Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien mit Remicade wurden Nebenwirkungen, die vermutlich auf die Behandlung zurückzuführen waren, bei 40% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 60% der mit Remicade behandelten Patienten beobachtet. Diese Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 nach Organsystemen und nach der Häufigkeit (häufig ≥1/100, <1/10; gelegentlich ≥1/1000, <1/100; selten ≥1/10'000, <1/1000) geordnet. Die Häufigkeitsangaben basieren auf dem vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen im Vergleich zu Placebo aus gepoolten Daten von klinischen Studien. Die meisten Nebenwirkungen waren leichten bis mässigen Schweregrads. Infusionsbedingte Reaktionen waren die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen. Die häufigsten Ursachen für das Absetzen der Behandlung waren die infusionsbedingten Reaktionen: Dyspnoe, Urtikaria und Kopfschmerzen (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien und nach Markteinführung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Virale Infektionen (z.B. Influenza, Herpes Infektionen), Fieber.
Gelegentlich: Abszess, Cellulitis, Candidose, Sepsis, verzögerte Wundheilung, bakterielle Infektion, Tuberkulose, Pilzinfektionen.
Selten: Granulomatöse Läsion, opportunistische Infektionen (wie z.B. Aspergillose, atypische Mycobacteriose, Kokzidioidomykose, Kryptokokkose, Histoplasmose, Listeriose, Candidose, Pneumocystose).
Sehr selten: Salmonellose, Reaktivierung von Hepatitis B.
Häufigkeit unbekannt: Durchbruchsinfektion nach Impfung (nach in utero Exposition gegenüber Infliximab)†.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
Selten: Hepatosplenale T-Zell Lymphome (vornehmlich bei Adoleszenten und jungen Erwachsenen mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa), Lymphome (einschliesslich Non-Hodgkin Lymphome und Hodgkin-Krankheit), pädiatrische Malignome und Leukämie, Melanom, Zervixkarzinom, Merkelzellkarzinom.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Anämie, Leukopenie, Lymphadenopathie, Lymphozytose, Lymphopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie.
Selten: Panzytopenie.
Sehr selten: Hämolytische Anämie, Agranulozytose (einschliesslich Säuglinge, die in utero gegenüber Infliximab exponiert waren), idiopathische thrombozytopenische Purpura, thrombotische thrombozytopenische Purpura.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Serumkrankheit.
Gelegentlich: Autoantikörper, Lupus-ähnliches Syndrom, Abweichungen des Komplement-Systems, anaphylaktische Reaktionen.
Selten: Sarkoidose-ähnliche Reaktion, anaphylaktischer Schock, Vaskulitis.
Häufigkeit unbekannt: Verschlechterung der Symptome einer Dermatomyositis.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Depression, Verwirrtheit, Agitiertheit, Amnesie, Apathie, Nervosität, Somnolenz, Schlaflosigkeit.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel/Benommenheit.
Gelegentlich: Exazerbation einer demyelinisierenden Erkrankung mit Verdacht auf Multiple Sklerose.
Selten: Meningitis, demyelinisierende Erkrankungen des Zentralnervensystems (wie z.B. Multiple Sklerose und Optikusneuritis), periphere demyelinisierende Erkrankungen (wie z.B. Guillain-Barré Syndrom, chronische entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie und multifokale motorische Neuropathie), Neuropathien, Krampfanfälle, Parästhesie, Hypästhesie, zerebrovaskuläre Insulte die innerhalb von etwa 24 Stunden nach Infusionsbeginn auftreten.
Sehr selten: Querschnittsmyelitis, Orbitalspitzen-Syndrom.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Konjunktivitis, Endophthalmie, Keratokonjunktivitis.
Gefässe
Häufig: Flush.
Gelegentlich: Ekchymose/Hämatom, erhöhter Blutdruck, erniedrigter Blutdruck, Petechien, Thrombophlebitis, Gefässspasmus, Angiospasmus, periphere Ischämie.
