ZusammensetzungWirkstoff: Bisoprololfumarat (2:1).
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
1 Lacktablette (mit Bruchrille) Concor COR 2,5 mg enthält: 2,5 mg Bisoprololfumarat (2:1) sowie Hilfsstoffe.
1 Lacktablette (mit Bruchrille) Concor COR 5 mg enthält: 5 mg Bisoprololfumarat (2:1) sowie Hilfsstoffe.
1 Lacktablette (mit Bruchrille) Concor COR 10 mg enthält: 10 mg Bisoprololfumarat (2:1) sowie Hilfsstoffe.
Eigenschaften/WirkungenBisoprolol, der Wirkstoff von Concor COR, ist ein selektiver β1-Rezeptorenblocker. Dieser hohen Affinität zu β1-Rezeptoren von Bisoprolol steht die geringe Affinität zu β2-Rezeptoren der glatten Muskulatur der Bronchien und Gefässe sowie der β2-Rezeptoren der Stoffwechselregulation gegenüber. Deshalb ist nicht zu erwarten, dass Bisoprolol zumindest in den geringen Dosen bei Herzinsuffizienz den Atemwegwiderstand oder den β2-abhängigen Metabolismus beeinflusst. Die β1-Selektivität ist über den gesamten therapeutischen Dosisbereich gewährleistet.
Bisoprolol hat bei Langzeitanwendung keine negativ inotrope Wirkung.
In klinischen Studien bei Herzinsuffizienz konnte gezeigt werden, dass die Verabreichung von Bisoprolol zusätzlich zu einem Diuretikum und ACE-Hemmer eine signifikante Verminderung der Mortalitätsrate bewirkt. Bei Herzinsuffizienz-Studien (CIBIS I und CIBIS II), in denen Bisoprolol zusammen mit Diuretika und ACE-Hemmern gegeben wurde, zeigte das Präparat eine günstige Auswirkung auf die Überlebensrate: während die erste CIBIS-Studie eine nicht signifikante Senkung der Mortalität von 20% feststellte, zeigte CIBIS II bei NYHA-III/IV-Patienten eine hochsignifikante Verminderung der Gesamtsterblichkeit (11,8% der Bisoprolol-Patienten gegenüber 17,3% in der Placebogruppe; relativer Rückgang: 34%). Ausserdem kam es zu einer deutlichen Verringerung der Fälle von plötzlichem Herztod (3,6% zu 6,3%, relativer Rückgang: 44%) und der Anzahl von Spitaleinweisungen wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz (12% zu 17,6%, relativer Rückgang: 36%). Schliesslich liess sich eine signifikante Besserung der Herzfunktionen nach der NYHA-Einteilung beweisen. Der Zustand der am Anfang der Studie ausschliesslich in die Klassen III und IV eingestuften Patienten hat sich während der Studie so verbessert, dass nach 6 Monaten 25,6%, nach 12 Monaten 32,3% und nach 18 Monaten 35,1% in der NYHA-Klasse II waren bzw. nach 6 Monaten 1,7%, nach 12 Monaten 2,8% und nach 18 Monaten 3,3% in der Klasse I.
Mit 15% war die Anzahl der dauerhaften Behandlungsabbrüche für Bisoprolol ähnlich wie in der Placebogruppe.
Bei akuter Behandlung von Patienten mit koronarer Herzerkrankung ohne chronische Herzinsuffizienz reduziert Bisoprolol die Herzfrequenz sowie das Herzminutenvolumen (HMV) und entlastet somit das Herz. Unter Langzeitbehandlung fällt der zu Beginn erhöhte periphere Widerstand.
Durch die Blockade der kardioselektiven β-Rezeptoren vermindert Bisoprolol die Reaktionsempfindlichkeit auf sympathoadrenerge Reize.
Der Wirkungsmechanismus der positiven Effekte der β-Blocker bei stabiler, chronischer Herzinsuffizienz ist bisher noch nicht vollständig geklärt.
PharmakokinetikAbsorption
Bisoprolol wird rasch und fast vollständig (>90%) aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und weist nur einen geringen First-pass-Effekt auf (<10%). Maximale Plasmakonzentrationen werden 2-3 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Bisoprolol ist zu ca. 90% bioverfügbar.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Bisoprolol beträgt etwa 30%.
