ZusammensetzungWirkstoffe
Amiodaronhydrochlorid.
Hilfsstoffe
Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Povidon (K90), Magnesiumstearat, hochdisperses Silicumdioxid, vorverkleisterte Stärke.
Amiodaron-Mepha 100 mg enthält 25 mg Lactose-Monohydrat.
Amiodaron-Mepha 200 mg enthält 50 mg Lactose-Monohydrat.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenAmiodaron-Mepha sollte nur dann eingesetzt werden, wenn andere Behandlungen versagt haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Herzrhythmusstörungen
Supraventrikuläre Rhythmusstörungen
·Supraventrikuläre paroxysmale Tachykardien;
·Vorhofflattern oder -flimmern;
·Tachykardien durch reziproken Rhythmus und Tachykardien als Komplikation eines Wolff-Parkinson-White-Syndroms.
Schwer symptomatische, invalidisierende ventrikuläre Arrhythmien
Aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften kann Amiodaron-Mepha eingesetzt werden:
·wenn andere Antiarrhythmika sich als unwirksam erwiesen haben,
·oder bei Herzinsuffizienz. In diesem Fall kann die Kombination mit einem Digitalispräparat angezeigt sein (siehe «Interaktionen»).
Dosierung/AnwendungDie Einleitung der Behandlung sollte unter EKG-Kontrolle erfolgen.
Die Anpassung einer allfälligen Komedikation muss in Anbetracht der langdauernden Einstellung der Effekte und der langfristigen Wirkung des Amiodarons mit grösster Vorsicht erfolgen. Ziel ist es, rasch die Sättigung des Herzgewebes zu erreichen, die für eine therapeutische Wirkung erforderlich ist und diese dann ohne weitere Steigerung beizubehalten. Daher die zweiteilige Behandlung:
·Initiale Stossbehandlung: 600 mg pro Tag für die Dauer von 8 bis 10 Tagen. Diese Dosierung kann auf 800 mg oder sogar 1000 mg pro Tag erhöht werden; zur Bestimmung der Dosis und Behandlungsdauer wird man sich an den Behandlungsergebnissen und den Veränderungen im Elektrokardiogramm (PQ, QT-Intervall) orientieren.
Um die gastrointestinale Toleranz zu verbessern, ist die Tagesdosis eventuell in mehreren Einzeldosen zusammen mit den Mahlzeiten zu verabreichen.
·Erhaltungsbehandlung: Amiodaron-Mepha kann entweder alle 2 Tage eingenommen werden oder an 5 aufeinanderfolgenden Tagen mit anschliessender Pause von 2 Tagen. Die Erhaltungsdosis kann zwischen 100 mg und 400 mg pro Tag schwanken. Die Dosis sollte im Allgemeinen bei ventrikulären Arrhythmien höher sein als bei supraventrikulären Rhythmusstörungen. Amiodaron-Mepha kann jeden 2. Tag verabreicht werden (die Einnahme von 200 mg alle 2 Tage wird vorgeschlagen, wenn die Tagesdosis 100 mg betragen soll). Die 2 behandlungsfreien Tage pro Woche wurden ebenfalls empfohlen. Sie sind möglich dank der langen Halbwertszeit des Arzneimittels, die ein Anhalten der Wirksamkeit sichern.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Amiodaron-Mepha kann bei älteren Patienten, Kindern und Jugendlichen zur Behandlung der nachstehend erwähnten Rhythmusstörungen eingesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ältere Patienten
Bei älteren Menschen mit einer ausgeprägteren Neigung zu Bradykardie und Überleitungsstörungen muss die Verabreichung von Amiodaron mit der geringsten empfohlenen Dosis begonnen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»); die niedrigste wirksame Erhaltungsdosis kann unter 200 mg pro Tag liegen.
Kinder und Jugendliche
Kontrollierte Studien an Kindern liegen nicht vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In den veröffentlichten nicht kontrollierten Studien betrugen die wirksamen Dosierungen beim Kind:
Initiale Stossbehandlung: 10 bis 20 mg/kg/Tag während 7 bis 10 Tagen (oder 500 mg/m2/Tag, wenn in m2 ausgedrückt).
Erhaltungsbehandlung: Es ist die niedrigste wirksame Dosis anzuwenden; in Abhängigkeit des individuellen Ansprechens kann sie zwischen 5 und 10 mg/kg/Tag (oder 250 mg/m2/Tag, wenn in m2 ausgedrückt) betragen.
Kontraindikationen·Bekannte Überempfindlichkeit gegen Amiodaron oder Jod.
·Sinusbradykardie und sinuatrialer Block.
·Schwere hochgradige Überleitungsstörungen ohne Herzschrittmacher.
·Sick-Sinus-Syndrom ohne Herzschrittmacher (Risiko eines Sinusknoten-Stillstands).
·Schilddrüsenerkrankungen (Hypo- und Hyperthyreose).
·Kombinationstherapie mit Präparaten, die «Torsades de pointes» verursachen können (siehe «Interaktionen»).
·Vorbestehende QT-Verlängerung.
·Schwangerschaft, ausser bei vitaler Indikation, aufgrund des Risikos einer Hypo- oder Hyperthyreose, eines Kropfs sowie einer kardiodepressiven Wirkung beim Neugeborenen (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
·Stillzeit (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
·Hypokaliämie.
·Gleichzeitige Behandlung mit MAO-Hemmern.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenWarnhinweise
Aufgrund seines Nebenwirkungspotenzials sollte Amiodaron-Mepha nur dann eingesetzt werden, wenn andere Behandlungen versagt haben.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Amiodaron bei Kindern ist nicht belegt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Es liegen keine klinischen Studien bezüglich der Notwendigkeit zur Dosisanpassung bei älteren Patienten vor. Deshalb muss die Behandlung mit Amiodaron bei älteren Menschen mit einer ausgeprägteren Neigung zu Bradykardie und Überleitungsstörungen sowie zu einer Beeinträchtigung der Nieren- und Leberfunktion mit der niedrigsten wirksamen Dosis begonnen werden.
Bei Patienten mit Schilddrüsenerkrankungen in der persönlichen oder familiären Anamnese sollte eine erforderliche Behandlung mit Vorsicht erfolgen, d.h. mit der niedrigsten wirksamen Dosierung und unter strenger klinischer und labormedizinischer Kontrolle.
Eine Hypokaliämie, eine Azidose oder eine Hypoxie ist vor der Einleitung einer Amiodaronbehandlung unbedingt zu korrigieren. Desgleichen müssen vorbestehende verlängerte QT-Intervalle eliminiert werden (siehe «Kontraindikationen»).
Herzfunktionsstörungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»):
Amiodaron-Mepha verändert das EKG. Diese «amiodaroninduzierte» Veränderung besteht in einer Verlängerung der QT-Dauer (welche eine Verlängerung der Repolarisierung darstellt) und eventuell im Auftreten einer U-Welle sowie einer Verlängerung oder Veränderung der T-Welle. Eine übermässige QT-Verlängerung erhöht das Risiko des Auftretens von «Torsades de pointes».
Die Verlangsamung der Herzfrequenz kann bei älteren Patienten ausgeprägter sein.
Die Behandlung sollte beim Auftreten von AV-Block zweiten oder dritten Grades, sinuatrialem oder bifaszikulärem Block, bei Patienten ohne Herzschrittmacher, abgebrochen werden.
Wie alle Antiarrhythmika kann Amiodaron eine bestehende Arrhythmie verstärken oder neue Arrhythmien verursachen (proarrhythmogene Wirkung), manchmal mit tödlichem Ausgang. Es ist wichtig, aber auch schwierig, zu bestimmen, ob die proarrhythmogene Wirkung auf die fehlende Wirksamkeit von Amiodaron zurückzuführen ist oder ob es sich um eine Verschlechterung der kardialen Bedingungen handelt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die proarrhythmogene Wirkung von Amiodaron weist eine Inzidenz von etwa 3–5 % auf und tritt besonders unter QT-verlängernden Faktoren wie bei bestimmten medikamentösen Kombinationen oder Elektrolytstörungen auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Interaktionen»). Die gleichzeitige Verabreichung von Amiodaron und Arzneimitteln mit bekannter QT-Intervall-verlängernder oder CYP 3A4-hemmender Wirkung darf nur unter sorgfältiger Prüfung der potenziellen Risiken und des Nutzens für den einzelnen Patienten erfolgen. Dabei ist zu beachten, dass das Risiko für Torsades de pointes steigen kann. Die Patienten müssen auf eine QT-Verlängerung hin überwacht werden. Trotz einer Verlängerung des QT-Intervalls weist Amiodaron nur eine schwache torsadogene Wirkung auf.
Ein Ungleichgewicht des Elektrolyten-Haushaltes (insbesondere Kalium und Magnesium) ist zu korrigieren (erhöhtes Risiko einer arrhythmogenen Wirkung).
Schwere Bradykardie und Überleitungsstörungen
Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Amiodaron und Sofosbuvir in Kombination mit direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln (DAA) wie Daclatasvir, Simeprevir oder Ledipasvir zur Behandlung des Hepatitis-C-Virus (HCV) wurden Fälle schwerer Bradykardien und Überleitungsstörungen beobachtet, die lebensbedrohlich waren.
Daher wird eine gleichzeitige Verabreichung dieser Arzneimittel gegen Hepatitis C und Amiodaron nicht empfohlen und ist, soweit möglich, zu vermeiden (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wird eine gleichzeitige Verwendung von Amiodaron als unbedingt notwendig erachtet, wird empfohlen, die Patienten bei der Einleitung der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit DAA engmaschig zu überwachen. Patienten mit einem hohen Risiko für Bradyarrythmien müssen nach Einleitung der gleichzeitigen Behandlung mit Sofosbuvir mindestens 48 Stunden kontinuierlich in einem geeigneten klinischen Umfeld überwacht werden. Über die weitere Überwachung ist individuell in Abstimmung mit dem Kardiologen zu entscheiden.
Angesichts der langen Halbwertzeit von Amiodaron muss auch bei Patienten, die in den letzten Monaten eine Behandlung mit Amiodaron beendet haben und eine Therapie mit Sofosbuvir und DAA beginnen müssen, eine angemessene Überwachung erfolgen.
Alle mit diesen Arzneimitteln gegen Hepatitis C behandelten Patienten, die Amiodaron mit oder ohne andere bradykardisierende Arzneimittel erhalten, müssen ebenfalls über Symptome der Bradykardie und von Überleitungsstörungen in Kenntnis gesetzt und darüber informiert werden, dass sie sich bei Auftreten derartiger Symptome sofort in medizinische Behandlung begeben müssen.
Hyperthyreose (siehe «Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
Während der Therapie und bis einige Monate nach Absetzen der Amiodaron-Therapie kann eine Hyperthyreose auftreten. Die folgenden, häufig leichten Symptome sollten durch den Arzt systematisch beachtet werden: Gewichtsverlust, Arrhythmien, Angina pectoris, Herzinsuffizienz.
Ein Abfall des TSHu bestätigt die Diagnose. Der Behandlungsabbruch ist dann zwingend. Gewöhnlich führt er innerhalb einiger Monate zur klinischen Gesundung. Bei schweren Formen mit gelegentlich fataler Entwicklung besteht ein therapeutischer Notfall; die Behandlung muss auf jeden Einzelfall angepasst werden: synthetische Thyreostatika, deren Wirkung unbeständig sein kann, Kortikosteroide, Betablocker usw.
Primäre Funktionsstörung des Transplantats nach Herztransplantation
Retrospektive Studien haben gezeigt, dass die Anwendung von Amiodaron vor einer Herztransplantation das Risiko einer primären Funktionsstörung des Transplantats beim transplantierten Patienten erhöht. Eine primäre Funktionsstörung des Herztransplantats (Herzversagen links, rechts oder biventrikulär) ist eine potenziell lebensbedrohliche Komplikation, die innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Herztransplantation auftritt und für die es keine erkennbare sekundäre Ursache gibt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine schwere primäre Funktionsstörung des Herztransplantats kann irreversibel sein.
Bei Patienten, die auf einer Warteliste für eine Herztransplantation stehen, ist möglichst frühzeitig vor der Herztransplantation eine alternative Antiarrhythmika-Therapie in Betracht zu ziehen.
Respirationstrakt (respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen) (siehe Unerwünschte Wirkungen»)
Das Auftreten einer Belastungsdyspnoe oder von unproduktivem Husten kann mit einer Lungentoxizität in Zusammenhang stehen, ebenso eine interstitielle Pneumonie.
Bei Auftreten einer Belastungsdyspnoe, isoliert oder verbunden mit einer Beeinträchtigung des Allgemeinzustandes (Müdigkeit, Gewichtsverlust, Fieber usw.), ist eine radiologische Kontrolle sowie ein Test der Lungenfunktionen erforderlich.
