Antiinfektivum zur lokalen Behandlung im Oral-Bereich 

Zusammensetzung

Spritze B (Wirkstoff): Doxycyclin 42,5 mg als Hyclat-Salz.

Spritze A (Hilfsstoffe): 1-methyl-2-pyrrolidon, Acidum polylacticum.
Die gebrauchsfertige Mischung enthält 42,5 mg Doxycyclin (8,5% m/m).

Eigenschaften/Wirkungen

Doxycyclin ist ein semisynthetisches Breitspektrum-Tetrazyklin. Doxycyclin hat bakteriostatische Eigenschaften und hemmt die bakterielle Proteinsynthese dadurch, dass die Verbindung von Transfer- und Messenger-RNA in den Ribosomen verunmöglicht wird. In vitro Tests haben gezeigt, dass die folgenden parodontalen Keime gegen Doxycyclin-Konzentrationen von 0,06-2,0 µg/ml empfindlich sind: Actinobacillus actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Campylobacter rectus und Fusobacterium nucleatum.
In einer klinischen Studie wurde gezeigt, dass durch eine einmalige Behandlung mit Atridox bei Patienten mit Zahnfleischerkrankungen die Konzentrationen von Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Campylobacter rectus, Fusobacterium nucleatum, Bacteroides forsythu und Eikenella corrodens in der subgingivalen Plaque verringert wurden. Die Konzentrationen anaerober Bakterien wurden ebenfalls vermindert.
Die hauptsächliche Wirkung von Doxycyclin in der Behandlung von Parodontitis beruht auf den antibakteriellen Eigenschaften dieser Substanz. Doxycyclin verfügt jedoch noch über weitere Eigenschaften, welche in der Behandlung der Parodontitis zum Einsatz kommen. Es handelt sich dabei einerseits um Antikollagenase-Eigenschaften, wobei Neutrophilenabkömmlinge am empfindlichsten sind. Des Weiteren liegen entzündungshemmende Eigenschaften und eine Hemmung der Knochenresorption vor. Es wird angenommen, dass diese Eigenschaften das Fortschreiten der Parodontitis hemmen.

Pharmakokinetik

Die folgenden Angaben basieren auf Messungen der Doxycyclin-Konzentrationen in der Zahnfleischtaschen-Flüssigkeit, im Speichel und im Serum nach Atridox-Applikation sowie nach oraler Gabe der Wirksubstanz.

Absorption
Nach Atridox-Behandlung lagen die Doxycyclin-Serumspiegel nie über 0,1 µg/ml.

Distribution
Die Empfindlichkeit parodontaler, pathogener Keime liegt im Bereich einer Konzentration von Â≤6 µg/ml Doxycyclin. Nach der Applikation von Atridox unter Anwendung von abdeckendem Material, liessen sich durchschnittliche Anfangs-Konzentrationen in der Zahnfleischtaschen-Flüssigkeit feststellen, welche ungefähr 300-fach höher lagen (1500-2000 µg/ml). Nach 7 Tagen wurde ein immer noch ca. 40-fach über der Empfindlichkeitsgrenze der pathogenen Keime (Â≤6 µg/ml) liegender Doxycyclin-Spiegel in der Zahnfleischtaschen-Flüssigkeit gemessen.
Im Speichel wurden maximale Konzentrationen von Doxycyclin (4,05 µg/ml) 2 Stunden nach der Atridox-Behandlung festgestellt, welche sich auf 0,36 µg/ml am siebten Tag nach der Behandlung reduzierten.