Selten: Kreislaufversagen.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Synkope, Bradykardie, Herzklopfen, Zyanose, Verschlimmerung einer Herzinsuffizienz*, Arrhythmie (einschliesslich Fällen, die innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Infusion auftreten).
Selten: Tachykardie, Neuauftreten einer Herzinsuffizienz, myokardiale Ischämie/Myokardinfarkt, die/der innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Infusion auftritt.
Sehr selten: Perikarderguss.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Infektion des oberen Respirationstrakts, Infektion des unteren Respirationstrakts (z.B. Bronchitis, Pneumonie), Dyspnoe, Sinusitis.
Gelegentlich: Epistaxis, Bronchospasmus, Pleuritis, allergische Reaktion des Respirationstrakts, Lungenödem.
Selten: Pleuraerguss, interstitielle Lungenerkrankungen (einschliesslich Lungenfibrose/interstitielle Pneumonitis). Sehr selten wurden einige Fälle als rasch progredient berichtet.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Diarrhoe, Abdominalschmerz, Dyspepsie.
Gelegentlich: Obstipation, gastroösophagealer Reflux, Ösophagusreflux, Cheilitis, Divertikulitis, Darmstenose.
Selten: Darmperforation, Magen-Darm-Blutung, Pankreatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Leberfunktionsstörungen.
Gelegentlich: Cholezystitis.
Selten: Hepatitis, Leberzellschädigung, Ikterus, autoimmune Hepatitis und Leberversagen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria, vermehrtes Schwitzen, trockene Haut.
Gelegentlich: durch Pilze verursachte Dermatitis/Onychomykose, Ekzem/Seborrhoe, Hordeolum, Blasenausschlag, Furunkulose, periorbitales Ödem, Hyperkeratose, Rosacea, Verruca, Pigmentstörungen der Haut/Hautverfärbung, Alopezie.
Selten: Vaskulitis (hauptsächlich kutan), bullöse lineare IgA-Dermatose (LABD), akut generalisierendes pustulöses Exanthem (AGEP), lichenoide Reaktionen.
Sehr selten: Psoriasis, einschliesslich des Neuauftretens und pustulöser Formen (primär palmar/plantar), Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerzen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Harnwegsinfektion, Pyelonephritis.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Vaginitis.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Müdigkeit, Brustkorbschmerzen, infusionsbedingte Reaktionen.
Gelegentlich: Ödeme, Hitzewallungen, Infusionssyndrom, anaphylaktische Reaktionen, Schmerzen, Schüttelfrost/Rigor, Reaktionen an der Injektionsstelle.
Untersuchungen
Häufig: Erhöhte Lebertransaminasen.
Gelegentlich: Erhöhtes Gewicht#.
* Darüber wurde in Studien einer frühen Phase berichtet, die Remicade bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF) untersuchten.
† Einschliesslich Rindertuberkulose (disseminierte BCG-Infektion), siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
# Im Monat 12 der kontrollierten Phase der klinischen Studien mit Erwachsenen in allen Indikationen betrug die mediane Gewichtszunahme 3,50 kg bei den mit Infliximab behandelten Patienten gegenüber 3,00 kg bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die mediane Gewichtszunahme in den Indikationen entzündliche Darmerkrankungen betrug 4,14 kg bei den mit Infliximab behandelten Patienten gegenüber 3,00 kg bei den mit Placebo behandelten Patienten, und die mediane Gewichtszunahme bei den rheumatologischen Indikationen betrug 3,40 kg bei den mit Infliximab behandelten Patienten gegenüber 3,00 kg bei den mit Placebo behandelten Patienten.