Als mässig lipophile Substanz mit einem Verteilungskoeffizienten von 4,8 weist Bisoprolol bei niedriger Plasmaeiweissbindung ein mittelgrosses Verteilungsvolumen auf. Das Verteilungsvolumen für Bisoprolol wurde nach i.v.-Applikation zu 3,2 ± 0,2 l/kg KG bestimmt. Die Pharmakokinetik von Bisoprolol ist somit unabhängig von der Proteinbindung. Pharmakokinetische Interaktionen mit anderen Pharmaka auf der Basis einer Verdrängung aus der Plasmaeiweissbindung sind unwahrscheinlich.
Bisoprolol ist liquorgängig, es ist von Liquorkonzentrationen in der Grössenordnung des freien, ungebundenen Anteils im Plasma auszugehen.
Aufgrund von Tierversuchen kann gefolgert werden, dass sich Bisoprolol im ZNS im Vergleich zur Plasmakonzentration nur geringfügig (Faktor 2) anreichert.
Die Plazentaschranke wird von Bisoprolol im Tierversuch nur in geringem Ausmass penetriert, so dass die Konzentration in den Feten niedriger ist als im Plasma der Muttertiere.
Die Ausscheidung von Bisoprolol mit der Milch laktierender Frauen ist noch nicht direkt bestimmt worden. Im Tierversuch wurden maximal 2% einer Dosis in der Milch gefunden.
Metabolismus
Bisoprolol wird über zwei gleichwertige Clearance-Wege (Leber und Niere) aus dem Plasma entfernt. 50% werden in der Leber zu inaktiven Metaboliten umgewandelt, die dann über die Niere ausgeschieden werden.
Elimination
Die verbleibenden 50% werden als unveränderte Substanz renal eliminiert.
Die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit beträgt für Bisoprolol 10-12 Stunden.
Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kam es zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit von Bisoprolol um maximal Faktor 2, gleiches gilt für Patienten mit Leberzirrhose unterschiedlicher Schweregrade. Eine Dosisanpassung für Bisoprolol ist daher lediglich bei terminalem Versagen der Nieren (Kreatinin-Clearance <20 ml/min) oder der Leber anzuraten. Für diese Patienten sollte eine Dosis von 5 mg/d nicht überschritten werden.
Für Patienten mit Herzinsuffizienz sind keine pharmakokinetischen Daten vorhanden.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBehandlung stabiler chronischer Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III und IV als Begleitmedikation zu ACE-Hemmern, Vasodilatatoren, Diuretika und gegebenenfalls Herzglykosiden.
Dosierung/AnwendungPatienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz ohne akuten Anfall oder Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz-Dekompensation in den letzten sechs Wochen und ohne Umstellung der Basistherapie in den letzten zwei Wochen sollten mit einem ACE-Hemmer oder einem Vasodilatator, mit einem Diuretikum und falls notwendig mit Herzglykosiden behandelt werden, bevor Concor COR verschrieben wird.
Die Behandlung der stabilen chronischen Herzinsuffizienz mit Bisoprolol muss mit einer Titrationsphase begonnen werden, wie in nachfolgendem Dosierungsschema angegeben:
1,25 mg (½ Tablette von 2,5 mg) einmal täglich für eine Woche. Bei guter Verträglichkeit erhöhen auf
2,5 mg (1 Tablette zu 2,5 mg) einmal täglich für eine Woche. Bei guter Verträglichkeit erhöhen auf
3,75 mg (1½ Tabletten zu 2,5 mg) einmal täglich für eine weitere Woche. Bei guter Verträglichkeit erhöhen auf
5 mg (1 Tablette zu 5 mg) einmal täglich für die 4 folgenden Wochen. Bei guter Verträglichkeit, erhöhen auf
7,5 mg (1½ Tabletten zu 5 mg) einmal täglich für die folgenden 4 Wochen. Bei guter Verträglichkeit erhöhen auf
10 mg (1 Tablette zu 10 mg) einmal täglich für die Erhaltungstherapie.
Die Behandlung mit Bisoprolol sollte individuell dem Patienten angepasst werden, beginnend mit einer niedrigen Dosierung, die langsam und schrittweise erhöht wird.
