Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Typ 1 Diabetes: Rosiglitazon ist nur in Gegenwart von körpereigener Insulinproduktion wirksam und sollte nicht bei Typ 1 Diabetes mellitus angewendet werden.
Orale Dreifachtherapie: Die Anwendung von Rosiglitazon in einer oralen Dreifachtherapie, in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff, kann mit einem erhöhten Risiko von Oedemen und Herzinsuffizienz, sowie Hypoglykämie assoziiert sein. Eine verstärkte Überwachung des Patienten wird empfohlen und eine Dosisanpassung des Sulfonylharnstoffs könnte notwendig sein. Als Alternative zu oralen Dreifachtherapie sollte erwogen werden, die Patienten auf Insulin umzustellen.
Kombination mit Insulin: Eine gleichzeitige Behandlung mit Rosiglitazon und Insulin kann nicht empfohlen werden (höheres Risiko für Herzinsuffizienz und kardiale ischämische Ereignisse).
Bei Patienten, die bereits unter einer Insulintherapie standen, wurde bei der zusätzlichen Verabreichung von Rosiglitazon eine geringe Zahl von Ereignissen beobachtet, die typischerweise bei kardialer Ischämie auftreten, und diese Ereignisse waren bei der Kombination von Insulin mit Rosiglitazon (2,77%) häufiger als unter Insulin alleine (1,36%). Die Kombination von Rosiglitazon mit Insulin wird deshalb nicht empfohlen.
Falls in Ausnahmefällen Patienten, die auf Rosiglitazon eingestellt sind, zusätzlich Insulin erhalten sollen, muss die Insulindosis nach einer entsprechenden klinischen Abklärung sorgfältig titriert werden, um das Risiko des Auftretens von unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit einer Flüssigkeitsretention oder anderen kardiovaskulären Ereignissen abzuschätzen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Falls der Patient über Hypoglykämien berichtet, oder der Nüchtern-Blutzucker unter eine Konzentration von 5,6 mmol/l (100 mg/dl) absinkt, wird eine Erniedrigung der Insulindosis um 10% bis 25% empfohlen. Weitere Anpassungen der Insulindosis sollten individuell aufgrund des glucosesenkenden Effekts erfolgen.
Kardiovaskuläre Ereignisse: Rosiglitazon kann eine Flüssigkeitsretention verursachen, die eine Herzinsuffizienz verursachen oder verschlechtern kann.
Bei Patienten, die mit Rosiglitazon behandelt werden, vor allem bei einer Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder mit Insulin, wurde in klinischen Studien eine erhöhte Inzidenz von Herzinsuffizienz beobachtet (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Kombination mit Insulin erhöht möglicherweise auch das Risiko für andere kardiovaskuläre Nebenwirkungen (vgl. oben).
Die Flüssigkeitsretention kann sich sehr selten als rapide und exzessive Gewichtszunahme (um bis zu 20 bis 30 kg, >20% des Körpergewichtes) präsentieren. Bei Patienten mit übermässiger Gewichtszunahme sollte der Nutzen der Behandlung mit Rosiglitazon reevaluiert werden.
Nach Beginn einer Rosiglitazontherapie und nach einer Dosiserhöhung sollten die Patienten auf Zeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz (einschliesslich einer übermässigen, schnellen Gewichtszunahme, Dyspnoe und/oder Ödeme) untersucht werden. Sofern sich diese Zeichen oder Symptome entwickeln, sollte die Herzinsuffizienz entsprechend den aktuellen Standards behandelt werden.
Beim Auftreten von Herzinsuffizienz oder einer Verschlechterung einer leichten, vorbestehenden Herzinsuffizienz oder beim Auftreten anderer kardialer Nebenwirkungen sollte die Behandlung mit Rosiglitazon abgebrochen werden.
Rosiglitazon wird bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse I und II) nicht empfohlen. Bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz der NYHA Klasse III oder IV ist Rosiglitazon kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).
Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom (AKS) wurden nicht in kontrollierte klinische Studien mit Rosiglitazon einbezogen. Da Patienten mit AKS ein erhöhtes Herzinsuffizienz-Risiko aufweisen und Rosiglitazon eine Herzinsuffizienz verursachen oder verschlechtern kann, wird die Einleitung einer Rosiglitazon-Behandlung bei Patienten mit einem akuten Koronarereignis nicht empfohlen. In der akuten Phase sollte die Behandlung mit Rosiglitazon gestoppt werden (vgl. «Kontraindikationen»).
Bezüglich des Risikos einer kardialen Ischämie bei Patienten unter Rosiglitazon liegen widersprüchliche Hinweise vor. Eine retrospektive Analyse von klinischen Kurzzeitstudien mit einer Studiendauer von grösstenteils 6 Monaten (sog. «integrierte» Daten) hat gezeigt, dass Rosiglitazon in placebokontrollierten, nicht jedoch in wirkstoffkontrollierten Studien mit einem erhöhten Risiko für kardiale ischämische Ereignisse verbunden ist. Dieses Risiko bestätigte sich in einzelnen grossen, über einen längeren Zeitraum durchgeführten Studien nicht, in denen Rosiglitazon mit Metformin und Sulfonylharnstoffen verglichen wurde. Diese Unterschiede waren jeweils statistisch nicht signifikant. Ein kausaler Zusammenhang zwischen kardialer Ischämie und Rosiglitazon konnte nicht mit Sicherheit aufgezeigt werden (vgl. «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
In der beschrieben retrospektiven Analyse wurde bei Patienten unter Rosiglitazon, die bei Studienbeginn oder während der Studie Nitrate erhalten hatten, eine gegenüber den Vergleichsbehandlungen höheren Rate von mit einer Myokardischämie verbundenen schweren unerwünschten Ereignissen beobachtet. Nur eine kleine Minderheit der Patienten in diesen Studien erhielt eine Nitratbehandlung, was die Interpretation dieser Beobachtung erschwert. In andern klinischen Langzeitstudien oder epidemiologischen Studien bestätigt sich diese Beobachtung nicht (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»).
