AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Oxaliplatinum.
Hilfsstoff: Lactosum monohydricum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisat zur Infusion:
Durchstechflaschen zu 50 mg und 100 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung metastasierender kolorektaler Karzinome in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure.
Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms im Stadium III (Stadium C nach Dukes) in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure.

Dosierung/Anwendung

Bei Erwachsenen beträgt die empfohlene Dosis 85 mg/m² Oxaliplatin alle zwei Wochen in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure. Es wird empfohlen, die adjuvante Therapie während 12 Zyklen (6 Monate) durchzuführen.
Die Applikation von Oxaliplatin erfolgt immer vor derjenigen von 5-Fluorouracil und erfordert keine vorherige Hydratation.
Oxaliplatin, in 250–500 ml 5%iger Gukoselösung verdünnt, wird während 2 Stunden in eine periphere oder zentrale Vene infundiert. Zubereitung der Infusionslösung und Applikation: siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise zur Handhabung».

Spezielle Dosierungsanweisungen
Da bei älteren Menschen die Organfunktionen, insbesondere der Leber und Nieren, häufig eingeschränkt sind, ist bei ihnen die Dosierung mit besonderer Sorgfalt anzupassen.

Pädiatrische Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde an Kindern nicht untersucht.

Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz ist die Kreatininclearance zu überwachen und die Dosis in Abhängigkeit von der Toxizität anzupassen (vgl. «Pharmakokinetik»). Bei schwerer Niereninsuffizienz ist Eloxatin kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).

Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Bei leichter bis mässiger Leberinsuffizienz wurde kein signifikanter Effekt auf die Clearance des ultrafiltrierbaren Platins beobachtet. Für schwere Leberinsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor.

Dosisanpassung bei unerwünschten Wirkungen
Beim Auftreten neurologischer Symptome sowie toxischer Erscheinungen am Blutbild oder Verdauungstrakt richtet sich die empfohlene Anpassung der Dosis von Oxaliplatin nach Dauer und Schweregrad der Symptome bzw. der toxischen Erscheinungen:
Falls die Symptome länger als 7 Tage dauern und schmerzhaft sind, reduziert man die Dosis von Oxaliplatin im nächsten Zyklus um 25%.
Wenn Parästhesien ohne funktionelle Beeinträchtigung bis zum folgenden Zyklus andauern, wird die Dosis von Oxaliplatin um 25% reduziert.
Dauern Parästhesien mit funktionellen Beeinträchtigungen bis zum folgenden Zyklus an, so muss die Behandlung unterbrochen werden. Wenn nach Unterbrechung der Behandlung mit Oxaliplatin eine Besserung der Symptome eintritt, kann die Wiederaufnahme der Behandlung ins Auge gefasst werden.
Trat während einer zweistündigen Infusion oder in den folgenden Stunden eine akute pharyngolaryngeale Dysästhesie auf, so sind die weiteren Infusionen von Oxaliplatin über sechs Stunden zu verabreichen.
Eine Diarrhö vom Schweregrad 4 nach WHO, eine Neutropenie Grad 3 oder 4 (neutrophile Granulozyten <1’000/mm³) oder einer Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 (Plättchen <50’000/mm³) machen nicht nur eine Dosisanpassung von 5-Fluorouracil erforderlich, sondern auch eine Reduktion der Dosis von Oxaliplatin um 25%. Bei hämatologischen Veränderungen ist der nächste Chemotherapiezyklus hinaus zu zögern, bis die Werte des Blutbilds wieder annehmbar sind. Vor Behandlung mit Oxaliplatin und vor jedem neuen Chemotherapiezyklus ist ein Blutbild anzufertigen.
Da Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil (mit oder ohne Folinsäure) kombiniert wird, muss die durch 5-Fluorouracil bedingte Toxizität zu einer Dosisanpassung führen, wie sie normalerweise für dieses Zytostatikum empfohlen wird.

