Estrogen/Gestagen-Kombination zur Hormonsubstitution 

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Estradiolvalerat und Medroxyprogesteron­acetat (MPA).

9 weisse Tabletten: 2 mg Estradiolvalerat, Excip. pro compr.

12 blaue Tabletten: 2 mg Estradiolvalerat und 10 mg MPA, Farbstoff E 132, Excip. pro compr.

7 rosa Tabletten: 1 mg Estradiolvalerat, Farbstoff E 172, Excip. pro compr.

Eigenschaften/Wirkungen

Diviseq ist ein Kombinationspräparat zur Behandlung klimakterischer Symptome bei Frauen mit intaktem Uterus.
Estradiolvalerat ist ein Ester des natürlichen Estrogens Estradiol und MPA (17-a-hydroxy-6-methyl-progesteronacetat) ist ein oral wirksames Derivat des natürlich vorkommenden Progesterons.
Da Estradiol das Wachstum des Endometriums fördert, erhöht allein appliziertes Estradiol das Risiko für Endometriumhyperplasie und -krebs. MPA wird zugegeben, um diesem Effekt entgegenzuwirken. Es induziert die sekretorische Phase im Endometrium.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Gabe wird Estradiolvalerat vom Gastrointestinaltrakt resorbiert und rasch durch Esterasen zu Estradiol hydrolysiert. Der maximale Plasmaspiegel von Estradiol wird nach ca. 5 bis 6 Stunden erreicht und liegt bei 250 pmol/l.
MPA wird ohne nennenswerten First-Pass-Effekt aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Nach der Einnahme einer Diviseq-Tablette wird der maximale Plasmaspiegel nach 1 bis 2 Stunden erreicht und liegt bei 1,54 ng/ml.

Distribution
Estradiol wird im Plasma vorwiegend an das sexual-hormonbindende Globulin (SHBG) und an Albumin gebunden.
MPA wird in die extravaskulären Gewebe verteilt. Die Serumkonzentration variiert interindividuell stark. MPA wird zu über 90% an Plasmaproteine, v.a. Albumin gebunden. MPA passiert die Blut-Hirnschranke und Plazentaschranke.

Elimination
Estradiolvalerat unterliegt einer umfassenden Biotransformation. Zunächst wird Estradiolvalerat zu Estradiol und daraus Estron gebildet. Estron wird an verschiedenen Positionen hydroxyliert (vorwiegend 2-Hydroxy­estron). Die Metaboliten werden meist konjugiert als Glukuronide oder Sulfate renal ausgeschieden. Nur ein kleiner Anteil wird unverändert als Estradiol renal ausgeschieden. Die Plasmahalbwertszeit von Estradiol beträgt ca. 70 min, diejenige von Estron 15 bis 20 h.
Neben der renalen Ausscheidung gibt es auch einen signifikanten enterohepatischen Kreislauf der Estrogen-Metaboliten. Aber nur ein geringer Teil der Dosis wird über die Faeces ausgeschieden.
Die Eliminationshalbwertszeit von oral appliziertem MPA beträgt 40 bis 60 Stunden. MPA wird vorwiegend in der Leber hydroxyliert und konjugiert und mit Urin und Galle ausgeschieden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Estradiolvalerat unterliegt einer umfassenden Biotransformation in der Leber. Aus diesem Grund ist Diviseq bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen
Hormonsubstitutionstherapie bei Symptomen, die durch Estrogen-Mangel verursacht sind, bei postmenopausalen Frauen mit intaktem Uterus.
Die Wirkung auf die Knochendichte wurde mit Diviseq nicht untersucht.