Metabolismus/Elimination
Studien haben gezeigt, dass Â≥95% des Doxycyclins, welches als Atridox-Polymer-Mischung in Parodontaltaschen eingesetzt worden war, innerhalb der ersten 10 Tage nach dem Einsetzen freigesetzt wurde. Innerhalb von 28 Tagen wird ungefähr 95% der Polymer-Mischung bioabsorbiert oder tritt von selbst aus der Parodontaltasche aus.
Polymilchsäure (PLA), als Bestandteil der Polymer-Formulierung, ist bereits während vieler Jahre im chirurgischen und zahnärztlichen Bereich im Gebrauch und wird bekanntermassen gut vertragen.
In Studien mit 1-methyl-2-pyrrolidon (NMP) konnte gezeigt werden, dass NMP von der Mundschleimhaut, wie auch vom Gastrointestinaltrakt, falls geschluckt, gut resorbiert und rasch metabolisiert und ausgeschieden wird. Das Toxizitätspotential von NMP ist sehr gering. Weder PLA noch NMP stellen durch ihre Anwesenheit in Atridox eine toxische Gefährdung dar.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen
Zur Anwendung bei Erwachsenen mit chronischer Parodontitis an Stellen mit einer Taschentiefe Â≥5 mm, als Unterstützung einer konventionellen, mechanischen Therapie von parodontalen Erkrankungen.

Dosierung/Anwendung

Atridox ist ein Präparat mit variabler Dosierung, die sich nach Grösse, Form und Anzahl der zu behandelnden Parodontaltaschen richtet.
Atridox sollte ausschliesslich von zahnärztlichem Fachpersonal verabreicht werden.
Die gebrauchsfertige Atridox-Mischung (500 mg), enthält 42,5 mg Doxycyclin (8,5% m/m Doxycyclin) und reicht zur Behandlung von bis zu 16 Parodontaltaschen mit einer durchschnittlichen Tiefe von 6 mm.
Eine Wiederholung der Anwendung von Atridox ist in einem Abstand von 4 Monaten möglich. Es bestehen zur Zeit noch keine Erfahrungen hinsichtlich einer länger als 6 Monate dauernden Behandlung.
Atridox ist für eine Behandlung von Erwachsenen vorgesehen.
Atridox soll nicht zur Behandlung von Kindern verwendet werden.

Wichtige Informationen, welche dem Patienten gegeben werden sollten
- In den ersten 7 Tagen nach der Behandlung mit Atridox sind mechanische Prozeduren für die orale Hygiene, wie z.B Zähneputzen, Behandlung der Zahnzwischenräume mit Zahnseide im Bereich der behandelten Areale im Mund zu unterlassen.
- Während der Behandlung mit Atridox sind übermässiges Sonnenlicht oder künstliches UV-Licht (Solarium) zu vermeiden.
- Doxycyclin kann die Wirksamkeit von hormonalen Kontrazeptiva herabsetzen.
- Patientinnen im gebärfähigen Alter sind auf die Risiken bei Anwendung während einer Schwangerschaft hinzuweisen.

Vorschriften zur Herstellung der gebrauchsfertigen Mischung
1. Das noch im Beutel eingepackte Präparat wird eine Viertelstunde vor dem geplanten Mischen aus dem Kühlschrank genommen.
2. Spritze A wird mit Spritze B zusammengesteckt.
3. Der Inhalt von Spritze A (flüssige Hilfsstoffmischung) wird in Spritze B (Doxycyclin-Pulver) injiziert und dann wieder zurück in Spritze A gepresst. Dieser Ablauf gilt als ein Misch-Zyklus.
4. Es werden 100 Misch-Zyklen wie in Punkt 3 beschrieben, mit einer Geschwindigkeit von 1 Zyklus pro Sekunde durchgeführt. Das Hin- und Herbewegen der Mischung zwischen den zwei Spitzen soll mittels energischer Stösse erfolgen.

Ist sofortige Verwendung von Atridox gewünscht, weiter bei Punkt 8.
5. Falls notwendig, können die zusammengesteckten Spritzen bei 2-8°C während maximal 24 Stunden im wiederverschliessbaren Beutel aufbewahrt werden.
6. Mindestens 15 min. vor dem vorgesehenen Gebrauch wird Atridox aus dem Kühlschrank genommen.
7. Direkt vor dem Gebrauch werden zusätzliche 10 Misch-Zyklen durchgeführt.