Die Behandlung mit Amiodaron ist zu überdenken, da eine interstitielle Pneumonie bei raschem Abbruch der Amiodaronbehandlung im Allgemeinen reversibel ist.
Eine zusätzliche Kortikosteroidbehandlung kann in Betracht gezogen werden. Die klinischen Symptome verschwinden gewöhnlich innerhalb von 3 bis 4 Wochen, die radiologische und funktionelle Besserung erfolgt langsamer (nach mehreren Monaten).
Bei Verdacht auf eine amiodaronbedingte Induktion der Pneumopathie aufgrund einer Überempfindlichkeit ist die Behandlung mit Amiodaron-Mepha zu unterbrechen und die Möglichkeit einer Kortikosteroidbehandlung zu beurteilen.
Funktionsstörungen der Leber und der Galle (siehe «Unerwünschte Wirkungen»)
Hepatische Nebenwirkungen sind häufig. Eine engmaschige Überwachung der Leberfunktion (Transaminasen) wird ab Behandlungsbeginn mit Amiodaron und regelmässig während der Behandlung empfohlen.
Im Falle eines cholestatischen Ikterus oder einer Hepatomegalie kann es zu schweren akuten Leberfunktionsstörungen (einschliesslich Leberzellinsuffizienz oder Leberversagen, manchmal mit fataler Entwicklung) und chronischen Hepatopathien kommen. Folglich muss die Dosierung von Amiodaron gesenkt oder die Behandlung abgebrochen werden, wenn die Transaminasen um das 3-Fache über dem Normalwert liegen.
Das klinische und biologische Bild einer chronischen Hepatopathie kann leicht sein (Hepatomegalie, Transaminase- Erhöhungen bis zum 5-Fachen des Normalwerts); in diesen Fällen wird empfohlen, die Leberfunktion während der Behandlung regelmässig zu kontrollieren. Ein auch nur mässig erhöhter Transaminasespiegel nach einer länger als 6 Monate dauernden Behandlung muss an diese Diagnose denken lassen. Die klinischen und biologischen Störungen sind nach Behandlungsabbruch reversibel; allerdings wurde auch über Fälle mit fataler Entwicklung berichtet.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes (siehe «Unerwünschte Wirkungen»)
Durch Amiodaron können ernste und potenziell tödliche Hautreaktionen hervorgerufen werden wie das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und die toxische epidermale Nekrolyse (TEN/Lyell-Syndrom). Falls Anzeichen oder Symptome von SJS oder TEN (z.B. progressiver Hautausschlag mit Bläschenbildung oder Schleimhautläsionen) auftreten, muss die Behandlung mit Amiodaron-Mepha sofort abgebrochen werden.
Neuromuskuläre Erkrankungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»)
Amiodaron kann periphere sensomotorische Neuropathien und/oder Myopathien hervorrufen. Diese verschwinden gewöhnlich einige Monate nach Absetzen der Behandlung, können in Einzelfällen aber auch nicht vollständig reversibel sein.
Augenerkrankungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»)
Während der Behandlung mit Amiodaron-Mepha sind regelmässige augenärztliche Untersuchungen, einschliesslich Funduskopie und Untersuchungen mittels Spaltlampe, empfohlen.Das Auftreten einer Optikusneuropathie/Optikusneuritis erfordert den Abbruch der Amiodaronbehandlung aufgrund einer möglichen Entwicklung bis zur bilateralen Erblindung.
Vorsichtsmassnahmen
Es wird empfohlen, während der Behandlung UV-Strahlung (Sonne, Solarium) zu meiden oder sich entsprechend zu schützen.
Bemerkungen: Nach Erreichen des wirksamen Gewebespiegels und des angestrebten Therapieerfolges wird empfohlen, die Erhaltungsbehandlung mit der niedrigsten wirksamen Dosis fortzusetzen. Die Erfahrung hat gezeigt, dass höhere Erhaltungsdosen von einer erhöhten Häufigkeit schwerwiegender Nebenwirkungen begleitet werden können.
Monitoring (siehe «Warnhinweise» und «Unerwünschte Wirkungen»)
Es wird empfohlen, vor dem Beginn der Therapie ein EKG vorzunehmen, das Serumkalium, die Leber-Galle-Werte, die Schilddrüsenwerte und die Lungenfunktion zu bestimmen sowie ein Thoraxröntgenbild zu machen.
Während der Behandlung wird eine regelmässige systematische Überwachung des Transaminasespiegels (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») empfohlen.
Während der Behandlung müssen in regelmässigen Abständen kardiologische Kontrolluntersuchungen vorgenommen werden. Eine Verlängerung des QT-Intervalls wird bei praktisch allen Patienten beobachtet. Dies ist auf die pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels zurückzuführen.
Bei einer Verschlechterung bestimmter elektrokardiographischer Parameter, wie eine anormale Erhöhung der PR- oder PQ- und QRS-Intervalle oder eine Intensivierung der Herzrhythmusstörungen, empfiehlt es sich, die Behandlung zu überdenken. Es können Anpassungen erforderlich sein.
Insbesondere im Zusammenhang mit der chronischen Anwendung antiarrhythmischer Substanzen sind Fälle beschrieben worden, bei denen die Schwelle für die ventrikuläre Defibrillation und/oder die Schrittmacherstimulation von Herzschrittmachern oder implantierbaren Cardioverter-Defibrillatoren erhöht war. Somit könnte die Funktionsfähigkeit der Geräte potenziell beeinträchtigt werden. Deshalb wird eine wiederholte Überprüfung der Funktionsfähigkeit der Geräte vor und nach der Amiodaron-Therapie empfohlen.
Schilddrüsenerkrankungen
Da Amiodaron eine Hypothyreose oder eine Hyperthyreose hervorrufen kann, empfiehlt es sich, vor dem Beginn einer Amiodaronbehandlung insbesondere bei Patienten mit Schilddrüsenrisiko (ungewisse persönliche Anamnese) eine regelmässige Kontrolle der Schilddrüsenfunktion (TSHu) aufzunehmen. Diese Überwachung muss während der Behandlung sowie nach Behandlungsabbruch noch mehrere Monate fortgesetzt werden.
Bei jedem Verdacht auf eine Schilddrüsenerkrankung muss das TSHu bestimmt werden.
Amiodaron verfälscht als jodhaltiges Molekül gewisse Schilddrüsenfunktionstests (Fixierung von radioaktivem Jod, PBI); dennoch bleibt eine Schilddrüsenfunktionsbilanz möglich (T3, T4, TSHu).