Kontraindikationen

Oxaliplatin ist kontraindiziert bei Patienten:
mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Oxaliplatin, einen der Hilfsstoffe oder andere platinhaltige Produkte;
mit Knochenmarksdepression vor der Behandlung (Neutrophile <2000/mm³ und/oder Blutplättchen <50’000/mm³);
mit vor der Behandlung bestehender peripherer sensorischer Neuropathie mit funktionellen Störungen;
mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatininclearance unter 30 ml/min);
in der Stillzeit;
während der Schwangerschaft.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Anwendung von Oxaliplatin bleibt den auf den Umgang mit zytotoxischen Substanzen spezialisierten Einrichtungen vorbehalten und erfordert die Aufsicht eines mit der zytostatischen Chemotherapie vertrauten Arztes.
Oxaliplatin ist wenig oder nicht gewebsschädigend. Im Fall einer Extravasation ist die Infusion sofort zu unterbrechen und eine symptomatische lokale Behandlung einzuleiten.

Hämatopoetisches System
Oxaliplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil/Folinsäure führt im Vergleich zu allein verabreichtem 5-Fluorouracil/Folinsäure zu einer signifikant höheren Inzidenz an Neutropenie und Thrombozytopenie. Anämien und schwere Thrombozytopenien (Grad 3/4) traten unter diesen Bedingungen nicht wesentlich häufiger auf.

Nervensystem
Die neurologische Verträglichkeit von Oxaliplatin bedarf der besonderen Überwachung, insbesondere bei Kombination mit stark neurotoxischen Medikamenten. Vor jeder Applikation und danach in regelmässigen Abständen ist eine neurologische Untersuchung durchzuführen.
Um das Auftreten akuter pharyngolaryngealer Dysästhesien zu vermeiden (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»), sind die Patienten vor dem Konsum kalter Getränke oder eiskalter Nahrungsmittel nach Applikation von Oxaliplatin zu warnen, da Kälte diese unerwünschte Wirkung begünstigt. In derartigen Situationen wurden zwar Antihistaminika und Bronchodilatatoren verabreicht, doch ist die Symptomatik auch ohne Behandlung rasch reversibel. Ist eine derartige Dysästhesie schon einmal bei einem Patienten nach Applikation von Oxaliplatin aufgetreten, so ist bei der folgenden Infusion deren Dauer zu verlängern (vgl. «Dosierung/Anwendung»).

Verdauungssystem
Aufgrund der toxischen Wirkung von Oxaliplatin auf den Verdauungstrakt mit Übelkeit und Erbrechen ist eine prophylaktische und/oder therapeutische antiemetische Behandlung gerechtfertigt.
Schwere Diarrhö und/oder starkes Erbrechen können insbesondere bei Kombination von Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil zu Dehydratation, paralytischem Ileus, Darmverschluss, Hypokaliämie, metabolischer Azidose und Nierenfunktionsstörungen führen.
Die Patienten müssen informiert werden, dass nach Applikation von Oxaliplatin und 5-Fluorouracil ein Risiko für Durchfall, Erbrechen und Neutropenie besteht und sie sich in diesen Fällen zwecks adäquater Behandlung dringend mit ihrem Arzt in Verbindung setzen sollen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wird Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil/Folinsäure kombiniert, so sind im Vergleich zu alleinigem 5-Fluorouracil/Folinsäure die Häufigkeit und der Schweregrad von Diarrhö, Übelkeit/Erbrechen und Mukositis signifikant erhöht. Die Dauer und Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen nehmen mit der Wiederholung der chemotherapeutischen Zyklen nicht zu.

Atemwege
Treten nicht erklärbare Störungen der Atemwege auf, zum Beispiel ein nicht produktiver Husten, Atemnot, Rasselgeräusche oder ein Lungeninfiltrat im Röntgenbild, so ist die Behandlung mit Oxaliplatin zu unterbrechen, bis mittels Untersuchung der Lunge eine interstitielle Pneumopathie ausgeschlossen wurde.