Gesamthaft erlauben die verfügbaren Daten bezüglich Risiko für Myokardischämien keine klare Schlussfolgerung; die Daten weisen jedoch darauf hin, dass eine Behandlung mit Rosiglitazon mit einem erhöhten Risiko für ischämische Ereignisse im Myokard assoziiert sein könnte. Deshalb wird die Anwendung von Rosiglitazon bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit, insbesonder bei solchen, die mit Nitraten behandelt werden, nicht empfohlen.
Typ-2-Diabetes ist ein erheblicher Risikofaktor für koronare Herzkrankheiten und für einen ungünstigen Verlauf nach einem myokardischämischen Ereignis. Deshalb sollten die kardiovaskulären Risikofaktoren unabhängig vom gewählten Antidiabetikum abgeklärt und nach Möglichkeit Korrekturmassnahmen ergriffen werden.
Prämenopausale anovulatorische Frauen: Die Rosiglitazon-Behandlung von prämenopausalen anovulatorischen Patientinnen mit Insulinresistenz (z.B. Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom) könnte auf Grund einer verbesserten Insulinwirkung die Ovulation wieder induzieren. Für diese Patientinnen besteht das Risiko einer Schwangerschaft.
In klinischen Studien haben prämenopausale Frauen Rosiglitazon erhalten. Obwohl in präklinischen Studien ein hormonelles Ungleichgewicht beobachtet wurde (vgl. «Präklinische Daten»), wurden keine signifikanten Nebenwirkungen im Hinblick auf Menstruationsstörungen beobachtet. Falls unerwartete Menstruationsstörungen auftreten, sollte der Nutzen einer fortgesetzten Behandlung überprüft werden.
Augenerkrankungen: Sehr selten wurde über Makulaödeme oder eine Verschlechterung des Sehvermögens berichtet. In der Mehrzahl der Fälle berichteten die Patienten gleichzeitig über periphere Ödeme. In einigen Fällen legten oder besserten sich diese Sehstörungen bei Absetzen des Arzneimittels. Es sollte die Möglichkeit von Makulaödemen bei Patienten, die über Störungen des Sehvermögens klagen, in Betracht gezogen werden und eine entsprechende Therapie eingeleitet werden.
Hypoglykämie: Patienten, welche mit Rosiglitazon behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für eine dosisabhängige Hypoglykämie, falls sie eine Kombinationstherapie mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin erhalten. Eine Dosisreduktion sollte erwogen werden.
Leberfunktion: In klinischen Studien lag die Zahl an Nebenwirkungen im hepatobiliären System in der gleichen Grössenordnung wie bei Placebo. Seit der Markteinführung wurde selten über Leberfunktionsstörungen berichtet, vereinzelt über Hepatitis und histologisch dokumentierte Lebernekrosen (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Leberenzyme sollten bei allen Patienten sowohl vor Beginn der Therapie mit Rosiglitazon als auch während der Therapie mit Rosiglitazon in regelmässigen Abständen überprüft werden. Bei Patienten mit erhöhten Ausgangsleberenzymwerten (ALT >2,5× höher als der obere Normwert) oder mit klinischen Anzeichen von aktiven Leberfunktionsstörungen sollte die Therapie mit Rosiglitazon nicht durchgeführt werden.
Falls bei Patienten, die mit Rosiglitazon behandelt werden, der ALT-Wert den oberen Normwert um mehr als das Dreifache übertrifft, sollte die Überprüfung der Leberenzymwerte möglichst bald wiederholt werden. Bleiben die ALT-Werte über dem dreifachen Normwert, sollte die Therapie abgebrochen werden.
Die Leberenzyme sollten überprüft werden, wenn der Patient Symptome entwickelt, die auf eine Dysfunktion der Leber hinweisen könnten, worunter unerklärliche Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie und/oder dunkel gefärbter Urin fallen können. Die Entscheidung über die Weiterführung der Therapie mit Rosiglitazon sollte sich, bis die Laborwerte eingetroffen sind, auf die klinische Beurteilung stützen. Wenn eine Gelbsucht beobachtet wird, sollte die Therapie abgebrochen werden.
Knochen: In einer Langzeitstudie, in der Patienten mit frisch diagnostiziertem Diabetes mellitus Typ 2 während 4 bis 6 Jahren entweder mit Rosiglitazon, Metformin oder Glyburid/Glibenclamid (Glibenclamid als Synonym von Glyburid) je in Monotherapie behandelt wurden, traten bei Frauen unter Rosiglitazon häufiger Knochenbrüche (9,3% der Frauen, entsprechend 2,74 Frauen/100 Patientenjahre) auf als bei Frauen unter Metformin (5,09%; 1,54 Frauen/100 Patientenjahre) oder unter Glyburid (3,47%; 1,29 Frauen/100 Patientenjahre). Die Mehrzahl der Frakturen bei den mit Rosiglitazon behandelten Frauen betrafen Oberarm, Hand und Fuss. Dieses erhöhte Frakturrisiko bei Frauen unter Rosiglitazon sollte bei der Verschreibung von Avandia berücksichtigt werden.