Dosierung/Anwendung

Entsprechend der Kalenderpackung während 28 Tagen täglich eine Tablette einnehmen. Die Tablette sollte unzerkaut mit wenig Wasser möglichst immer zur gleichen Zeit, z.B. abends vor dem Schlafengehen, eingenommen werden. Nach jeder Packung soll ohne Unterbruch mit der nächsten begonnen werden.
Diviseq ist ein triphasisches sequenzielles Estrogen-Gestagen-Präparat. Die Abfolge der Tabletten-Einnahme ahmt den natürlichen menstruellen Zyklus nach: Der Zyklus beginnt mit einer Estrogen-Phase (2 mg Estradiolvalerat, 9 Tage lang, weisse Tabletten), gefolgt von einer kombinierten Estrogen-Gestagen-Phase (2 mg Estradiolvalerat und 10 mg MPA, 12 Tage lang, blaue Tabletten) und endet mit einer zweiten Estrogen-Phase (1 mg Estradiolvalerat, 7 Tage lang, rosa Tabletten). In dieser Phase oder während der letzten Tage der blauen Tabletten tritt normalerweise eine Abbruchblutung auf.
Frauen in der Postmenopause können sofort mit der Therapie starten. Frauen in der Premenopause beginnen die Einnahme am 5. Tag nach Beginn der Menstruation.
Die Tabletten werden regelmässig einmal täglich eingenommen. Falls eine Tablette vergessen wird, sollte sie baldmöglichst eingenommen werden. Falls mehr als 12 Stunden vergangen sind, wird die Tablette nicht mehr eingenommen. Eine ausgelassene Tablette kann Zwischenblutungen verursachen.

Zu beachten: Diviseq ist nicht zur Kontrazeption geeignet.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Bekannte oder vermutete Schwangerschaft, Stillzeit, diagnostizierte oder vermutete estrogen- oder progesteron-abhängige Geschwulst wie Endometrium- oder Mammakarzinom, Genitalblutung unbekannter Genese, akute und chronische Lebererkrankungen, Dubin-Johnson- und Rotor-Syndrom, bestehende oder frühere thromboembolische Erkrankung, Herzinsuffizienz, schwere Nierenerkrankung, Überempfindlichkeit gegenüber einem Inhaltsstoff von Diviseq.
Vorausgegangene oder bestehende Lebertumoren, cholestatischer Ikterus, idiopathischer Schwangerschaftsikterus und schwerer Schwangerschaftspruritus in der Anamnese, Herpes gestationis in der Anamnese, Porphyrie, Sichelzellenanämie, Otosklerose mit Verschlechterung in vorausgegangenen Schwangerschaften, schwer einstellbare Hypertonie, Diabetes mit manifesten Gefässschäden.

Vorsichtsmassnahmen
Vor Beginn der Therapie mit Diviseq ist eine gründliche medizinische inklusive gynäkologische Untersuchung notwendig, wobei die Eigen- und Familienanamnese ebenfalls berücksichtigt werden sollte. Die Möglichkeit einer Schwangerschaft sollte ausgeschlossen werden. Gegebenenfalls sollte der Zustand des Endometriums überprüft werden. Patientinnen, die mit Estrogenen behandelt werden, sollten in regelmässigen Abständen, mindestens aber einmal jährlich, klinisch und gynäkologisch untersucht werden.
Während der Anwendung in der Perimenopause können aufgrund der endogenen ovariellen Hormonproduktion Zwischenblutungen auftreten. Normalerweise beginnt eine Menstruationsähnliche Abbruchblutung nach der Gestagen-Phase (oder in den letzten Tagen dieser Phase). Der Arzt sollte über jede unerwartete oder verlängerte Genitalblutung informiert werden. Der Grund solcher Blutungen sollte gynäkologisch abgeklärt werden, gegebenenfalls einschliesslich Ultraschall der Scheide und Biopsie des Endometriums.
Besteht der Verdacht auf ein Prolaktinom (Vorliegen von Galaktorrhoe, Kopfschmerzen, Sehstörungen oder auch bei verfrühter Menopause) sollte dieses von Beginn einer Behandlung mit Diviseq ausgeschlossen werden.