Allergische Reaktionen
Im Falle einer schweren allergischen Reaktion ist die Infusion von Oxaliplatin sofort zu stoppen und eine symptomatische Behandlung einzuleiten. Der Patient darf nicht wieder mit Oxaliplatin behandelt werden.

Interaktionen

In vitro verursachten die folgenden Medikamente keine signifikante Verdrängung von Platinverbindungen aus ihrer Proteinbindung: Erythromycin, Salicylat, Granisetron, Paclitaxel und Natriumvalproat.
In vivo wird Oxaliplatin nicht durch die Cytochrome P450 metabolisiert und hemmt sie nicht. Es ist keine Interaktion mit durch Cytochrom P450 metabolisierten Medikamenten zu erwarten.
Es wurde bei Patienten keine bedeutsame pharmakokinetische Interaktion zwischen Eloxatin und 5-Fluorouracil beobachtet.
Die Clearance von Oxaliplatin kann bei gleichzeitiger Applikation nephrotoxischer Substanzen vermindert sein.

Schwangerschaft/Stillzeit

Auf der Grundlage präklinischer Daten ist Oxaliplatin in der klinisch empfohlenen Dosierung fetotoxisch. Bis heute liegen keine Informationen über die Sicherheit von Oxaliplatin bei schwangeren Frauen vor. Oxaliplatin ist daher in der Schwangerschaft kontraindiziert.
Der Übertritt in die Muttermilch ist nicht untersucht worden, Oxaliplatin ist daher während der Stillzeit kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen ist nicht untersucht worden. Aufgrund möglicher unerwünschter Wirkungen von Eloxatin wie Übelkeit, Erbrechen und Sehstörungen – insbesondere vorübergehender Verlust des Sehvermögens – ist beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Diese werden nach Organ und Häufigkeitskategorie gemäss folgender Konvention eingeteilt: sehr häufig: >1/10; häufig (>1/100, ≤1/10); gelegentlich (>1/1000, ≤1/100); selten (>1/10’000, ≤1/1000); sehr selten (≤1/10’000).
Die nachstehenden Inzidenzen ergaben sich aus klinischen Studien bei der Behandlung im metastatischen Stadium und in der adjuvanten Therapie (mit 416 bzw. 1108 Patienten im Studienarm Oxaliplatin + 5-Fluorouracil/Folinsäure), sowie aus den Erfahrungen nach Markteinführung. Da die Inzidenzen von Studie zu Studie variieren können, sind hier die höchsten Inzidenzen aufgeführt.
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse bei der Kombination von Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil/Folinsäure sind gastrointestinal (Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Mukositis), hämatologisch (Neutropenie, Thrombopenie) und neurologisch (akute und mit der Dosis kumulative periphere sensorische Neuropathie).

Infektionen und Infestationen
Häufig: Infektionen der oberen Atemwege.

Blut- und Lymphzirkulation
Sehr häufig: Neutropenie (79%, davon Grad 3/4 bis zu 41%), Thrombozytopenie (76%, davon Grad 3/4 bis zu 3,6%), Anämie (82%, davon Grad 3/4 bis zu 2,9%), Leukopenie (70%, davon Grad 3/4 bis zu 14%), Lymphopenie (44%, davon Grad 3/4 bis zu 7%), Epistaxis (16%).
Häufig: febrile Neutropenie/Neutropenie mit Sepsis (Neutropenie Grad 3/4 und nachgewiesene Infektion), Blutungen, Hämaturie, tiefe Thrombophlebitis, Lungenembolie, rektale Blutungen.
Selten: hämolytische Anämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Unerwünschte Wirkungen mit unbekannter Häufigkeit aus der Postmarketing-Erfahrung: hämolytisch-urämisches Syndrom.