Amiodaron hemmt die periphere Konversion von Thyroxin (T4) zu Triiodthyronin (T3) und kann, ohne klinische Symptome einer Dysthyroidie, einen «dissoziierten Schilddrüsenhormonspiegel» (Erhöhung des freien T4, freies T3 normal oder leicht verringert) hervorrufen.
Die Diagnose einer Hypothyreose muss bei folgenden, häufig geringfügigen Symptomen systematisch untersucht werden: Gewichtszunahme, Kälteintoleranz, Apathie, übermässige Bradykardie im Vergleich zu der erwarteten Wirkung von Amiodaron.
Hypothyreosen: Eine deutliche Erhöhung des ultrasensiblen TSH (TSHu) sowie ein Abfall von T4 bestätigen die Diagnose. Nach dem Behandlungsabbruch kommt es innerhalb von 1 bis 3 Monaten wieder zu einer normalen Schilddrüsenfunktion. Bei vitaler Indikation kann Amiodaron weiter verabreicht werden, kombiniert mit einer Substitutionstherapie mit L-Thyroxin, wobei sich die Dosierung nach dem TSHu richten soll (siehe «Warnhinweise»).
Anästhesie (siehe «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
Vor operativen Eingriffen sollte der Anästhesist darüber informiert werden, dass der Patient mit Amiodaron behandelt wird.
Lactose
Patienten mit Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption (seltene hereditäre Erkrankungen) sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
InteraktionenAmiodaron wird hauptsächlich über das Cytochrom P450 und insbesondere das CYP 3A4 metabolisiert. Folglich können Arzneimittel, die durch das gleiche Enzym metabolisiert werden, oder Arzneimittel, die dessen Aktivität verändern, die Pharmakokinetik von Amiodaron beeinflussen. Aufgrund seiner hemmenden Wirkung auf das CYP 3A4 kann Amiodaron umgekehrt die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel beeinflussen, die über das CYP 3A4 metabolisiert werden. Aus diesem Grund empfiehlt es sich, bei der gleichzeitigen Verabreichung von Amiodaron und einem über das CYP 3A4 metabolisierten Arzneimittel auf die potenzielle Entwicklung toxischer Arzneimittelwirkungen zu achten.
Pharmakodynamische Interaktionen
Arzneimittel, die zu Torsades de pointes führen oder das QT-Intervall verlängern
Arzneimittel, die zu Torsades de pointes führen
Kombinationen, welche kontraindiziert sind: Allgemein ist die gleichzeitige Verabreichung von Amiodaron mit einem der folgenden Arzneimittel nur in Abhängigkeit der Pharmakokinetik beider Arzneimittel sowie unter strikter Beachtung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses der Kombination in Betracht zu ziehen.
Auf Grund des erhöhten Risikos des Auftretens von ventrikulären Arrhythmien und insbesondere von Torsades de pointes:
·Antiarrhythmischen Substanzen: Gruppe IA: Chinidin, Procainamid, Disopyramid; Gruppe IC: Flecainid; Gruppe III: Sotalol, Ibutilid.
·Psychotrope Substanzen: Haloperidol, Thioridazin, Quetiapin, Risperidon, Sulpirid.
·Antidepressiva: Chlorpromazin, Venlafaxin.
·Antihistaminika: Cimetidin.
·Antibiotika: Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, Spiramycin, Pentamidin.
·Gyrasehemmer: Levofloxacin, Moxifloxacin.
·Vasopressive Amine: Dobutamin, Epinephrin, Isoproterenol, Norepinephrin.
·Antiemetika: Domperidon, Ondansetron.
·Abschwellende Mittel: Ephedrin, Pseudoephedrin, Phenylephrin, Phenylpropanolamin.
·Sympathikomimetika/Bronchodilatatoren: Salmeterol, Albuterol, Terbutalin.
·Diverse: Amantadin, Chloralhydrat, Cisaprid, Felbamat, Foscarnet, Indapamid, Isradipin, Lithium, Methadon, Midodrin, Nicardipin, Octreotid, Pentamidin, Phentermin, Sibutramin, Tacrolimus, Tamoxifen, Tizanidin.
QT-verlängernde Arzneimittel
Die gleichzeitige Verabreichung von Amiodaron und Arzneimitteln mit bekannter QT-Intervall-verlängernder Wirkung darf nur unter sorgfältiger Prüfung der potenziellen Risiken und des Nutzens für den einzelnen Patienten erfolgen. Dabei ist zu beachten, dass das Risiko für Torsades de pointes steigen kann. Die Patienten müssen auf eine QT-Verlängerung hin überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Fluorochinolone sind bei Patienten, die mit Amiodaron behandelt werden, zu vermeiden.
Arzneimittel, die die Herzfrequenz senken oder zu einer Störung des Automatismus oder der Reizleitung führen
Kombinationen, bei denen Vorsichtsmassnahmen erforderlich sind
·HIV-Protease-Inhibitor wie zum Beispiel: Amprenavir, Indinavir, Ritonavir.
·Halofantrin.
·Rifampicin.
·Bradykardisierend wirkende Arzneimittel: Betablocker, Diltiazem, Verapamil, Clonidin, Digitalisglykoside.
Von der gleichzeitigen Verwendung von Amiodaron mit folgenden Substanzen ist abzuraten: Betablocker, Kalziumkanalblocker, die eine Senkung des Herzrhythmus erlauben (Verapamil, Diltiazem).
Arzneimittel, die eine Hypokaliämie verursachen können
Mit einer Hypokaliämie in Verbindung gebrachte Arzneimittel: Diuretika, Laxantien, Amphotericin B, Glukokortikoide, Tetracosactid. Einer Hypokaliämie muss vorgebeugt werden; falls nötig, muss sie korrigiert und das QT-Intervall überwacht werden.
Bei Torsades de pointes sollten keine Antiarrythmika verabreicht werden (eine elektrosystolische Stimulation sollte initiiert werden, i.v. Magnesium kann eingesetzt werden).
Allgemeinanästhesie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Bei der Kombination mit Allgemeinanästhetika wurde über potenziell schwere Komplikationen berichtet: atropinresistente Bradykardie, Hypotonie, Überleitungsstörungen, Abnahme des Herzminutenvolumens.
Einige Fälle schwerer respiratorischer Komplikationen mit gelegentlich letalem Ausgang wurden meistens unmittelbar nach operativen Eingriffen beobachtet (akutes Atemnotsyndrom beim Erwachsenen); dabei wurde eine Interaktion mit einer erhöhten Sauerstoffkonzentration erwähnt. Bei operativen Eingriffen ist der Anästhesist zu informieren.