Brustkrebsrisiko
In einer Meta-Analyse, welche auf 51 epidemiologischen Studien beruht, wurde berichtet, dass das Risiko für die Diagnose eines Mammakarzinoms leicht erhöht ist bei Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie (HRT) anwenden oder angewendet haben. Diese Erkenntnisse können auf die frühzeitige Diagnose, auf biologische Auswirkungen oder auf eine Kombination aus beiden zurückzuführen sein. Das Risiko erhöht sich mit der Dauer der HRT und nimmt in den ersten 5 Jahren nach Absetzen graduell ab. Mammakarzinome bei Frauen unter HRT sind bei Diagnosestellung wahrscheinlich eher auf die Brust begrenzt als solche, die bei Nicht-Hormonsubstituierten gefunden werden. Bei Frauen ohne HRT wird im ­Alter zwischen 50 und 70 Jahren bei ca. 45 von 1000 Frauen ein Mammakarzinom diagnostiziert; das relative Risiko steigt mit dem Alter. Bei Patientinnen, die während 5 bis 15 Jahren eine HRT anwandten, betrug die Zunahme der Mammakarzinom-Fälle 0,2 bis 1,2% (5 Jahre + 2; 10 Jahre + 6; 15 Jahre + 12 Fälle), abhängig vom Alter bei Beginn und Therapiedauer.
Die gleichzeitige Behandlung mit einem Gestagen scheint vor dem Risiko eines Mammakarzinoms nicht zu schützen, sondern kann das Risiko erhöhen.
Deshalb sollte vor Beginn einer Langzeit-Therapie das Nutzen/Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.
Regelmässige Brustuntersuchungen, einschliesslich Mammographie, falls angemessen, wird allen Frauen, die Diviseq erhalten, empfohlen. Das Risiko/Nutzen-Verhältnis muss bei Frauen mit Brustkrebs in der Eigen- oder Familienanamnese sorgfältig geprüft werden. Auch Frauen, die Brustknötchen oder fibrozytäre Brusterkrankungen haben oder hatten, sollten sorgfältig überwacht werden.
Epidemiologische Daten weisen darauf hin, dass eine HST das Risiko einer thromboembolischen Erkrankung (z.B. einer tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie) leicht erhöht. Das Risiko ist 2 bis 3 mal höher verglichen mit Frauen ohne HST (ca. 1 zusätzlicher Fall einer thromboembolischer Erkrankung jedes Jahr pro 5000 Frauen mit HST).
Zusätzliche Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen sind anerkannterweise eine vorangegangene thromboembolische Krankheit oder das Auftreten einer solchen in der Familie und Übergewicht (Body Mass Index >30 kg/m2). Bei Frauen mit zusätzlichen Risikofaktoren muss der Nutzen einer HST gegenüber den Risiken genau abgewogen werden. Es besteht noch keine Einigkeit über die Rolle von Krampfadern bei thromboembolischen Erkrankungen.
Das Risiko einer thromboembolischen Erkrankung kann bei verlängerter Bettlägrigkeit (infolge Unfall oder Operation) vorübergehend erhöht sein. Bei Frauen unter HST sollten prophylaktische Massnahmen nach einer Operation getroffen werden. Wenn eine verlängerte Bettlägrigkeit vorhersehbar ist, insbesondere bei einer geplanten abdominalen oder orthopädischen Operation der unteren Extremitäten, sollte in Betracht gezogen werden, die HST 4 bis 6 Wochen vor dem Termin abzusetzen.
Ein erhöhtes Risiko von Gallenblasenerkrankungen wurde von Frauen unter HST gemeldet.
Nutzen und Risiken sollten bei Patientinnen, die an folgenden Krankheiten leiden, sorgfältig abgewogen und streng überwacht werden: Kardiovaskuläre Erkrankungen (einschliesslich cerebrovaskuläre Störungen), Hypertonie, schwere Störungen des Fettstoffwechsels, metabolische von Hypercalcämie begleitete Knochenkrankheiten und Lupus erythematosus.
Einige Erkrankungen können sich unter einer HST verschlimmern oder erneut auftreten. Frauen unter Diviseq-Behandlung mit folgenden Krankheiten (bestehend oder in der Anamnese) sollten streng überwacht werden: Migräne oder starke Kopfschmerzen, Epilepsie, Multiple­sklerose, erhöhte Prolactin-Werte, Diabetes mellitus (verminderte Glucosetoleranz, wodurch eventuell eine Anpassung der Dosierung nötig wird), Asthma, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Uterusfibrose, Depressionen.
Diviseq hat keine kontrazeptive Wirkung.