Immunsystem
Sehr häufig: allergische Reaktionen (10,3%) wie Hautausschlag (insbesondere Urtikaria), Konjunktivitis, Rhinitis.
Häufig: anaphylaktische Reaktionen einschliesslich Bronchospasmus, Angioödem, Hypotonie und anaphylaktischer Schock.
Selten: immun-allergische Thrombozytopenie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Stoffwechsel und Ernährung
Sehr häufig: pathologischer Blutzuckerspiegel (17%), erhöhte LDH (17%), Hypokaliämie (14%), pathologischer Serumnatriumspiegel (13%).
Häufig: Dehydratation.
Gelegentlich: metabolische Azidose.

Psychiatrische Störungen
Häufig: Depression, Schlafstörungen.
Gelegentlich: Nervosität.

Nervensystem
Sehr häufig: periphere sensorische Neuropathie (bis zu 95%) mit Dys- und/oder Parästhesien der Extremitäten mit oder ohne Krämpfe, häufig durch Kälte ausgelöst. Die Dauer dieser Symptome, die im Allgemeinen zwischen den Behandlungszyklen rückläufig sind, nimmt mit der Zahl der Zyklen zu.
Schmerzen, funktionelle feinmotorische Beeinträchtigung (10% nach einer kumulativen Dosis von 850 mg/m² [entsprechend 10 Zyklen], 20% nach einer kumulativen Dosis von 1000 mg/m² [entsprechend 12 Zyklen]). Die neurologische Symptomatik bessert sich meist innerhalb einiger Monate nach Behandlungsende.
Bei adjuvanter Behandlung des Kolonkarzinoms zeigen nach mehr als dreijähriger Nachbeobachtung ungefähr 3% der Patienten entweder mässige persistierende lokalisierte Parästhesien (2,3%) oder funktionell störende Parästhesien (0,5%).
Kopfschmerzen (11%). Geschmacksstörungen (12%).
Häufig: akute neurosensorische Erscheinungen (1–2%, vorübergehende Parästhesien, Dys- oder Hypästhesien). Akutes Syndrom der pharyngolaryngealen Dysästhesie mit subjektivem Gefühl von Dysphagie oder Dyspnoe ohne objektive Zeichen von Atemnot (keine Zyanose oder Hypoxie) oder von Laryngo- oder Bronchospasmen (kein Stridor oder Giemen), Trismus, Dysästhesie der Zunge, Dysarthrie und Oppressionsgefühl im Thorax (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Gelegentlich: Hirnnerven-Funktionsstörungen können verbinden sein, oder isoliert sein als ein ptosis, diplopia, aphonia/dysphonia und trigeminal neuralgia.
Schwindel, Neuritis motorischer Nerven, Meningismus.
Selten: Dysarthrie, Verschwinden der Knochen/Sehnenreflexe, Lhermitte-Zeichen.
Sehr selten: Neuritis nervi optici (Sehnerventzündung).
Unerwünschte Wirkungen mit unbekannter Häufigkeit aus der Postmarketing-Erfahrung: Konvulsionen.

Augen
Häufig: Konjunktivitis, Sehstörungen.
Selten: vorübergehende Minderung der Sehschärfe, Anomalien des Gesichtsfelds.
Vorübergehender Verlust des Sehvermögens (nach Abbruch der Behandlung reversibel).

Hörorgan und Gehörgang
Gelegentlich: Ototoxizität (ohne hochgradige Hörminderung).
Selten: Ertaubung.

Gefässstörungen
Sehr häufig: Nasenbluten (16%).
Häufig: Hypertonie, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, thromboembolische Ereignisse.

Atemwege (respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen)
Sehr häufig: Kurzatmigkeit (11%), Husten (10%).
Häufig: Rhinitis.
Selten: Lungenfibrose, akute interstitielle Pneumopathie mit manchmal tödlichem Ausgang.

Magen-Darm-System
Sehr häufig: Obstipation (27%), Appetitlosigkeit (18%), Übelkeit (74%, davon Grad 3/4 bis zu 5,1%), Erbrechen (49%, davon Grad 3/4 bis zu 6,7%), Diarrhö (61%, davon Grad 3/4 bis zu 11%), Bauchschmerzen (30%), Mukositis/Stomatitis (42%, davon Grad 3/4 bis zu 2,9%).
Häufig: Dyspepsie, gastroösophagealer Reflux, Singultus, Magen-Darm-Blutungen.
Gelegentlich: Ileus, Darmobstruktion.
Selten: Colitis einschliesslich Clostridium-difficile-assoziierter Diarrhö.