Fortsetzung der Instruktionen zum unmittelbaren Gebrauch:
8. Der Inhalt von Atridox befindet sich nun in Spritze A. Die zusammengesteckten Spritzen werden vertikal gehalten, so dass sich Spritze A unten befindet. Der Kolben von Spritze A wird ganz nach unten gezogen und gewartet, bis der Inhalt vollständig nach unten geflossen ist. Das Auftreten eines opaken Rings in der Spritze kann nach Zubereitung der Mischung beobachtet werden, ist jedoch der Wirkung von Atridox nicht abträglich. Falls jedoch in Spritze A Doxycyclin Pulver bemerkt wird, welches sich nicht mit Flüssigkeit gemischt hat, oder falls Flüssigkeit ausrinnt, sollen die Spritzen verworfen werden.
9. Die zusammengesteckten Spritzen werden getrennt und die stumpfendende Kanüle auf Spritze A aufgebracht.

Atridox ist nun bereit zur Anwendung.
Bei Anwendung von Atridox ist keine Lokalanästhesie erforderlich. Die Kanüle wird, analog einer parodontalen Sonde, gebogen angesetzt, und das Ausmass der Parodontaltasche, wie bei einer parodontalen Sondierung, ausgelotet. Die Kanülenspitze wird in der Nähe der Basis der Parodontaltasche angesetzt und die Atridox-Gel-Mischung bis zur oberen Abgrenzung des Zahnfleischsaumes in die Tasche gepresst. Darauf wird die Kanüle aus der Zahnfleischtasche herausgezogen. Um eine Abtrennung der Kanülenspitze von der Atridox-Gel-Mischung zu ermöglichen, wird die Kanülenspitze nach Herausziehen aus der Parodontaltasche gegen den Zahn gerichtet, dann auf die Zahnoberfläche gepresst und der aus Atridox bestehende Gel-Strang durchtrennt.
Nach Plazierung kann Atridox, falls nötig, noch mit einem geeigneten Dental-Werkzeug in die Parodontaltasche gefüllt werden, bis diese vollständig mit dem sich verfestigenden Material gefüllt ist. Es ist hilfreich, das verwendete Werkzeug vor Gebrauch mit etwas Wasser anzufeuchten, um zu verhindern, dass das Atridox-Gel daran kleben bleibt, sowie um die Verfestigung von Atridox zu beschleunigen. Durch die Benetzung der in die Zahnfleischtasche eingefüllten Atridox-Gel-Mischung mit einigen Tropfen Wasser wird die Verfestigung von Atridox ebenfalls beschleunigt.
Jede Atridox-Spritze ist zur Verwendung an nur einem einzelnen Patienten vorgesehen.
Die Atridox-Spritzen sollen nicht verwendet werden, falls der Beutel der Verpackung vorgängig geöffnet oder beschädigt wurde.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Atridox darf nicht angewendet werden bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Arzneistoffe aus der Gruppe der Tetrazykline.
Atridox darf nicht an Patienten angewendet werden, welchen vor der Zahnbehandlung zur Prophylaxe einer bakteriellen Endokarditis Antibiotika verabreicht wurden.
Atridox darf nicht an Patienten mit akutem Porphyrie-Risiko angewendet werden.
Schwangere und stillende Frauen dürfen nicht mit Atridox behandelt werden (s. auch Kapitel Schwangerschaft/Stillzeit).
Atridox soll nicht während der Zahnentwicklung angewendet werden (zweite Hälfte der Schwangerschaft, Kinder unter 12 Jahren), da es zu Einlagerungen in Knochen und Zähnen kommen kann.
Atridox darf nicht angewendet werden bei Personen, welche eine Anamnese von rheumatischem Fieber aufweisen.
Atridox darf nicht angewendet werden bei Personen, welche mit dem HI-Virus infiziert sind oder bei welchen das Krankheitsbild einer erworbenen Immunschwäche (AIDS) vorliegt.
Atridox darf nicht angewendet werden bei Personen, welche im Verlauf des Monats vor Beginn der geplanten Behandlung mit Atridox Arzneimittel eingenommen haben, welche Zahnfleischhyperplasien verursachen (z.B. Phenytoin, Cyclosporin, etc.).