Unter den spontanen Nebenwirkungsmeldungen nach Markteinführung sind Infektionen, einige mit tödlichem Ausgang, die häufigste schwerwiegende unerwünschte Wirkung. Fast 50% der mitgeteilten Todesfälle standen mit einer Infektion im Zusammenhang. Fälle von Tuberkulose mit manchmal letalem Ausgang, darunter miliare und extrapulmonale Tuberkulose, Protozoeninfektionen und andere opportunistische Infektionen wie atypische Mykobakterien, Pneumocystis carinii Pneumonie (PCP), Histoplasmose, Kokzidioidmykose, Kryptokokkose, Aspergillose, Listeriose und Candida-Mykose wurden selten beobachtet (<1/1000). Vorübergehender Sehverlust während oder innerhalb von 2 Stunden nach der Remicade-Infusion und myokardiale Ischämie/Myokardinfarkt innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Infusion sind berichtet worden.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Infusionsbedingte Reaktionen
Im Rahmen von klinischen Studien wurde eine infusionsbedingte Reaktion definiert als jedes unerwünschte Ereignis, das während oder innerhalb von einer Stunde nach einer Infusion auftrat. In klinischen Studien der Phase 3 kam es bei 18% der mit Infliximab behandelten Patienten im Vergleich zu 5% der mit Placebo behandelten Patienten zu einer infusionsbedingten Reaktion. Insgesamt hatte ein höherer Anteil von Patienten mit einer Infliximab-Monotherapie eine Infusionsreaktion als Patienten, die Infliximab zusammen mit Immunmodulatoren erhielten. Ein Abbruch der Behandlung wegen Infusionsreaktionen erfolgte bei ca. 3% der Patienten, wobei sich alle Patienten mit oder ohne medizinische Therapie wieder erholten. Von den mit Infliximab behandelten Patienten, die eine Infusionsreaktion während der Induktionsphase (bis Woche 6) hatten, zeigten 27% eine Infusionsreaktion in der Erhaltungsphase (Woche 7 bis 54). Von den Patienten, die keine Infusionsreaktion während der Induktionsphase hatten, zeigten 9% eine Infusionsreaktion in der Erhaltungsphase.
Unter allen Remicade Infusionen waren ungefähr 3% der Infusionen von nicht-spezifischen Symptomen wie Fieber oder Schüttelfrost, <1% von Pruritus oder Urtikaria, 1% von kardiopulmonalen Reaktionen (primär thorakale Schmerzen, erniedrigter Blutdruck, erhöhter Blutdruck oder Dyspnoe) und 0,1% von kombinierten Symptomen wie Pruritus/Urtikaria und kardiopulmonalen Reaktionen begleitet. Infusionsbedingte Reaktionen traten eher während der ersten (8%) und weniger bei den weiteren Infusionen (zweite, 7%; dritte, 6%; und vierte, 4% usw.) auf.
In einer klinischen Studie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (ASPIRE) wurden die ersten 3 Infusionen über 2 Stunden verabreicht. Die Dauer der folgenden Infusionen konnte bei Patienten ohne schwere Infusionsreaktion auf nicht weniger als 40 Minuten verkürzt werden. In dieser Studie erhielten 66% der Patienten (686 von 1040) mindestens eine verkürzte Infusion über 90 Minuten oder weniger und 44% der Patienten (454 von 1040) erhielten mindestens eine verkürzte Infusion über 60 Minuten oder weniger. Von den mit Infliximab behandelten Patienten, die mindestens eine verkürzte Infusion erhielten, traten infusionsbedingte Reaktionen bei 15% der Patienten und ernsthafte Infusionsreaktionen bei 0,4% der Patienten auf.
In einer klinischen Studie bei Morbus Crohn (SONIC) traten Infusionsreaktionen bei 16,6% (27/163) der Patienten mit Infliximab-Monotherapie, 5% (9/179) der Patienten mit Infliximab in Kombination mit AZA und 5,6% (9/161) der Patienten mit AZA-Monotherapie auf. Eine schwerwiegende Infusionsreaktion (<1%) trat bei einem Patienten mit Infliximab-Monotherapie auf.
Erfahrungen nach Markteinführung zeigen Fälle von anaphylaktisch-ähnlichen Reaktionen einschliesslich laryngeale/pharyngeale Ödeme und schwere Bronchospasmen sowie Krampfanfälle, die mit der Gabe von Remicade assoziiert waren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Fälle von vorübergehendem Sehverlust während oder innerhalb von 2 Stunden nach der Remicade-Infusion wurden berichtet. Myokardiale Ischämie/Myokardinfarkt (einige tödlich) und Arrhythmie, die innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Infusion auftreten, wurden auch berichtet. Über zerebrovaskuläre Insulte, die innerhalb von etwa 24 Stunden nach der Remicade-Infusion auftreten, wurde auch berichtet.