Leber und Gallenwege
Sehr häufig: Anstieg der Lebertransaminasen (adjuvante Behandlung: ALT/AST 57%; Behandlung im metastatischen Stadium: ALT 28%, AST 50%). Anstieg der alkalischen Phosphatase (56%) und des Bilirubins (20%).
Sehr selten: Gefässleberstörungen: Venöse Verschlusskrankheit der Leber, Peliosis hepatis, noduläre regenerative Hyperplasie, perisinusoidale Fibrose und Pfortaderhochdruck.

Haut und Subkutis
Sehr häufig: Haarausfall (20%), Hautveränderungen (32%).
Häufig: exfoliative Hauterscheinungen (z.B. Hand-Fuss-Syndrom), erythematöser Hautausschlag, Hautausschlag, vermehrtes Schwitzen, Störungen der Hautanhangsgebilde.

Muskel- und Skelettsystem
Sehr häufig: Rückenschmerzen (Behandlung im metastatischen Stadium: 13%).
Häufig: Arthralgie, Knochenschmerzen.

Nieren und ableitende Harnwege
Häufig: Dysurie, häufige und gestörte Miktion, Anstieg des Kreatinins.
Selten: Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Grad 3/4).
Sehr selten: Tubulo-interstitielle Nephropathie kann zu einer akuten Störungen der Nierenfunktion führen; akute Tubulusnekrose.

Allgemeine Störungen und Reaktionen am Applikationsort
Sehr häufig: infektbedingtes oder nichtinfektiöses immunbedingtes Fieber (34%), Rigor, Tremor, Müdigkeit (44%), Asthenie (21%), Schmerzen (14%), Reaktionen an der Infusionsstelle (11%), Gewichtszunahme (adjuvante Behandlung: 10%).
Häufig: Thoraxschmerzen, Gewichtsabnahme (Behandlung im metastatischen Stadium). Bei Extravasation können Entzündung und lokaler Schmerz – manchmal schwer – auftreten und zu Komplikationen führen (Nekrose), insbesondere wenn die Infusion von Oxaliplatin in eine periphere Vene erfolgt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Bei Überdosierung ist mit einer Verstärkung der unerwünschten Wirkungen zu rechnen. In einem derartigen Fall sind das Blutbild zu überwachen und die übrigen toxischen Erscheinungen symptomatisch zu behandeln.
Es ist kein Antidot zu Oxaliplatin bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

Code-ATC: L01XA03
Oxaliplatin ist ein antineoplastischer Wirkstoff und verkörpert eine neue Klasse des Platins. In ihm bildet das Platin-Atom einen Komplex mit 1,2-Diaminocyclohexan (DACH) und einer Oxalatgruppe. Oxaliplatin besteht aus einem einzigen Enantiomer.
Es zeigt ein breites zytotoxisches Wirkungsspektrum in vitro und antitumorales Wirkungsspektrum in vivo in verschiedenen Tumormodellen.
Oxaliplatin erwies sich in vitro und in vivo auch bei verschiedenen gegen Cisplatin resistenten Tumorzelllinien als wirksam.
Eine synergistische zytotoxische Wirkung mit 5-Fluorouracil wurde in vitro und in vivo nachgewiesen.
Die verfügbaren Studien zum Wirkmechanismus zeigen, dass die bei der Biotransformation von Oxaliplatin entstehenden hydratisierten Derivate mit der DNA interagieren und dabei inter- und intramolekulare Bindungen zwischen den DNA-Strängen bilden, was eine Unterbrechung der DNA-Synthese zur Folge hat. Dies erklärt die zytotoxische und antitumorale Wirkung.

Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Eloxatin 85 mg/m² kombiniert mit 5-Fluorouracil/Folinsäure alle zwei Wochen als First-line-Behandlung beim metastasierenden kolorektalen Karzinom wurde in einer randomisierten Phase-III-Studie im Vergleich mit 5-Fluorouracil/Folinsäure nachgewiesen. Die Ergebnisse zeigten eine Ansprechrate von 49% gegenüber 22%, eine mittlere progressionsfreie Überlebensdauer von 8,2 gegenüber 6,0 Monaten und eine Gesamtüberlebensdauer von 16,2 gegenüber 14,7 Monaten.
Die Kombination von Eloxatin mit 5-Fluorouracil/Folinsäure ermöglichte eine signifikante Verzögerung der Verschlechterung des Allgemeinzustands.

II. Second-line-Behandlung
Patienten, die bereits eine First-line-Therapie mit 5-Fluorouracil und Folinsäure bekommen hatten (verschiedene Therapieschemata) und als Second-line-Therapie die Kombination Eloxatin plus 5-Fluorouracil erhielten, zeigten eine Ansprechrate von 7 bis 23,5%. Die mittlere progressionsfreie Überlebensdauer betrug 4,3 bis 5,1 Monate (Einzelheiten siehe Literatur).

III. Adjuvante Therapie
Im Rahmen der adjuvanten Behandlung des Kolonkarzinoms im Stadium III (Dukes C) zeigte die Phase-III-Studie Mosaïc EFC3313 einen signifikanten Vorteil in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben nach 3 Jahren mit der Kombination Oxaliplatin plus 5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFOX4) im Vergleich mit 5-Fluorouracil/Folinsäure allein (LV5FU2): 78,7% (95%-CI, 76,2–81,1) für FOLFOX4 und 73,3 (95%-CI, 70,6–75,9) für LV5FU2 [HR 0,76 (95%-CI, 0,64–0,89) (p= 0,0008)]. Zum Zeitpunkt der Datenanalyse lagen die Daten für einen Vergleich der Überlebensquote in den zwei Studienarmen noch nicht vor. Bis zum jetzigen Zeitpunkt, nach durchschnittlich dreijähriger Beobachtungsdauer, ist kein signifikanter Vorteil in Bezug auf das sekundäre Wirksamkeitskriterium «prozentuales Überleben» nachgewiesen: 87,7% gegenüber 86,6%, HR 0,9 (95%-CI, 0,71–1,13).

Pharmakokinetik

Bei der empfohlenen therapeutischen Dosis und normaler oder leicht erniedrigter Kreatininclearance (≥60 ml/min) besteht eine lineare Korrelation zwischen der verabreichten Dosis und dem Plasmaspiegel.
Die folgende Tabelle zeigt die pharmakokinetischen Parameter des ultrafiltrierbaren (nicht an Plasmaproteine gebundenen) Platins nach einmaliger zweistündiger Infusion von 85 mg/m² oder 130 mg/m² Oxaliplatin:

Dosis         Cmax    AUC 0–48  AUC 0-inf Vss  Cl   
              (µg/ml) (µg/ml.h) (µg/ml.h) (L)  (L/h)
-------------------------------------------------------
85 mg/m²                                            
Mittelwert    0,681   3,58      4,25      295  18,5 
SD            0,077   0,986     1,18      142  4,71 
-------------------------------------------------------
130 mg/m²                                           
Mittelwert    1,21    8,20      11,9      582  10,1 
SD            0,10    2,40      4,60      261  3,07

Distribution
Am Ende einer zweistündigen Infusion von Oxaliplatin 130 mg/m² finden sich 15% des Platins im grossen Kreislauf, während 85% rasch ins Gewebe übertreten oder im Urin ausgeschieden werden. Zwei Stunden nach dem Ende der Infusion ist das Platin praktisch zu gleichen Teilen zwischen den roten Blutkörperchen und dem Plasma verteilt. Im Plasma liegen ungefähr 25–50% des Platins in freier Form vor. Das aus dem Komplex freigesetzte Platin bindet sich irreversibel an Plasmaproteine (Albumin und Gammaglobuline) und Erythrozyten. Die terminale Eliminationshalbwertszeit des gebundenen Platins entspricht der normalen Elimination von Albumin und Erythrozyten.