Wirkung von Amiodaron auf andere Arzneimittel
Amiodaron und/oder sein Metabolit, das Desethylamiodaron, hemmen das CYP 1A1, CYP 1A2, CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2D6 und das P-Glykoprotein und können die Exposition gegenüber deren Substraten erhöhen.
Aufgrund der langen Halbwertzeit von Amiodaron können die Interaktionen noch mehrere Monate nach Absetzen von Amiodaron beobachtet werden.
Pgp-Substrat
Amiodaron ist ein P-gp-Hemmer. Eine gleichzeitige Verabreichung mit P-gp-Substraten kann zu einer erhöhten Exposition führen.
Digitalisglykoside
Möglicherweise Störungen des Automatismus (übermässige Bradykardie) und der atrioventrikulären Überleitung (Wirkungssynergie) sowie bei Gebrauch von Digoxin eine Erhöhung der Digoxin-Plasmaspiegel durch Abnahme der Digoxin-Clearance.
Eine klinische, elektrokardiographische und biologische (eventuell Digoxin-Plasmaspiegel) Überwachung mit einer eventuellen Dosisanpassung der Digitalispräparate ist erforderlich.
Dabigatran
Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Amiodaron und Dagibatran sind aufgrund des Blutungsrisikos Vorsichtsmassnahmen zu ergreifen. Eine Dosisanpassung von Dabigatran entsprechend dem Label kann erforderlich werden.
Eine Interaktion zwischen Amiodaron und anderen P-gp-Substraten ist ebenfalls in Betracht zu ziehen (z.B.: Talindolol, Doxorubicin, Fexofenadin).
CYP-2C9-Substrate
Amiodaron steigert den Plasmaspiegel von CYP-2C9-Substraten wie oralen Antikoagulantien oder Phenytoin durch die Hemmung des Cytochroms P 450 2C9.
Orale Antikoagulantien
Die Kombination von oralen Antikoagulantien und Amiodaron kann die antikoagulierende Wirkung und somit das Blutungsrisiko erhöhen. Eine solche Kombination erfordert eine häufigere Kontrolle des Prothrombinspiegels sowie eine Dosisanpassung der oralen Antikoagulantien während und nach der Behandlung mit Amiodaron-Mepha.
Phenytoin
Risiko einer Zunahme der Phenytoin-Plasmaspiegel durch Hemmung des Cytochroms P450 2C9 mit den Symptomen einer Überdosierung (insbesondere neurologisch).
Diese Kombination erfordert eine klinische Überwachung, eine Verringerung der Phenytoindosis sobald Überdosierungssymptome auftreten, sowie eine Kontrolle der Phenytoin-Plasmaspiegel.
CYP-2D6-Substrate
Flecainid
Der Flecainid-Plasmaspiegel kann über die Hemmung des Cytochroms 2D6 bis auf das Doppelte ansteigen. Es wird empfohlen, die Flecainid-Dosis anzupassen und der Patient muss wegen möglicher unerwünschter Wirkungen regelmässig und genau überwacht werden (Bestimmungen der Plasmaspiegel werden empfohlen).
Substrat von CYP P450 3A4
Bei der Kombination dieser Substanzen mit Amiodaron, das ein Hemmer des CYP 3A4 ist, kann es zu einem Anstieg des Plasmaspiegels mit einer möglichen Erhöhung der Toxizität kommen:
Ciclosporin: Risiko einer Erhöhung der Ciclosporin-Plasmaspiegel in Zusammenhang mit einer Verminderung der Ciclosporin-Clearance: eine Dosisanpassung ist erforderlich.
Fentanyl: Eine Kombination mit Amiodaron kann sowohl die pharmakologische Wirkung als auch das Toxizitätsrisiko von Fentanyl steigern.
Statin: Das Risiko einer Muskeltoxizität (z.B. Rhabdomyolyse) ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Amiodaron und Statinen wie Simvastatin, Atorvastatin und Lovastatin, die durch das CYP 3A4 metabolisiert werden, erhöht.
Es wird empfohlen, bei einer Behandlung mit Amiodaron ein Statin anzuwenden, das nicht durch das CYP 3A4 metabolisiert wird.
Andere über das Cytochrom P450 3A4 metabolisierte Substanzen: Lidocain, Tacrolimus, Sildenafil, Midazolam, Triazolam, Dihydroergotamin, Ergotamin (erhöhtes Risiko einer Muskeltoxizität), Colchicin.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Amiodaron
CYP-3A4- und CYP-2C9-Hemmer können ein Potenzial zur Hemmung des Metabolismus von Amiodaron zeigen und dadurch dessen Exposition erhöhen, was mit einem erhöhten Risiko für eine QT-Verlängerung und dem Auftreten von Torsades de pointes einhergeht.
Es wird empfohlen, CYP-3A4-Hemmer (z.B. Grapefruitsaft und bestimmte Arzneimittel wie insbesondere Clarithromycin) während der Behandlung mit Amiodaron zu meiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Interaktionen mit Lebensmitteln
Grapefruitsaft beeinflusst den Metabolismus von Amiodaron und insbesondere die Bildung des aktiven Metaboliten N-Desethylamiodaron (N-DEA).
Bei Gesunden kommt es nach Einnahme von Grapefruitsaft zu einer Erhöhung der maximalen Plasmakonzentration und zu einer Zunahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve. Da es bei Patienten keine Angaben gibt, sollte die gleichzeitige Einnahme von Grapefruitsaft vermieden werden.
Interaktionen anderer Arzneimittel mit Amiodaron
Die gleichzeitige Verwendung von Amiodaron und Sofosbuvir in Kombination mit direkt wirkenden antiviralen Substanzen (wie Daclatasvir, Simeprevir oder Ledipasvir) wird nicht empfohlen und ist, soweit möglich, zu vermeiden, da diese Kombination zu einer schweren symptomatischen Bradykardie führen kann. Der Mechanismus ist nicht bekannt.
Wird eine solche gemeinsame Verabreichung als notwendig erachtet, wird empfohlen, die Herzfunktion des Patienten engmaschig zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Amiodaron-Mepha sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Fötus gezeigt (Embryotoxizität), und es sind keine kontrollierten Studien bei Frauen vorhanden. Die Daten sind ungenügend, um das Risiko von kongenitalen Missbildungen des menschlichen Foetus auszuschliessen. In Anbetracht des signifikanten transplazentaren Übergangs von Amiodaron und seines aktiven Metaboliten sowie des Risikos der pharmakologischen Produkteeigenschaften (u.a. Kropf, kardiodepressive Wirkung) für das Neugeborene, ist die Anwendung in der Schwangerschaft kontraindiziert, ausser bei vitaler Indikation. Wegen der langen Halbwertszeit von Amiodaronhydrochlorid sollten Frauen, die eine Schwangerschaft wünschen, den Anfang der Schwangerschaft frühestens 6 Monate nach Therapieende planen, damit das Kind am Anfang der Schwangerschaft dem Amiodaron nicht exponiert wird.
