellt (Rosiglitazon-Monotherapie: 8 Ereignisse/74 mit Nitraten behandelte Patienten, 10,8%; Metformin: 12 Ereignisse/89 mit Nitraten behandelte Patienten, 13,5%; Glyburid/Glibenclamid: 9 Ereignisse/76 mit Nitraten behandelte Patienten, 11,8%).
In einer grossen Kohortenstudie, die mit dem Datenbestand eines grossen Managed-Care-Plans aus den Vereinigten Staaten (Ingenix) durchgeführt wurde, wurden Patienten, die Rosiglitazon oder andere Standard-Antidiabetika (Nicht-Thiazolidindione) erhielten, während durchschnittlich rund einem Jahr nachbeobachtet. In der Untergruppenanalyse zeigte sich keine erhöhte MI-Inzidenz bei Patienten, die wegen koronaren Herzkrankheiten Nitrate erhielten: Behandlung mit Rosiglitazon [34,8 pro 1000 Personenjahre] im Vergleich zu anderen Antidiabetika [55,9 pro 1000 Personenjahre] (für Einzelheiten vgl. Beobachtungsstudien unten).

Beobachtungsstudien
GSK führte auch Beobachtungsstudien in drei grossen Managed-Care-Datenbanken (Ingenix, PharMetrics und IHCIS) durch, die über 1,4 Millionen Patienten mit Typ-2-Diabetes umfassen, um abzuklären, ob die Anwendung von Rosiglitazon in der Praxis mit einem erhöhten Risiko von Myokardinfarkt oder koronarer Revaskularisierung verbunden ist. Die meisten dieser Studien zeigen nicht, dass die Anwendung von Rosiglitazon im Vergleich zu aktiven Vergleichs-Antidiabetika mit einem erhöhten Risiko von Myokardinfarkt oder koronarer Revaskularisierung verbunden ist.

Pharmakokinetik

Die absolute Bioverfügbarkeit von Rosiglitazon nach Verabreichung einer oralen Dosis von 4 und 8 mg beträgt ungefähr 99%. Nach peroraler Verabreichung im nüchternen Zustand wird der maximale Plasmaspiegel nach etwa einer Stunde erreicht. Die Pharmakokinetik ist im therapeutischen Dosisbereich linear und die Plasmakonzentrationen sind annähernd proportional zur Dosis. Es gibt keine Anzeichen für eine Akkumulation von Rosiglitazon nach ein- oder zweimal täglicher Gabe.
Die Verabreichung von Rosiglitazon mit einer Mahlzeit verändert die AUC nicht, obwohl eine geringe Abnahme von C(annähernd 20–28%) und eine Verzögerung von T(1,75 Std.), verglichen mit der Nüchtern-Verabreichung, beobachtet worden sind. Diese geringen Veränderungen sind klinisch nicht relevant und es ist deshalb nicht erforderlich, Rosiglitazon zu einem besonderen Zeitpunkt im Zusammenhang mit einer Mahlzeit zu verabreichen. Die Resorption von Rosiglitazon wird durch eine Erhöhung des pH-Wertes im Magen nicht beeinflusst.

Distribution
Bei gesunden Probanden beträgt das Verteilungsvolumen für Rosiglitazon ca. 14 Liter. Die Plasmaproteinbindung von Rosiglitazon beträgt ungefähr 99,8% (vorwiegend an Albumin) und diejenige seines Hauptmetaboliten M10 (Parahydroxysulfat-Metabolit) 99,9%.
Es wurde gezeigt, dass Rosiglitazon die humane Plazentaschranke durchdringt und im fötalen Gewebe nachgewiesen werden kann.