Metabolismus
Oxaliplatin wird rasch und ausgiebig nicht enzymatisch abgebaut.
Nach Ablauf von 2 Stunden liess sich keine intakte Originalsubstanz mehr nachweisen.
In vitro wurde keine Biotransformation des Diaminocyclohexan (DACH)-Anteils durch humanes Cytochrom P450 beobachtet. Es ist keine Cytochrom P450-bedingte Interaktion mit Medikamenten zu erwarten.
In vivo hat man ungefähr 17 Platinderivate im Plasma nachgewiesen, von denen einige zytotoxisch sind (Mono- und Dichlor-DACH-Platin sowie Mono- und Diaquo-DACH-Platin), sowie andere nicht zytotoxische Komplexe.

Elimination
Nach einer Einzeldosis Eloxatin 130 mg/m² werden innerhalb von 5 Tagen ungefähr 54% der Dosis im Urin und weniger als 3% im Stuhl ausgeschieden.
Die Clearance des ultrafiltrierbaren Platins beträgt 10,1–18,5 l/h, das ist gleich viel oder mehr als die durchschnittliche glomeruläre Filtration (7,5 l/h).
Die renale Clearance des Platins korreliert signifikant mit der glomerulären Filtration.
Der Plasmaspiegel des ultrafiltrierbaren Platins verläuft in drei Phasen und ist gekennzeichnet durch zwei relativ kurze Distributionsphasen (t= 0,28 h und t= 16,3 h), gefolgt von einer dritten, wesentlich längeren terminalen Eliminationsphase b(t= 273 h). Die letztgenannte Phase entspricht der Elimination inaktiver Substanzen.

Kinetik bei speziellen Patientengruppen
Die Platinclearance ist bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz signifikant vermindert (von 17,6 ± 2,18 l/h auf 9,95 ± 1,91 l/h). Die Wirkung einer hochgradigen Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Oxaliplatin ist nicht bekannt.

Leberinsuffizienz
Bei leichter bis mässiger Leberinsuffizienz wurde kein signifikanter Effekt auf die Clearance des ultrafiltrierbaren Platins beobachtet. Für schwere Leberinsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor.

Ältere Patienten
Das Verträglichkeitsprofil von allein verwendetem Oxaliplatin scheint bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ähnlich zu sein wie bei jüngeren.

Präklinische Daten

Als Zielorgane wurden im Verlauf präklinischer Studien an verschiedenen Spezies (Maus, Ratte, Hund und/oder Affe) nach einmaliger und wiederholter Gabe der Substanz das Knochenmark, das Magen-Darm-System, Nieren, Hoden, Nervensystem und Herz identifiziert. Mit Ausnahme der Veränderungen am Herz ist die an den Zielorganen der Tiere beobachtete Toxizität von derselben Art wie diejenige anderer Formen des Platins und anderer die DNA verändernde zytotoxische Substanzen, die beim Menschen zur Krebsbehandlung eingesetzt werden. Eine kardiale Toxizität wurde nur beim Hund beobachtet und manifestierte sich als elektrophysiologische Veränderungen mit tödlichem Kammerflimmern. Die Kardiotoxizität wird als für den Hund spezifisch angesehen, nicht nur weil sie nur bei dieser Spezies beobachtet wurde, sondern auch weil eine ähnliche Dosierung wie die beim Hund letal kardiotoxische Dosis (150 mg/m²) vom Menschen gut vertragen wird.
Präklinische Studien an sensorischen Neuronen der Ratte deuten darauf hin, dass die durch Oxaliplatin verursachten akuten neurosensorischen Symptome durch eine Interaktion mit den spannungsabhängigen Na-Kanälen bedingt sein könnten. Oxaliplatin ist in Tests an Säugerzellen mutagen und klastogen und bei der Ratte embryo- und fetotoxisch. Obwohl keine Karzinogenitätstests durchgeführt wurden, gilt Oxaliplatin als wahrscheinlich karzinogen.