Stillzeit
Das Stillen ist aufgrund des signifikanten Übergangs von Amiodaron in die Milch kontraindiziert. Falls die Behandlung absolut notwendig ist, muss abgestillt werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenDieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Unerwünschte WirkungenDie unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (< 1/10'000); unbekannte Häufigkeit (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Die unerwünschten Wirkungen von Amiodaron sind häufiger bei einer Überdosierung des Arzneimittels. Die minimale wirksame Dosis muss deshalb angewendet werden.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr selten: hämolytische Anämie, Aplasie des Knochenmarks, Thrombopenie, Panzytopenie.
Unbekannte Häufigkeit: Neutropenie, Agranulozytose.
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Angioödem und anaphylaktischer Schock, Nierenschädigung mit mässig erhöhten Kreatininwerten.
Endokrine Erkrankungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Häufig: Hypothyreose, Hyperthyreose manchmal mit tödlichem Ausgang.
Sehr selten: Syndrom der inadäquaten Sekretion von Adiuretin (SIADH) mit Hyponatriämie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Unbekannte Häufigkeit: Appetitverlust.
Psychiatrische Erkrankungen
Unbekannte Häufigkeit: Verwirrtheit, Delirium, Halluzinationen.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: extrapyramidaler Tremor, Albträume, Schlafstörungen.Gelegentlich: periphere Neuropathien und/oder Myopathien, in den meisten Fällen reversibel nach Abbruch der Behandlung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Sehr selten: zerebelläre Ataxie, benigner intrakranieller Druckanstieg (Pseudotumor cerebri), Kopfschmerzen.
Unbekannte Häufigkeit: Parkinsonismus, Parosmie.
Augenerkrankungen
Die bei einer oralen Amiodaronbehandlung beschriebenen unerwünschten Wirkungen umfassen: Mikro-Ablagerungen auf der Cornea, okuläre Veränderungen im Rahmen einer Dysthyroidie, Optikusneuritis/Optikusneuropathie, Skotome, Makuladegeneration, Photosensitivität, Corneadegeneration.
Bei schleichendem Nachlassen der Sehschärfe und Beeinträchtigungen des Gesichtsfelds ist eine rasche augenärztliche Untersuchung einschliesslich Funduskopie angezeigt.
Das Auftreten einer Optikusneuritis/Optikusneuropathie erfordert den Abbruch der Amiodaronbehandlung aufgrund einer möglichen Entwicklung bis zur bilateralen Erblindung.
Sehr häufig: Mikro-Ablagerungen auf der Cornea bilden sich fast ausnahmslos, wenn eine ausreichende Gewebekonzentration des Arzneimittels erreicht ist. Sie sind gewöhnlich unter der Pupille lokalisiert und asymptomatisch, und stellen keinerlei Kontraindikation für eine Fortsetzung der Behandlung dar. Sie können von der Wahrnehmung farbiger Ränder eines blendenden Lichtes oder von Nebelsehen begleitet sein. Diese Mikro-Ablagerungen der Cornea bestehen aus komplexen Lipidstrukturen und sind bei Behandlungsabbruch reversibel.
Selten: Optikusneuritis/Optikusneuropathie mit möglicher bilateraler Erblindung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es wurden einige Fälle einer retrobulbären Neuritis beschrieben. Ein Zusammenhang mit Amiodaron ist gegenwärtig nicht erwiesen.
Herzerkrankungen
Häufig: Im Allgemeinen mässige, dosisabhängige Bradykardie.
Wie alle Antiarrhythmika kann Amiodaron eine bestehende Arrhythmie verstärken oder neue Arrhythmien verursachen (proarrhythmogene Wirkung) zum Teil mit tödlichem Ausgang (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Der pro-arrhythmogene Effekt von Amiodaron weist eine Inzidenz von etwa 3-5 % auf und tritt besonders bei bestimmten medikamentösen Kombinationen oder Elektrolytstörungen auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Gelegentlich: Überleitungsstörungen (sinuatrialer Block, atrio-ventrikulärer Block verschiedener Schweregrade), Bradykardie, meistens mild.
Sehr selten: In bestimmten Fällen, insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit einer Sinus-Knoten-Dysfunktion, eine ausgeprägte Bradykardie, seltener ein Sinusknotenstillstand.
Es sind Einzelfälle von «Torsades de pointes» und Ventrikelflimmern beschrieben worden.
Gefässerkrankungen
Sehr selten: Vaskulitis.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Bei der oralen Verabreichung von Amiodaron beträgt die Inzidenz der Lungentoxizität in den meisten gemeldeten Serien zwischen 2 % und 7 % und kann in rund 10 % der Fälle tödlich verlaufen. Das Risiko einer Lungentoxizität von Amiodaron scheint mit der erhaltenen kumulativen Dosis und nicht mit der Höchstkonzentration oder der Tagesdosis in Zusammenhang zu stehen. Es ist aber auch über Fälle von akuter Lungentoxizität, in bestimmten Fällen mit tödlichem Ausgang, nach nur 8 bis 14 Behandlungstagen berichtet worden.
Pulmonale Nebenwirkungen können akut zu Beginn der Behandlung oder in einer subakut/chronischen Verlaufsform nach längerer Behandlung auftreten. Symptome sind Fieber, Pleuraschmerz, Husten sowie Dyspnoe.
Beim Auftreten einer Belastungsdyspnoe, isoliert oder verbunden mit einer Beeinträchtigung des Allgemeinzustands (Müdigkeit, Abmagerung, Fieber usw.) ist eine radiologische Kontrolle und ein Lungenfunktionstest erforderlich.
Die Behandlung mit Amiodaron ist zu überdenken, da eine interstitielle Pneumonie bei raschem Abbruch der Amiodaronbehandlung im Allgemeinen reversibel ist.