Patienten, die positiv auf Antikörper gegen Infliximab getestet wurden, entwickelten mit einer höheren Wahrscheinlichkeit (um den Faktor 2-3) eine infusionsbedingte Reaktion als negativ getestete Patienten. Die gleichzeitige Verabreichung von immunsupprimierenden Agenzien schien die Häufigkeit von infusionsbedingten Reaktionen zu reduzieren.
Infusionsbedingte Reaktionen nach erneuter Verabreichung von Remicade
In klinischen Studien bei rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn und Psoriasis hatte die erneute Verabreichung von Remicade nach einer behandlungsfreien Zeit eine gegenüber der regelmässigen Erhaltungstherapie leicht erhöhte Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen zur Folge.
In einer klinischen Studie bei Patienten mit mässiger bis schwerer Psoriasis zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit einer Langzeit-Erhaltungstherapie versus einer erneuten Remicade Therapie mit einer Induktionsphase, erlitten 4% (8/219) der Patienten im intermittierenden Behandlungsarm eine schwerwiegende infusionsbedingte Reaktion versus <1% (1/222) der Patienten im Erhaltungstherapiearm. Die Studienpatienten erhielten keine immunsuppressive Begleittherapie. Die intermittierende Therapie war in dieser Studie definiert als erneute Verabreichung einer Induktionstherapie (maximal 4 Infusionen in Woche 0, 2, 6 und 14) mit Remicade bei Wiederaufflammen der Erkrankung nach einer Phase ohne Behandlung. In dieser Studie trat die Mehrzahl der schwerwiegenden infusionsbedingten Reaktionen während der zweiten Infusion in Woche 2 auf. Die Symptome waren unter anderen Dyspnoe, Urtikaria, Gesichtsödem und Hypotonie. In allen Fällen wurde die Therapie mit Remicade abgebrochen und/oder eine andere Therapie eingeleitet, worauf die Zeichen und Symptome vollständig verschwanden.
Verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen
In einer klinischen Studie an 41 Patienten, die nach einem Zeitraum von 2 bis 4 Jahren ohne Remicade-Behandlung eine Wiederholungsbehandlung erhielten, hatten 10 Patienten Nebenwirkungen, die sich 3 bis 12 Tage nach der Infusion manifestierten. Bei 6 von diesen Patienten wurden die Wirkungen als schwerwiegend angesehen. Anzeichen und Symptome beinhalteten Myalgie und/oder Arthralgie mit Fieber und/oder Hautausschlag. Einige Patienten entwickelten auch Pruritus, Gesichts-, Hand- oder Lippenödem, Dysphagie, Urtikaria, Hals- und/oder Kopfschmerzen.
Die klinischen Daten sind nicht ausreichend, um feststellen zu können, ob das Auftreten dieser Reaktionen auf verschiedene Formulierungen zurückzuführen ist, die den Patienten in dieser Studie verabreicht wurden. In allen Fällen besserten sich die Anzeichen und Symptome der Patienten erheblich oder verschwanden unter der Behandlung. Daten zur Inzidenz dieser Ereignisse nach behandlungsfreien Intervallen von 1 bis 2 Jahren liegen bislang nur in ungenügendem Umfang vor. Diese Ereignisse wurden im Rahmen von klinischen Studien und Anwendungsbeobachtungen bei einer erneuten Behandlung nach Intervallen von bis zu einem Jahr nur in seltenen Fällen beobachtet.
In einer Phase-3 Psoriasis Studie traten bei 1% (4/366) der Patienten im Anschluss an Infusionen von Infliximab in einem frühen Behandlungsstadium Symptome von Arthralgie, Myalgie, Fieber und Ausschlag auf.