Nach einer Initialdosierung mit 1,25 mg sollten die Patienten während etwa 4 Stunden beobachtet werden (vor allem Blutdruck, Herzfrequenz, Überleitungsstörungen, Anzeichen einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz). Für schwer symptomatische Patienten der NYHA-Klasse IV wird empfohlen, die Therapie stationär einzuleiten.
Die empfohlene Höchstdosis von 10 mg einmal täglich sollte nicht überschritten werden.
Das Auftreten von Nebenwirkungen (z.B. symptomatische Bradykardie oder Hypotonie, Symptome einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz) kann zum Unterbruch der vollständigen Titration führen. Wenn nötig, kann die Dosis auch Schritt für Schritt reduziert werden. Als Erhaltungsdosis wird dann jeweils die maximal vom Patienten tolerierte Tagesdosis festgesetzt. Die Behandlung kann wenn nötig schrittweise abgebrochen und erneut begonnen werden. Im Falle einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz wird empfohlen, zuerst die Dosierung der begleitenden Basistherapie anzupassen (ACE-Hemmer, Vasodilatatoren, Diuretika).
Die Behandlung der stabilen chronischen Herzinsuffizienz mit Bisoprolol ist im allgemeinen eine Langzeittherapie.
Die Behandlung mit Bisoprolol darf nicht abrupt beendet werden, da dies zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Herzinsuffizienz führen kann. Sollte ein Abbruch der Therapie notwendig sein, muss die Dosis schrittweise reduziert werden (z.B. Halbierung der Dosis über eine Woche und erneute Halbierung in der darauffolgenden Woche, sofern notwendig).
Concor COR-Tabletten sollten morgens vor, mit oder nach dem Frühstück eingenommen werden. Sie sollten mit etwas Flüssigkeit geschluckt und nicht zerkaut werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Leichte oder mittelschwere Nieren- oder Leberinsuffizienz: Für diese Patienten ist keine Dosierungsanpassung notwendig.
Ältere Patienten: Keine Dosierungsanpassung notwendig.
Kinder: Es liegen keine pädiatrischen Erfahrungen mit Bisoprolol vor. Deshalb wird Bisoprolol für Kinder nicht empfohlen.
AnwendungseinschränkungenKontraindikationen
Concor COR darf in folgenden Fällen nicht eingenommen werden:
- akute Herzinsuffizienz sowie bei Episoden dekompensierter Herzinsuffizienz, die eine parenterale, inotropische Therapie erfordert;
- AV-Block 2. oder 3. Grades (ohne Herzschrittmacher);
- Sinusknoten-Syndrom;
- sinuatrialer Block;
- kardiogener Schock;
- Bradykardie (<60 Herzschläge pro Minute) vor Beginn der Therapie;
- Hypotonie (systolischer Blutdruck <100 mm Hg);
- Spätstadium peripherer arterieller Verschlusserkrankung oder Raynaud-Syndrom;
- Veranlagung zu Bronchospasmen (Asthma bronchiale, obstruktive Atemwegserkrankung);
- schwere Nierenfunktionsstörungen (Serumkreatinin über 1,8 mg/100 ml und/oder Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min), akute Glomerulonephritis, schwere Leberinsuffizienz und Leberkoma;
- bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Bisoprolol und verwandten Derivaten.
Vorsichtsmassnahmen
In den folgenden Fällen darf Bisoprolol nur mit Vorsicht verabreicht werden:
- Unbehandelte Herzinsuffizienz;
- Diabetes mellitus mit stark schwankenden Blutzuckerwerten. Bei der Therapie mit β1-Rezeptorenblockern ist das Risiko der Beeinflussung des Kohlenhydratstoffwechsels oder der Maskierung einer Hypoglykämie geringer als bei der Therapie mit nichtselektiven β-Rezeptorenblockern. Trotzdem ist Vorsicht geboten:
- striktes Fasten;
- metabolische Acidose;
- während einer Desensibilisierungstherapie;
- AV-Block 1. Grades;
- Prinzmetal-Angina;
- Herzinsuffizienz NYHA IV: Therapiebeginn bei schwer symptomatischen Patienten, wenn möglich unter stationärer Überwachung.