Gründe für das sofortige Absetzen der Therapie
Erste Anzeichen von Thrombophlebitis, tiefer Venenthrombose oder thromboembolischen Störungen, Hepatitis, Lebervergrösserung mit Verdacht auf Entwickeln eines Lebertumors, Gelbsucht, generalisierter Pruritus, Auftreten migräneartiger oder wiederholte, ungewöhnlich starke Kopfschmerzen, Auftreten cerebrovaskulärer Störungen, Lungenembolie, retinaler Thrombose, schwere Depression, plötzliche Seh- und Hörstörungen, eine signifikante Blutdruckerhöhung, erhöhte Häufigkeit von epileptischen Anfällen, Wachstum von Myomen, Schwangerschaft.
Ebenfalls wird angeraten, die Behandlung 4-6 Wochen vor einem grösseren chirurgischen Eingriff abzusetzen.
Bei Patientinnen, bei denen eine akute Verschlechterung des Sehvermögens, Diplopie oder erstmalig migräneartige oder ungewohnt starke Kopfschmerzen auftreten, ist das Präparat abzusetzen. Die Patientinnen müssen sorgfältig ophthalmologisch untersucht werden, um das Vorhandensein eines Sehnervpapillenödems oder vaskulärer Läsionen der Netzhaut auszuschliessen, bevor mit der Medikation fortgefahren wird.

Schwangerschaft/Stillzeit
Kategorie X.
Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf Erfahrungen bei Menschen und Tieren, wobei die Risiken die möglichen positiven therapeutischen Effekte bei weitem übersteigen.

Stillzeit: Östrogene und Gestagene werden in die Muttermilch sezerniert und können beim Säugling unerwünschte Wirkungen hervorrufen.
Diviseq ist während Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen während einer HST treten meistens innerhalb der ersten Therapiemonate auf.
Zu den häufigen Nebenwirkungen gehören Blutungsstörungen (unvorhergesehene/unregelmässige Genital- oder Schmierblutungen, 9 bis 14% ), Brustschmerzen (6 bis 21%) und Kopfschmerzen (2 bis 16% ).

Gelegentlich

Psychiatrie: Stimmungsänderungen (inkl. Angst und depressive Verstimmung), Schlafstörungen, Änderungen der Libido.

ZNS: Migräne, Schwindel.

Kardiovaskulär: Bluthochdruck.

Magendarmtrakt: Übelkeit, Bauchschmerzen, Blähung.

Leber/Galle: Änderungen der Leber-Enzym-Konzentrationen, Störungen der Gallenblasenfunktion.

Geschlechtsorgane: premenstruelle Spannungen.

Allgemein: Gewichtszunahme, Ödeme, Müdigkeit.

Selten

Kardiovaskulär: Thromboembolische Erkrankungen, Herzklopfen.

Haut: Juckreiz, Chloasma, Alopezia, Hirsutismus.

Interaktionen

Die gleichzeitige Anwendung von leberenzym-induzierenden Präparaten, wie Barbituraten, Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin kann die Estrogen- und Gestagenwirkung signifikant reduzieren.
Die gleichzeitige Anwendung von leberenzym-hemmenden Präparaten wie Ketoconazol, können die Wirkung des Estradiolvaleriat in Diviseq erhöhen.
Diviseq kann die Wirksamkeit von Antihypertensiva, oralen Antikoagulantien und Antidiabetica senken.
Die Bioverfügbarkeit von MPA wird bei Kombination mit Aminogluthethimid gesenkt.

Überdosierung

Eine Überdosierung von Estrogenen kann Übelkeit, Kopfschmerzen und Genital-Blutungen verursachen. Zahlreiche Berichte von Kindern, die hohe Dosen von Estrogen-haltigen Kontrazeptiva eingenommen haben, zeigen, dass keine ernsthaften negativen Wirkungen auftreten. Die Behandlung einer Estrogen-Überdosierung ist symptomatisch. Hohe Dosen von MPA werden für die Krebsbehandlung eingesetzt und zeigten keine behandlungsbedürftigen unerwünschten Wirkungen.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Der Gebrauch von Estrogen-Gestagen-Kombinationen kann die Resultate von Schilddrüsen- und Leberfunktionstests verändern.
Der Metyrapon-Test kann ein schwächeres Ansprechen zeigen.

Haltbarkeit
Bei Raumtemperatur (15-25° C) und vor Feuchtigkeit geschützt lagern. Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung bezeichneten Datum verwendet werden.

IKS-Nummern

55368.

Stand der Information

Februar 2002.
RL88