Sonstige Hinweise

Nicht mit Kochsalzlösungen rekonstituieren oder verdünnen.
Nicht mit anderen Medikamenten/Lösungen mischen oder im gleichen Infusionsbeutel oder mit demselben Infusionsschlauch verwenden; das gilt insbesondere für 5-Fluorouracil, basische Lösungen, Trometamol und Folinsäurepäparate mit Trometamol als Hilfsstoff.
Kein aluminiumhaltiges Injektionsmaterial verwenden.

Haltbarkeit
Eloxatin darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» gekennzeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Eloxatin nicht bei über 30 °C lagern.

Hinweise zur Handhabung
Als Lösungsmittel zur Rekonstitution eignen sich Wasser für Injektionszwecke und 5%-ige Glukoselösung.
Eloxatin 50 mg: 10–20 ml Lösungsmittel hinzufügen, um eine Oxaliplatin-Konzentration von 2,5 bis 5,0 mg/ml zu erhalten.
Eloxatin 100 mg: 20–40 ml Lösungsmittel hinzufügen, um eine Oxaliplatin-Konzentration von 2,5 bis 5,0 mg/ml zu erhalten.
Die rekonstituierte Lösung ist sofort nach Zubereitung zu verdünnen. Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Verdünnung vor der Infusion
Das benötigte Volumen an rekonstituierter Lösung aus der Durchstechflasche aufziehen und anschliessend mit 250–500 ml 5%-iger Glukoselösung verdünnen, um eine Konzentration über 0,2 mg/ml zu erhalten.
Die chemische und physikalische Stabilität der auf eine Konzentration von 0,2–2,0 mg/ml in 5%-iger Glukose verdünnten Lösung ist bei Lagerung im Kühlschrank (2 bis 8 °C) während 48 Stunden und bei 25 °C Lagerungstemperatur während 24 Stunden gewährleistet. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort nach Zubereitung gebraucht werden.
Bei nicht sofortigem Gebrauch liegen die Lagerungsbedingungen in der Verantwortung des Zubereitenden. Die Lagerungsdauer darf 24 Std. (bei 2 °C bis 8 °C) nicht überschreiten, ausser die Rekonstitution erfolgte unter kontrollierten aseptischen Bedingungen (in diesem Fall sind 48 Std. nicht zu überschreiten).

Vorsichtsmassnahmen bei der Verabreichung
Vor Verwendung visuell überprüfen. Nur klare, partikelfreie Lösungen dürfen verwendet werden.
NIEMALS unverdünnt verabreichen.
Oxaliplatin kann bei Verwendung eines unmittelbar vor der Infusionsstelle liegenden Y-Anschlusses zur gleichen Zeit wie Folinsäure über 2 bis 6 Stunden verabreicht werden. Die beiden Arzneimittel dürfen nicht in denselben Infusionsbeutel gegeben werden. Die Folinsäure darf kein Trometamol als Hilfsstoff enthalten und nur mit isotonischen Infusionslösungen wie 5%iger Glucoselösung verdünnt werden, jedoch NIEMALS mit Kochsalz- bzw. chloridhaltigen oder alkalischen Lösungen (siehe «Inkompatibilitäten»).
Infusionsschlauch nach Applikation von Oxaliplatin spülen.
AUSSCHLIESSLICH die empfohlenen Lösungsmittel verwenden.

Hinweise für die Handhabung von Zytostatika
Bei der Zubereitung und Handhabung von Oxaliplatin sowie bei der Entsorgung von Abfällen müssen die Warnhinweise für Zytostatika eingehalten werden.

Zulassungsnummer

55357 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (suisse) sa, 1217 Meyrin.

Stand der Information

Januar 2009.