Immunogenität
In klinischen Studien mit Einzel- und Mehrfachdosen von Infliximab zwischen 1 und 20 mg/kg wurden bei 14% der Patienten mit immunsuppressiver Therapie Antikörper gegen Infliximab gefunden, während es bei Patienten ohne immunsuppressive Therapie 24% waren. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die das empfohlene Dosierungsschema in Kombination mit Methotrexat erhielten, entwickelten 6 von 77 (8%) der Patienten Antikörper gegen Infliximab. Bei Morbus Crohn-Patienten mit Erhaltungstherapie entwickelten 3,3% der Patienten mit immunsuppressiver Therapie und 13,3% der Patienten ohne immunsuppressive Therapie Antikörper gegen Infliximab. Bei episodisch behandelten Patienten war das Auftreten von Antikörpern 2-3 mal höher. In einer Phase-3 Psoriasis Studie, in der Patienten mit einer Infliximab Einleitungstherapie behandelt wurden, gefolgt von Erhaltungsinfusionen im Abstand von 8 Wochen ohne begleitende immunsuppressive Therapie, wurden bei annähernd 20% der Patienten Antikörper entdeckt.
Aufgrund von methodischen Mängeln schliesst ein negativer Nachweis die Anwesenheit von Antikörpern gegen Infliximab nicht aus. Patienten, die hohe Antikörper-Titer entwickelten, zeigten Anzeichen einer verminderten Wirksamkeit.
Infektionen
In klinischen Studien traten bei 36% der mit Remicade behandelten Patienten im Vergleich zu 28% der mit Placebo behandelten Patienten Infektionen auf.
In Morbus Crohn Studien wurde im Vergleich von mit Remicade zu Placebo behandelten Patienten kein erhöhtes Risiko von schweren Infektionen festgestellt. In Studien bei rheumatoider Arthritis war die Inzidenz von schweren Infektionen, einschliesslich Pneumonie, bei mit Infliximab plus Methotrexat behandelten Patienten höher, als bei den Patienten, die nur mit Infliximab behandelt wurden, insbesondere bei Dosierungen von 6 mg/kg oder höher (die zugelassene Dosis bei rheumatoider Arthritis liegt bei 3 mg/kg). In einer Phase-3 Psoriasis Studie traten nach 24 Wochen Follow-up bei 1% (3/298) der Psoriasis-Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, schwere Infektionen auf, gegenüber 0% (0/76) der mit Placebo behandelten Patienten.
Malignome und lymphoproliferative Erkrankungen
In klinischen Studien mit Infliximab wurden bei 5706 Patienten (4990 Patientenjahre) 5 Lymphomfälle und 24 Nicht-Lymphom-Malignome nachgewiesen; im Vergleich dazu traten bei placebobehandelten Patienten (892 Patientenjahre) keine Lymphome und 1 Nicht-Lymphom-Malignom auf.
Während der bis zu 5-jährigen Langzeitnachbeobachtung zur Beurteilung der Sicherheit im Rahmen von klinischen Studien mit Infliximab bei 3210 Patienten (6234 Patientenjahre) wurden 5 Lymphomfälle und 38 Fälle von Nicht-Lymphom-Malignomen berichtet.
In der Zeit zwischen August 1998 bis August 2005 wurden 1909 Fälle vermuteter Malignome aus Post-Marketing, klinischen Studien und Patientenregistern berichtet (321 Fälle bei Patienten mit Morbus Crohn, 1302 Fälle bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und 286 Fälle bei Patienten mit anderen oder unbekannten Erkrankungen). Darunter waren 347 Lymphomfälle. Die geschätzte Exposition für diesen Zeitraum beträgt 1'909'941 Patientenjahre seit dem Zeitpunkt der ersten Exposition (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In einer klinischen Forschungsstudie, die Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD einschloss, die entweder Raucher oder ehemalige Raucher waren, wurden 157 Patienten mit Remicade in vergleichbaren Dosen wie bei rheumatoider Arthritis oder Morbus Crohn behandelt. Neun dieser Patienten entwickelten maligne Erkrankungen, darunter ein Lymphom. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 0,8 Jahre (Inzidenz 5,7% [95% CI 2,65%-10,6%]). Unter den 77 Kontrollpatienten wurde über eine maligne Erkrankung berichtet (die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 0,8 Jahre; Inzidenz 1,3% [95% CI 0,03%-7,0%]). Die Mehrzahl der malignen Erkrankungen entwickelte sich in der Lunge oder im Kopf- und Halsbereich.