Bisoprolol kann, wie alle β-Blocker, die Sensibilität gegenüber Allergenen erhöhen; schwererer Verlauf bei anaphylaktischem Schock.
Bei Phäochromozytom darf Bisoprolol erst nach α-Blockade gegeben werden.
Vigilität, Reaktionsbereitschaft: Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen auf die Blutdrucksenkung mit Antihypertensiva genereller Art kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt im verstärkten Masse bei Behandlungsbeginn und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol. Gezielte Untersuchungen haben jedoch ergeben, dass eine direkte Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch den selektiven β1-Rezeptorenblocker Bisoprolol nicht zu befürchten ist.
Abhängigkeit: Gewöhnungseffekte sind bisher nicht beobachtet worden.
Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschaftskategorie C.
Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Fötus gezeigt (Embryotoxizität), und es existieren keine kontrollierten Humanstudien.
Bei Dosen bis 40 mg/kg in Ratten und bis 6,25 mg/kg in Kaninchen zeigte sich weder ein embryotoxischer noch ein teratogener Effekt.
Höhere Dosen wirkten, wie es auch von anderen β-Blockern bekannt ist, embryoletal.
β-Blocker reduzieren die plazentare Durchblutung. Dies kann zu einer foetalen Wachstumsverzögerung in der Frühschwangerschaft führen.
Unter diesen Umständen soll das Medikament nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das fötale Risiko übersteigt.
Die Ausscheidung von Bisoprolol mit der Milch laktierender Frauen ist noch nicht direkt bestimmt worden. Im Tierversuch wurden maximal 2% einer Dosis in der Milch gefunden.
Unerwünschte WirkungenNervensystem
Gelegentlich können Müdigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen und Schwitzen vorkommen. Diese Erscheinungen treten insbesondere bei Behandlungsbeginn auf, sind meist leichter Natur und verschwinden im weiteren Verlaufe der Behandlung.
Vereinzelt können Kribbeln und Kältegefühl in den Gliedmassen, Muskelschwäche bzw. Muskelverspannungen, Wadenkrämpfe oder Mundtrockenheit auftreten.
Psyche
Gelegentlich Schlafstörungen, die zum Teil mit gesteigerter Traumaktivität einhergehen können. Vereinzelt depressive Verstimmungen, Halluzinationen.
Sinnesorgane
Patienten mit Kontaktlinsen sollten darauf hingewiesen werden, dass unter Bisoprolol gelegentlich verminderter Tränenfluss auftreten kann.
Kardiovaskuläres System
Unter Bisoprolol kann es zu verstärktem Blutdruckabfall kommen, es kann eine Bradykardie, Verschlechterung der Herzinsuffizienz, orthostatische Hypotonie sowie eine AV-Überleitungsstörung eintreten. Bei Patienten mit peripheren Durchblutungsstörungen (Claudicatio intermittens, Raynaud-Syndrom) kann es zu einer Verstärkung der Beschwerden kommen.
Gastrointestinaltrakt
Magen-Darm-Störungen (Übelkeit, Diarrhoe, Obstipation, Bauchschmerzen) wurden gelegentlich beobachtet.
Leber
In sehr seltenen Fällen Erhöhung der Leberenzyme (GOT, GPT).
Respirationstrakt
Bisoprolol kann vereinzelt zur Erhöhung des Atemwegswiderstandes (Atemnot) führen; das gilt insbesondere bei entsprechender Neigung, z.B. bei Asthma bronchiale.
Haut
β-Blocker können eine Psoriasis auslösen oder verstärken. Eine Alopezie wurde unter β-Blockern in Einzelfällen beobachtet.
Urogenitaltrakt
In sehr seltenen Fällen Potenzstörungen.
Blut
In Einzelfällen Blutbildveränderungen (Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie).
Überempfindlichkeitsreaktionen
Allergische Hauterscheinungen (Urticaria, photoallergisches Exanthem), Pankreatitis, interstitielle Nephritis, Vaskulitis und Ikterus wurden selten beobachtet.