Eine zusätzliche Kortikosteroidbehandlung kann in Betracht gezogen werden. Die klinischen Symptome verschwinden gewöhnlich innerhalb von 3 bis 4 Wochen, die radiologische und funktionelle Besserung erfolgt langsamer (nach mehreren Monaten), (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Häufig: Es wurde über Fälle von Lungentoxizität mit gelegentlich letalem Ausgang berichtet, wie Pneumopathie durch Hypersensibilität / allergische Alveolitis, alveoläre/interstitielle Pneumonie oder Lungenfibrose. Über seltene Fälle von organisierten Pneumopathien mit Bronchiolitis obliterans («BOOP») wird zur Zeit berichtet, hauptsächlich nach oraler Verabreichung von Amiodaron.
Selten: Bei Patienten mit oder ohne Prädisposition kann unter Amiodaron Bronchialasthma auftreten. Bei Patienten mit respiratorischer Insuffizienz, insbesondere Asthma, sind Fälle von Bronchospasmus aufgetreten.
Im Laufe der klinischen Studien wurde bei 2 % der Patienten ein akutes Lungenversagen (ARDS) beobachtet, das in seltenen Fällen tödlich verlief. Bei Patienten, die orales Amiodaron erhalten, wurden auch einige postoperative ARDS-Fälle gemeldet, gelegentlich mit tödlichem Ausgang. Es wurde eine mögliche Interaktion mit einer erhöhten Sauerstoffkonzentration erwähnt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Lungenblutungsfälle sind beobachtet worden (unbekannte Häufigkeit).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Erbrechen) sowie Geschmacksstörungen (metallischer Geschmack), gewöhnlich während der initialen Stossbehandlung und welche nach einer Dosisreduzierung abklingen.
Sehr selten: Pankreatitis, akute Pankreatitis.
Unbekannte Häufigkeit: Mundtrockenheit, Obstipation.
Leber- und Gallenerkrankungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Sehr häufig: Isolierte und im Allgemeinen mässige Transaminase-Erhöhungen (das 1,5- bis 3-Fache des Normalwerts) wurden in 4 % bis 9 % der Fälle bei niedriger und in 10 % bis 20 % der Fälle bei höherer Dosierung bei Behandlungsbeginn beobachtet; sie können nach einer Dosisreduzierung oder spontan zurückgehen.
Häufig: Einige Fälle akuter Hepatopathien, manchmal mit fataler Entwicklung, die sich durch eine Erhöhung der Transaminasen und/oder Ikterus äusserten, wurden ebenfalls beobachtet; in diesem Fall muss die Behandlung abgebrochen werden.
Sehr selten: Ebenfalls wurde über das Auftreten chronischer Hepatopathien (histologisches Bild einer Pseudoalkohol-Hepatitis, Zirrhose) berichtet. Ein auch nur mässig erhöhter Transaminasespiegel nach einer länger als 6 Monate dauernden Behandlung muss an diese Diagnose denken lassen. Es wurde über Fälle mit fatalem Ausgang berichtet.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Photosensibilisierung (10 %), die im Allgemeinen harmlos ist und sich als Sonnenbrand äussert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Häufig: Schieferblaue Pigmentation der unbedeckten Hautpartien mit langsamer Regression nach Behandlungsabbruch.
Selten: Alopezie.
Sehr selten: Beobachtet wurden: Fälle von Hautrötungen bei einer Radiotherapie, Hautausschlag, im Allgemeinen wenig spezifisch, und Urtikaria. Es liegen auch Berichte über Einzelfälle von Dermatitis exfoliativa und Erythema multiforme vor.
Unbekannte Häufigkeit: Ekzem, ernste und potenziell tödliche Hautreaktionen einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN), bullöse Dermatose, Arzneimittelüberempfindlichkeitssyndrom (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: DRESS).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr selten: Myopathie bei oraler Verabreichung.
Unbekannte Häufigkeit: Lupus-ähnliches Syndrom (Amiodaron oral).
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr selten: Epididymitis, Impotenz.
Unbekannte Häufigkeit: Libidoverlust.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Unbekannte Häufigkeit: Granulom einschliesslich Knochenmarksgranulom.
Untersuchungen
Sehr selten: Erhöhung des Serumkreatinins.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Unbekannte Häufigkeit: Primäre Funktionsstörung des Implantats nach Herztransplantation, verbunden mit einem erheblichen perioperativen Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungÜber die Wirkungen einer akuten Überdosierung mit Amiodaron-Mepha ist zurzeit wenig bekannt.
Anzeichen und Symptome
Die Symptome beschränken sich in der Regel auf eine Sinusbradykardie, sinu-aurikuläre und nodale Überleitungsstörungen sowie spontan abklingende Tachykardien. Fälle von «Torsades de pointes», gastrointestinalen Störungen und Störungen der Leberfunktion wurden gemeldet. Die durch Amiodaron-Mepha verursachte Bradykardie ist atropinresistent. Der vorübergehende Einsatz eines Schrittmachers kann erforderlich sein.
Behandlung
Die Behandlung einer Überdosierung erfolgt symptomatisch. Aufgrund der grundlegenden Pharmakokinetik von Amiodaron sollte der Patient bei Verdacht auf eine Überdosierung ausreichend lange überwacht werden, insbesondere hinsichtlich der kardialen Situation.
Weder Amiodaron noch seine Metaboliten sind dialysierbar.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
C01BD01
Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik
Antiarrhythmische Eigenschaften
·Verlängerung des Aktionspotentials der Herzmuskelfaser ohne Beeinflussung der Steilheit und Amplitude der Depolarisation. Diese ausschliesslich auf die Phase 3 beschränkte Verlängerung des Aktionspotentials beruht auf einer Verlangsamung des Kaliumionen-Ausstroms (Klasse III von Vaughan Williams) und hat einen hemmenden Effekt auf die Na- und Ca-Kanäle.
·Bradykardie-auslösende Wirkung durch Verlangsamung der Sinusknoten-Automatie. Dieser Effekt wird durch Atropin nicht antagonisiert.
·Nicht kompetitive alpha- und beta-antiadrenerge Effekte.
·Verlängerung der sinu-atrialen und atrioventrikulären Überleitungszeiten, wobei die Wirkung umso ausgeprägter ist, je höher die Herzfrequenz liegt.
·Verlängerung der Refraktärphase und Erhöhung der Reizschwelle des Myokards der Vorhöfe, des Atrio-Ventrikularknotens und des Ventrikelmyokards.
·Bremsung der Überleitung und Verlängerung der Refraktärphase in den akzessorischen atrioventrikulären Reizleitungsbahnen.
Antianginöse Eigenschaften
·Senkung des Sauerstoffverbrauches durch mässigen Abfall des peripheren Gefässwiderstandes und durch Herabsetzung der Herzfrequenz.