In einer populationsbasierten, retrospektiven Kohortenstudie wurde eine erhöhte Inzidenz von Zervixkarzinomen bei Infliximab-behandelten Frauen mit rheumatoider Arthritis im Vergleich zu Biologika-naiven Patientinnen oder zur allgemeinen Bevölkerung, einschliesslich Frauen über 60 Jahre, gefunden.
Nach Markteinführung wurden Fälle von hepatosplenalem T-Zell-Lymphom bei mit Remicade behandelten Patienten berichtet. Die überwiegende Mehrheit der Fälle trat bei Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa auf und die meisten davon waren adoleszente oder junge erwachsene Männer (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Hämophagozytäre Lymphohistiozytose (HLH) wurde bei Patienten, die mit Remicade behandelt wurden, sehr selten berichtet.
Antinukleäre Antikörper (ANA)/Antikörper gegen doppelsträngige DNS (dsDNS)
Ungefähr 52% der 1261 mit Infliximab behandelten Patienten in klinischen Studien, die bei Studienbeginn ANA-negativ waren, entwickelten im Studienverlauf einen positiven ANA-Befund gegenüber 19% der 129 mit Placebo behandelten Patienten. In klinischen Studien waren anti-dsDNA Antikörper bei 261 (17%) der 1507 mit Infliximab behandelten Patienten neu nachweisbar gegenüber 0% der 162 mit Placebo behandelten Patienten. Bei der letzten Untersuchung waren 150 (57%) von diesen 261 Patienten noch immer anti-dsDNA positiv. Berichte über Lupus und Lupus-ähnliche Syndrome waren selten.
Herzinsuffizienz
In einer Phase II Studie zur Beurteilung von Remicade bei manifester Herzinsuffizienz beobachtete man eine höhere Mortalität infolge Verschlechterung der Herzinsuffizienz bei den mit Remicade behandelten Patienten, insbesondere bei höherer Dosis (10 mg/kg, d.h. doppelte genehmigte Höchstdosis). In dieser Studie wurden 150 Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA III-IV (linksventrikuläre Auswurffraktion ≤35%) mit 3 Infusionen Remicade 5 mg/kg oder 10 mg/kg oder Placebo während 6 Wochen behandelt. Nach 38 Wochen waren 9 der 101 mit Remicade behandelten Patienten gestorben (davon 2 mit 5 mg/kg und 7 mit 10 mg/kg) gegenüber 1 Todesfall unter den 49 Patienten mit Placebo.
Nach der Markteinführung wurden während der Einnahme von Remicade, mit oder ohne erkennbare beschleunigende Faktoren, über eine Verschlechterung bei bereits bestehender Herzinsuffizienz berichtet. Ebenfalls wurde nach Markteinführung über das Auftreten von Herzinsuffizienzen berichtet, auch bei Patienten, bei denen eine vorher bestehende kardiovaskuläre Erkrankung nicht bekannt war. Einige der Patienten waren unter 50 Jahre alt.
Störungen der Leber und der Gallengänge
Nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die mit Remicade behandelt wurden, über Fälle von Ikterus und Hepatitis berichtet, einige davon mit den Merkmalen einer autoimmunen Hepatitis. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Remicade und diesen Nebenwirkungen wurde nicht hergestellt.