Metabolismus
Rosiglitazon wird vollständig metabolisiert, es wird keine unveränderte Ausgangssubstanz ausgeschieden. In vitro-Studien ergaben, dass Rosiglitazon vorwiegend durch CYP2C8 und in einem geringeren Ausmass durch CYP2C9 metabolisiert wird. Die Hauptwege der Metabolisierung sind eine N-Demethylierung und Hydroxylierung, gefolgt von einer Konjugation mit Sulfat oder Glucuronsäure. Der Hauptmetabolit M10 (Parahydroxysulfat-Metabolit) hat eine ähnliche Wirksamkeit wie die Muttersubstanz bezüglich Verbesserung der Glucosetoleranz in vivo. In In-vitro-Studien wies er als PPARγ-Aktivator eine 70× tiefere Wirksamkeit als die Muttersubstanz auf. Da es zu keiner signifikanten in vitro-Hemmung von CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A oder 4A durch Rosiglitazon kommt, ist die Wahrscheinlichkeit einer signifikanten Interaktion auf metabolischer Ebene mit anderen P450-metabolisierten Substanzen gering.

Elimination
Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Rosiglitazon beträgt ca. 3 bis 4 Stunden, die Gesamt-Plasmaclearance ungefähr 3 l/Std.. Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt zum grössten Teil renal (69%), der Rest wird über die Faeces ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Geschlecht: In einer populationskinetischen Analyse waren keine deutlichen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rosiglitazon zwischen Männern und Frauen zu erkennen.
Ältere Patienten: In einer populationskinetischen Analyse waren keine deutlichen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rosiglitazon zwischen älteren und jüngeren Patienten zu erkennen.
Eingeschränkte Leberfunktion: Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Lebererkrankung waren die C- und AUC-Werte für ungebundenes Rosiglitazon 2 bzw. 3 mal höher (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Eingeschränkte Nierenfunktion: Es gibt keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rosiglitazon bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder terminalem Nierenversagen unter chronischer Hämodialyse.

Präklinische Daten

Fertilität: Bei weiblichen Ratten wurde eine Beeinträchtigung der Fertilität (bei 200-facher humaner Exposition) und der Oestruszyklizität (bei 20-facher humaner Exposition) in Zusammenhang mit einer Reduktion der Plasmaspiegel von Progesteron und Oestradiol beobachtet. Bei Affen wurden ähnliche Einflüsse auf die ovarielle Steroidsynthese bei Expositionen beobachtet, die der 3-fachen AUC des Menschen bei empfohlener Dosierung entsprechen.
Schwangerschaft/Stillzeit: Rosiglitazon beeinflusste die Implantation und die frühe Gravidität in Ratten nicht. Die Behandlung während der mittleren bis späten Trächtigkeit hatte aber vermehrt fötale Todesfälle und Wachstumsverzögerungen bei Ratten und Kaninchen zur Folge. Teratogene Effekte wurden bei bis zu 75-facher Humanexposition nicht festgestellt, es fanden sich aber Veränderungen der Placenta. Die Behandlung während des letzten Abschnitts der Trächtigkeit und während der Laktation von Ratten verminderte die Wurfgrösse, die Lebensfähigkeit der Jungtiere und deren Gedeihen. Der «no-effect level» der Effekte auf Placenta und Nachkommen entspricht der 4-fachen menschlichen Exposition bei empfohlener Maximaldosierung. Tierversuche lassen eine Exkretion von Rosiglitazon in der Muttermilch vermuten.
Genotoxizität und Kanzerogenität: In einem Tiermodell für die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) erhöhte die Behandlung mit Rosiglitazon mit dem 200-fachen der pharmakologisch wirksamen Dosis die Häufigkeit von Geschwülsten des Dickdarms. Die Bedeutung dieses Befundes ist unbekannt. In In-vitro-Untersuchungen an menschlichen Kolonkarzinomzellen förderte Rosiglitazon jedoch deren Differenzierung und die Umkehr mutationsbedingter Veränderungen. Ferner war Rosiglitazon in einer Reihe von in vivo- und in vitro-Genotoxizitätsstudien nicht genotoxisch, und es gab keine Hinweise auf das Auftreten von Kolontumoren in Lebenszeitstudien mit Rosiglitazon an zwei Nagetierspezies.

Sonstige Hinweise

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Das Arzneimittel soll nicht über 25 °C, in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

55176 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Stand der Information

August 2008.