·Nicht kompetitive alpha- und beta-antiadrenerge Eigenschaften.
·Erhöhung des koronaren Durchflusses durch direkte Beeinflussung der glatten Muskulatur der Koronararterien.
·Zur Aufrechterhaltung des Herzminutenvolumens tragen die Abnahme des Aortendrucks und der peripheren Widerstände bei.
Andere Eigenschaften
·Kein signifikanter negativ inotroper Effekt auf das normale oder insuffiziente Myokard.
·Eine Metaanalyse von 13 kontrollierten Studien an 6553 Hochrisiko-Patienten (ventrikuläre Auswurffraktion weniger als 40 % und/oder ventrikuläre Arrhythmien) nach Myokardinfarkt oder mit einer Herzinsuffizienz ergab einen signifikanten Effekt von Amiodaron auf die Mortalität durch plötzlichen Herztod (Reduktion um 29 %). Die Gesamtmortalität wurde um 13 % reduziert (knapp signifikant bei Anwendung der Fixed-Effects-Analysemethode, aber nicht signifikant bei Anwendung der konservativen Random-Effects-Methode).
Klinische Wirksamkeit
Siehe «Wirkungsmechanismus».
PharmakokinetikAbsorption
Die Bioverfügbarkeit von Amiodaron bei oraler Verabreichung schwankt je nach Individuum zwischen 30 % und 80 % (Mittelwert 50 %). Nach einmaliger Einnahme werden die maximalen Plasmakonzentrationen innerhalb von 3 bis 7 Stunden erreicht.
Die therapeutische Wirksamkeit wird bei entsprechenden Sättigungsdosen durchschnittlich innerhalb einer Woche erreicht (nach einigen Tagen bis zwei Wochen). Die therapeutischen Spiegel liegen zwischen 1 und 2,5 µg/ml.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung übersteigt 90 %, wobei die Albuminbindung bei ungefähr 60 % liegt.
Amiodaron ist ein Molekül mit langsamem Transit und einer beachtlichen Gewebsaffinität.
Während der ersten Behandlungstage häuft sich das Produkt in den meisten Körpergeweben an, insbesondere im Fettgewebe.
Studien sprechen dafür, dass die wirksamen Plasmaspiegel, die keine dosisabhängigen Nebenwirkungen verursachen, zwischen 1,5 µmol/l (= 1,02 µg/ml) und 4 µmol/l (= 2,73 µg/ml) liegen.
Metabolismus
Amiodaron wird in der Leber über das Cytochrom P 450 und insbesondere das CYP 3A4 metabolisiert.
Amiodaron wird hauptsächlich über das CYP 3A4, aber auch über das CYP 2C8 metabolisiert.
Es entsteht ein aktiver Metabolit, das N-Desethylamiodaron.
Amiodaron und sein Metabolit, das N-Desethylamiodaron, zeigen in vitro ein Potenzial zur Hemmung von CYP 1A1, CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 3A4, CYP 2A6, CYP 2B6 und 2C8.
Amiodaron und N-Desethylamiodaron weisen auch ein Potenzial zur Hemmung verschiedener Transportproteine wie P-gp und des organischen Kationentransporters (OCT2) auf. (Eine Studie belegt einen Anstieg der Kreatininkonzentration um 1,1 % [OCT2-Substrat]).
In vivo belegen Daten Interaktionen zwischen Amiodaron und CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2D6, den P-gp-Substraten und OCT2.
Elimination
Amiodaron wird hauptsächlich durch die Galle und die Faezes ausgeschieden (65 bis 75 %). Die renale Elimination ist vernachlässigbar.
Die Halbwertszeit von Amiodaron ist lang und weist grosse interindividuelle Schwankungen auf (20 bis 100 Tage).
Diese Eigenschaften rechtfertigen den Einsatz von hohen Initialdosen, um schnell die zur therapeutischen Wirkung notwendige Gewebssättigung zu erreichen.
Die Elimination erscheint nach einigen Tagen, und die Bilanz von Zufuhr/Elimination gleicht sich innerhalb von einem bis einigen Monaten aus, je nach Individuum.
Nach Absetzen der Behandlung setzt sich die Elimination während mehrerer Monate fort. Das Bestehenbleiben einer Restaktivität während 10 Tagen bis zu einem Monat muss bei der praktischen Durchführung der Behandlung berücksichtigt werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Beeinträchtigte Nierenfunktion: Da die renale Ausscheidung des Produktes vernachlässigbar ist, kann Amiodaron-Mepha beim Niereninsuffizienten in den üblichen Gebrauchsdosen verabreicht werden.
Präklinische DatenIn einer zweijährigen Studie zur Ermittlung der Karzinogenität an Ratten verursachte Amiodaron bei beiden Geschlechtern bei klinisch relevanten Expositionen einen Anstieg von Follikelzelltumoren der Schilddrüse (Adenome und/oder Karzinome). Da die Ergebnisse von Mutagenitätstests negativ waren, wird eher ein epigenetischer als ein genotoxischer Mechanismus für diese Art der Tumorinduktion angenommen. Bei Mäusen wurden keine Karzinome beobachtet, jedoch eine dosisabhängige Hyperplasie der Follikelzellen in der Schilddrüse. Diese Wirkungen auf die Schilddrüse bei Ratten und Mäusen sind wahrscheinlich auf die Wirkung von Amiodaron auf die Synthese und/oder Freisetzung von Schilddrüsenhormonen zurückzuführen.
Sonstige HinweiseBeeinflussung diagnostischer Methoden
Amiodaron verfälscht als jodhaltiges Molekül gewisse Schilddrüsenfunktionstests (Fixierung von radioaktivem Jod, PBI); dennoch bleibt eine Schilddrüsenfunktionsbilanz möglich (T3, T4, TSHu).
Amiodaron-Mepha verändert das EKG. Diese typische «amiodaroninduzierte» Veränderung besteht in einer Verlängerung des QT-Intervalls (welche eine Verlängerung der Repolarisierung darstellt) und eventuell im Auftreten einer U-Welle; dies sind Zeichen der therapeutischen Sättigung und nicht von Toxizität.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung, vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und nicht über 25°C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer55349 (Swissmedic).
PackungenAmiodaron-Mepha Tabletten zu 100 mg (mit Bruchkerbe, teilbar): 60. [B]
Amiodaron-Mepha Tabletten zu 200 mg (mit Bruchkerbe, teilbar): 20 und 60. [B]
ZulassungsinhaberinMepha Pharma AG, Basel.
Stand der InformationApril 2024.
Interne Versionsnummer: 11.1
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