Pharmakokinetik

Absorption
Bei gesunden Probanden werden nach oraler Verabreichung von Bupropion innerhalb von 3 h maximale Plasmakonzentrationen erreicht.
Drei Studien mit gesunden Probanden deuten darauf hin, dass die Dauer der Bupropion-Exposition möglicherweise durch die gleichzeitige Einnahme der Bupropion-Retardtabletten mit den Mahlzeiten verlängert wird. Bei Einnahme der Tabletten nach einer Mahlzeit stieg die Spitzenkonzentration von Bupropion im Plasma (Cmax) in den drei Studien um 11%, 16% bzw. 35% an. Die Gesamtexposition gegenüber Bupropion (AUC) erhöhte sich in den drei Studien um 17%, 17% bzw. 19%.
Bei regelmässiger Verabreichung von 150 bis 300 mg/Tag verläuft die Kinetik von Bupropion und dessen Metaboliten linear.
Distribution
Bupropion wird in hohem Masse im Gewebe verteilt, wobei das scheinbare Verteilungsvolumen etwa 2'000 L beträgt. Bupropion sowie der aktive Hauptmetabolit Hydroxybupropion sind zu 84% resp. 77% an Plasmaproteine gebunden.
Der Metabolit Threohydrobupropion ist etwa halb so stark an Proteine gebunden wie Bupropion.
Metabolismus
Bupropion wird im menschlichen Organismus weitgehend metabolisiert. Im Plasma konnten drei pharmakologisch aktive Metaboliten nachgewiesen werden, Hydroxybupropion und die Aminoalkohol-Isomere, Threohydrobupropion und Erythrohydrobupropion. Diese dürften insofern klinisch von Bedeutung sein, als sie im Plasma in ebenso hohen bzw. höheren Konzentrationen vorhanden sind wie Bupropion selbst. Nach einer einmaligen Verabreichung von Zyban werden maximale Plasmakonzentrationen von Hydroxybupropion und Threohydrobupropion nach ungefähr 6 h erreicht. Erythrohydrobupropion ist nach einer einmaligen Verabreichung von Zyban im Plasma nicht messbar. Die aktiven Metaboliten werden weiter zu inaktiven Metaboliten abgebaut und mit dem Harn ausgeschieden.
In-vitro-Studien zeigen, dass Bupropion primär über CYP2B6 zu seinem aktiven Hauptmetaboliten Hydroxybupropion abgebaut wird, während Cytochrom P450 nicht in die Bildung von Threohydrobupropion involviert ist (vgl. «Interaktionen»).
Bupropion und Hydroxybupropion sind beide relativ schwache Inhibitoren des Isoenzyms CYP2D6 mit Ki-Werten von 21 resp. 13,3 µM. Bei freiwilligen Probanden mit nachweislich gesteigertem Metabolismus über das Isoenzym CYP2D6 stiegen nach gleichzeitiger Verabreichung von Bupropion und Desipramin die Cmax-Werte von Desipramin auf das 2fache und die Fläche unter der Kurve (AUC) von Desipramin auf das 5fache an. Dieser Effekt war bis zu mindestens 7 Tage nach der letzten Verabreichung von Bupropion nachweisbar. Da Bupropion selbst nicht durch das CYP2D6-Isoenzym abgebaut wird, sollte die Pharmakokinetik von Bupropion durch Desipramin nicht beeinflusst werden. Allerdings ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Bupropion mit Substraten des CYP2D6-Isoenzyms Vorsicht geboten (vgl. «Interaktionen»).
Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 150 mg Bupropion fand sich zwischen Rauchern und Nichtrauchern kein Unterschied hinsichtlich Cmax, Tmax, T½, AUC und der Clearance von Bupropion und seinen Hauptmetaboliten.
Nach subchronischer Verabreichung zeigte Bupropion im Tierversuch eine Induktion des eigenen Metabolismus. Beim Menschen gibt es hingegen nach Verabreichung von Bupropion in der empfohlenen Dosierung über 10 bis 45 Tage weder bei freiwilligen Probanden noch bei Patienten Hinweise auf eine Enzyminduktion durch Bupropion bzw. Hydroxybupropion.