In klinischen Studien wurden leichte bis mittlere Erhöhungen von ALT und AST beobachtet, ohne dass sich eine schwere Leberschädigung entwickelte. Erhöhungen der ALT über das 5-Fache des Normalwertes sind beobachtet worden (siehe Tabelle 2). Eine Erhöhung der Aminotransferasen (ALT häufiger als AST) wurde bei Patienten, die mit Remicade behandelt wurden, häufiger beobachtet als in der Kontrollgruppe. Dies trat auf sowohl bei der Behandlung mit Remicade als Monotherapie als auch in der Kombinationstherapie mit anderen Immunsuppressiva. Die meisten Transaminasenerhöhungen waren vorübergehend, bei einigen wenigen Patienten war die Erhöhung jedoch länger anhaltend. Im Allgemeinen waren die Patienten mit erhöhten ALT und AST asymptomatisch, und die Abweichung nahm wieder ab oder verschwand ganz, unabhängig davon ob die Behandlung fortgeführt oder abgebrochen wurde, oder ob eine Modifikation der Komedikation stattfand.
Tabelle 2: Anteil der Patienten mit erhöhter ALT-Aktivität in klinischen Studien

1 Placebo-Patienten erhielten Methotrexat, während Infliximab-Patienten sowohl Infliximab als auch Methotrexat erhielten.
2 Placebo-Patienten in den 2 Phase III Studien zu Morbus Crohn, ACCENT I und ACCENT II, erhielten eine initiale Dosis von 5 mg/kg Infliximab zu Studienbeginn und erhielten Placebo in der Erhaltungsphase. Patienten, die für die Erhaltungsphase in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden und später zu Infliximab wechselten, sind bei der ALT-Analyse in der Infliximab-Gruppe enthalten. In der Phase IIIb SONIC Studie erhielten die Patienten im Placebo-Arm 2,5 mg/kg/Tag AZA als aktive Kontrolle und zusätzlich Placebo-Infliximabinfusionen.
3 Die mediane Nachbeobachtungsdauer hängt von den behandelten Patienten ab.
Pädiatrische Patienten mit Morbus Crohn
Über die folgenden Nebenwirkungen wurde häufiger bei pädiatrischen Morbus Crohn-Patienten in der REACH-Studie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») als bei erwachsenen Morbus Crohn Patienten berichtet: Anämie (10,7%), Blut im Stuhl (9,7%), Leukopenie (8,7%), Hautrötung (8,7%), Virusinfektionen (7,8%), Neutropenie (6,8%), Knochenfrakturen (6,8%), bakterielle Infektionen (5,8%) und allergische Reaktionen im Bereich der Atemwege (5,8%).
Infusionsbedingte Reaktionen:
Insgesamt kam es in der REACH-Studie bei 17,5% der randomisierten Patienten zu einer oder mehreren Infusionsreaktionen. Es traten keine schwerwiegenden Infusionsreaktionen auf. Zwei Patienten in der REACH-Studie hatten nicht-schwerwiegende anaphylaktische Reaktionen.
Immunogenität:
Antikörper gegen Infliximab entwickelten 3 (2,9%) der pädiatrischen Patienten.
Infektionen:
In der REACH-Studie wurde über Infektionen bei 56,3% der randomisierten Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, berichtet. Die Infektionen wurden häufiger bei Patienten berichtet, die alle 8 Wochen die Infusionen erhielten, im Gegensatz zu denen, die alle 12 Wochen die Infusionen erhielten (73,6% bzw. 38,0%). Dagegen wurde bei 3 Patienten, die alle 8 Wochen, und bei 4 Patienten, die alle 12 Wochen eine Erhaltungstherapie erhielten, über schwerwiegende Infektionen berichtet. Die Infektionen, über die am häufigsten berichtetet wurde, waren Infektionen der oberen Atemwege und Pharyngitis und die schweren Infektionen, über die am häufigsten berichtetet wurde, waren Abszesse. Über drei Fälle von Pneumonie (eine schwerwiegend) und zwei Fälle von Herpes Zoster (beide nicht-schwerwiegend) wurde berichtet.