InteraktionenDurch β-Blocker kann sich die Wirkung gleichzeitig verabreichter Antidiabetika (Insulin, orale Antidiabetika) verändern. Die Warnsymptome einer Hypoglykämie, besonders die Tachykardie, können verschleiert oder vermindert werden. Bei der Therapie mit β1-selektiven Rezeptoren-Blockern ist das Risiko der Beeinflussung des Kohlenhydratstoffwechsels oder der Maskierung einer Hypoglykämie geringer als bei der Therapie mit nicht-selektiven β-Blockern. Regelmässige Blutzuckerkontrollen sind jedoch erforderlich. Die antidiabetische Behandlung sollte im Rahmen dieser Kontrollen überprüft werden.
Vor einer Allgemeinnarkose sollte der Anästhesist über die Behandlung mit Concor COR informiert werden, wegen einer möglichen additiven negativ-inotropen Wirkung von Anästhetika und Bisoprolol.
Die intravenöse Verabreichung von Calciumantagonisten vom Verapamil- und Diltiazem-Typ oder Antiarrhythmika sollte während der Behandlung mit Concor COR unterbleiben, um Bradykardie und andere Herzrhythmusstörungen zu vermeiden. Bei gleichzeitiger oraler Anwendung von Concor COR und Calciumantagonisten vom Verapamil- bzw. Diltiazem-Typ oder anderen Antiarrhythmika ist eine sorgfältige Überwachung bezüglich kardiodepressiver Effekte angezeigt.
β-Rezeptorenblocker können die negativ inotrope und negativ dromotrope Wirkung von Antiarrhythmika (Chinidin-Typ und Amiodaron) verstärken.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Concor COR wird durch gleichzeitig verabreichte andere Antihypertensiva verstärkt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Reserpin, α-Methyldopa, Clonidin und Guanfacin kann zusätzlich zur Blutdruckreduktion die Herzfrequenz stärker absinken.
Additiver Effekt bei gleichzeitiger Verabreichung von anderen β-Blockern, einschliesslich Augentropfen und Sotalol.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clonidin darf dieses erst - stufenweise - abgesetzt werden, wenn einige Tage vorher die Therapie mit Concor COR beendet wurde.
Monoaminoxidase-Inhibitoren (ausser MAO-β Inhibitoren): verstärkter blutdrucksenkender Effekt von β-Blockern, aber auch Risiko einer hypertensiven Krise.
Schlafmittel vom Barbiturat-Typ, Beruhigungsmittel vom Phenothiazin-Typ, trizyklische Antidepressiva sowie Alkohol können zu verstärktem Blutdruckabfall führen.
Die blutdrucksenkende Wirkung kann vermindert werden durch gleichzeitige Gabe von Prostaglandin-Synthesehemmern, wie z.B. Salicylaten oder anderen nicht-steroidalen Antirheumatika (z.B. Indometacin). Bei hochdosierter Salicylat-Therapie kann die toxische Wirkung des Salicylates auf das zentrale Nervensystem verstärkt werden.
Die gleichzeitige Einnahme von Ergotaminderivaten und β-Blockern kann zu einer Verstärkung peripherer Durchblutungsstörungen führen.
Die gleichzeitige Anwendung von β-Blockern mit Sympathomimetika kann die Wirkung des β-Blockers vermindern.
β-Blocker in Kombination mit Herzglykosiden können die AV-Überleitungszeit verlängern und eine Bradykardie verstärken.
ÜberdosierungBisher gibt es keine Erfahrungen mit der Überdosierung von Bisoprolol bei Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz. Die Überdosierung mit Bisoprolol kann zu Blutdruckabfall und Bradykardie führen. Als Gegenmittel werden 0,5-2,0 mg Atropinsulfat i.v. gegeben. Wird eine ausreichende Steigerung der Herzfrequenz nicht erreicht, so kann zusätzlich Orciprenalin verabreicht werden.
Sonstige HinweiseBeeinflussung diagnostischer Methoden
Folgende Laborparameter können durch eine Concor COR-Behandlung beeinflusst werden: Glukose, Blutfette.
Vor Glukosetoleranzprüfung oder Nebenschilddrüsenfunktionstest sollte Concor COR abgesetzt werden.
Medikament ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Haltbarkeit
Concor COR darf nur bis zu dem mit «EXP» auf der Packung bezeichneten Datum verwendet werden.
Stand der InformationSeptember 1999.
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