In einer Studie mit gesunden Probanden führte Ritonavir in einer Dosierung von 100 mg zweimal täglich zu einer Verringerung der AUC und der Cmax von Bupropion um 22% bzw. 21%. Die AUC- und Cmax-Werte der Metaboliten von Bupropion waren um 0 bis 44% erniedrigt. In einer zweiten Studie mit gesunden Probanden führte Ritonavir in einer Dosierung von 600 mg zweimal täglich zu einer Verringerung der AUC und der Cmax von Bupropion um 66% bzw. 62%. Die AUC und Cmax der Metaboliten von Bupropion waren um 42 bis 78% verringert.
In einer weiteren Studie mit gesunden Probanden verringerte Lopinavir 400 mg/Ritonavir 100 mg zweimal täglich die AUC und Cmax von Bupropion um 57%. Die AUC- und Cmax-Werte von Hydroxybupropion waren um 50% bzw. 31% erniedrigt.
Elimination
Nach oraler Verabreichung von 200 mg mit C14-markiertem Bupropion fanden sich beim Menschen 87% der verabreichten Dosis im Harn und 10% im Stuhl. Lediglich 0,5% der Dosis wurden in unveränderter Form ausgeschieden, was dem ausgeprägten Metabolismus von Bupropion entspricht.
Im Harn fanden sich weniger als 10% dieser mit C14-markierten Dosis in Form von aktiven Metaboliten.
Nach oraler Verabreichung beträgt die durchschnittliche scheinbare Clearance von Bupropion ungefähr 200 L/h und die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit ca. 20 h.
Die Eliminationshalbwertszeit von Hydroxybupropion beträgt ungefähr 20 h, die AUC im Steady-State etwa das 14- bis 17-fache des Wertes für Bupropion. Threohydrobupropion und Erythrohydrobupropion haben mit 37 resp. 33 h längere Eliminationshalbwertszeiten als Bupropion. Die AUC-Werte im Steady-State sind 8- resp. 1,6-mal höher als für Bupropion. Der Steady-State wird für Bupropion und dessen Metaboliten innerhalb von 8 Tagen erreicht.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit geringer bis mässiger Leberzirrhose wurden im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen keine statistisch signifikanten Differenzen in der Pharmakokinetik von Bupropion und seiner aktiven Metaboliten beobachtet, es zeigte sich jedoch zwischen den einzelnen Patienten eine stärkere Variabilität (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose waren die Cmax (maximale Plasmakonzentration) und die AUC (area under the curve) von Bupropion stark erhöht (durchschnittliche Differenz etwa 70% beziehungsweise dreifach), sie waren variabler als die Werte bei gesunden Kontrollpersonen. Die durchschnittliche Halbwertszeit war ebenfalls verlängert (um etwa 40%). Die Metaboliten hatten im Vergleich zu den Werten bei gesunden Kontrollpersonen eine geringere durchschnittliche Cmax (um etwa 30% bis 70%), die durchschnittliche AUC war eher erhöht (um etwa 30% bis 50%), die mediane Tmax (Zeitdauer bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration) war verzögert (um etwa 20 Stunden), und die durchschnittlichen Halbwertszeiten waren verlängert (um etwa das Zwei- bis Vierfache) (vgl. «Kontraindikationen»).
Nierenfunktionsstörungen
Die Elimination von Bupropion und dessen Hauptmetaboliten könnte bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen reduziert sein (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit Nierenversagen im Endstadium oder mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz war die Exposition gegenüber Bupropion und/oder dessen Metaboliten erhöht.
Ältere Patienten
Die Bupropion-Gesamtexposition nach einer Einzeldosis ist bei älteren und jungen Patienten ähnlich. Nach Mehrfachdosen hingegen war die Cmax von Bupropion bei älteren Patienten erhöht, die Cmax der aktiven Metaboliten tendenziell erhöht und es zeigte sich eine Tendenz zur Akkumulation von Bupropion und seinen aktiven Metaboliten.
Hinsichtlich der Verträglichkeit wurden in der klinischen Praxis keine Unterschiede zwischen älteren und jüngeren erwachsenen Patienten festgestellt, wobei jedoch eine höhere Empfindlichkeit bei älteren Patienten nicht ausgeschlossen werden kann (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).