Pädiatrische Patienten mit Colitis ulcerosa
Insgesamt war der Anteil von Patienten mit unerwünschten Wirkungen und schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen in den Colitis ulcerosa Studien bei Kindern (C0168T72) und Erwachsenen (ACT 1 und ACT 2) vergleichbar hoch. Die häufigste unerwünschte Wirkung in der pädiatrischen Colitis ulcerosa Studie war eine Verschlechterung der Colitis ulcerosa, deren Inzidenz bei Patienten mit dem 12-wöchentlichen Dosierungsschema höher war als mit dem 8-wöchentlichen Dosierungsschema. In den ACT 1 und ACT 2 Studien waren Kopfschmerzen die häufigste unerwünschte Wirkung. Die häufigste schwerwiegende unerwünschte Wirkung in allen drei Studien war eine Verschlechterung der Colitis ulcerosa.
Infektionen:
In der Studie C0168T72 wurden Infektionen bei 31 (51,7%) von 60 Patienten berichtet und 22 (36,7%) benötigten eine orale oder parenterale antimikrobielle Behandlung. Der Anteil von Patienten mit Infektionen war in der Studie C0168T72 ähnlich wie in der pädiatrischen Morbus Crohn Studie (REACH) aber höher als in den Colitis ulcerosa Studien bei Erwachsenen (ACT 1 und ACT 2). Anders als bei der REACH Studie, in der Infektionen bei Patienten mit dem 8-wöchentlichen Infusionsschema häufiger auftraten als mit dem 12-wöchentlichen Infusionsschema, waren Infektionen in der Studie C0168T72 in beiden Behandlungsgruppen ähnlich häufig (8-wöchentlich: 13/22 [59,1%], 12-wöchentlich: 14/23 [60,9%]). In der Studie C0168T72 wurden bei 3 von 22 (13,6%) Patienten, die alle 8 Wochen, und bei 3 von 23 (13,0%) Patienten, die alle 12 Wochen eine Erhaltungstherapie erhielten, über schwerwiegende Infektionen berichtet. Am häufigsten unter allen Patienten waren Infektionen der oberen Atemwege (7/60 [11,7%]) und Pharyngitis (5/60 [8,3%]). Die Infektionen, die in mehr als einem Patienten in einer Behandlungsgruppe auftraten und eine antimikrobielle Therapie erforderlich machten, waren Pharyngitis (4/60 [6,7%]), Harnwegsinfektion (4/60 [6,7%]) und Bronchitis (2/60 [3,3%]).
Infusionsbedingte Reaktionen:
Insgesamt kam es bei 8 von 60 (13,3%) Patienten zu einer oder mehreren infusionsbedingten Reaktionen, davon 4 von 22 (18,2%) bei Patienten, die alle 8, und 3 von 23 (13,0%) bei Patienten, die alle 12 Wochen eine Erhaltungstherapie erhielten. Es wurden keine schwerwiegenden Infusionsreaktionen berichtet. Alle Infusionsreaktionen waren von milder bis mässiger Intensität.
Immunogenität:
Antikörper gegen Infliximab wurden bis Woche 54 bei 4 (7,7%) Patienten nachgewiesen.
In dieser Studie (C0168T72) gab es mehr Patienten in der Altersgruppe der 12- bis 17-Jährigen als der 6- bis 11-Jährigen (45/60 [75,0%] versus 15/60 [25,0%]). Obwohl die Anzahl Patienten in jeder Subgruppe zu klein ist, um definitive Aussagen über den Einfluss des Alters auf unerwünschte Wirkungen machen zu können, war der Anteil von Patienten mit schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen und Therapieabbruch aufgrund von unerwünschten Wirkungen in der jüngeren Altersgruppe höher als in der älteren. Obwohl auch der Anteil von Patienten mit Infektionen in der jüngeren Altersgruppe höher war, waren schwerwiegende Infektionen in beiden Altersgruppen ungefähr gleich häufig. Insgesamt traten unerwünschte Wirkungen und Infusionsreaktionen in beiden Altersgruppen ungefähr gleich häufig auf.
Post-Marketing-Spontanmeldungen schwerwiegender Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten
Es wurden Malignome, einschliesslich des hepatosplenalen T-Zell-Lymphoms (ein Non-Hodgkin-Lymphom), vorübergehende Anormalitäten der Leberenzyme, Lupus-ähnliche Syndrome und positive Autoantikörper beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.