Vorsichtsmassnahmen
Vorsicht ist geboten bezüglich Resistenzentwicklung auf andere Tetrazykline, da die mit Doxycyclin in Kontakt gekommenen Mikroorganismen eine Kreuzresistenz ausbilden können.
Die Anwendung von Tetrazyklinen wurde assoziiert mit der Entwicklung von Photosensibilisierung. Daher sollten sich die mit Atridox behandelten Patienten keiner starken Sonnen- oder UV-Strahlung aussetzen. Bei Auftreten von Hautrötungen sollte vollständig auf UV-Exposition verzichtet werden und die Behandlung sollte bei den ersten Anzeichen eines Erythems abgebrochen werden.
Atridox soll bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz nur mit Vorsicht angewendet werden. In Hinblick auf die niedrigen Plasma-Spiegel bei Anwendung von Atridox ist eine Akkumulation von Doxycyclin und eine daraus folgende Lebertoxizität bei Patienten mit Niereninsuffizienz jedoch unwahrscheinlich. Vorsicht ist jedoch geboten bei gleichzeitiger Gabe von anderen hepatotoxischen Substanzen.
Es existieren keine klinischen Daten bezüglich der Anwendung von Atridox an Personen mit sehr schwerwiegenden parodontalen Problemen, bei welchen nur noch wenig Zahnfleisch vorhanden ist.
Es bestehen keine Erfahrungen bezüglich der Anwendung von Atridox an Patienten mit verminderter Immunabwehr (wie z.B. Diabetiker; Patienten, welche sich einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen müssen; Personen, welche mit dem HI-Virus infiziert sind).
Wie bei der Therapie mit anderen antibiotisch wirkenden Präparaten kann auch unter Therapie mit Atridox als unerwünschte Wirkung eine Überwucherung mit resistenten Mikroorganismen oder Pilzen auftreten. Es liegen bisher keine Informationen vor zu einer länger als 6 Monate dauernden Behandlung.
Atridox muss mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die zu oraler Candidiasis neigen, bzw. bei welchen diese Erkrankung bereits früher einmal aufgetreten ist. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Atridox wurde nicht untersucht bei Patienten mit koexistenter oraler Candidiasis.
Es bestehen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Atridox im Rahmen einer Wiederherstellung des Alveolus dentalis (weder als Vorbereitung oder zusätzlich zur Implantation von endossären Dentalimplantaten noch als Folgebehandlung von nicht erfolgreich eingesetzten Implantaten).

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaftskategorie D. Die Anwendung von Atridox während einer Schwangerschaft ist kontraindiziert. Substanzen aus der Gruppe der Tetrazykline passieren die Plazentarschranke und weisen dadurch gewisse embryotoxische, jedoch keine teratogenen Eigenschaften auf. Atridox kann beim Foetus und beim Säugling eine irreversible Verfärbung der Zähne und eine Verlangsamung des Knochenwachstums verursachen.
Tetrazykline treten in die Muttermilch über und sollen deshalb nicht bei stillenden Müttern angewendet werden.

Unerwünschte Wirkungen

Unter Therapie mit Atridox treten nur geringe Doxycyclin-Blutspiegel auf. Die Häufigkeit und der Schweregrad der im Zusammenhang mit der Atridox-Behandlung aufgetretenen unerwünschten Wirkungen unterschied sich nicht von unerwünschten Wirkungen, welche unter einer standardmässigen Parodontal-Therapie aufgetreten waren. Bei den Â≥1% aufgetretenen Ereignissen handelt es sich um: unspezifische Zahnfleischerkrankungen (5,3%), Weichteilerkrankungen (2,9%), akute Gingivitis (1,4%), akute Parodontitis (1,4%), periapikaler Abszess (1,0%).
Die im Folgenden aufgeführten unerwünschten Wirkungen können unter oraler Tetrazyklin-Therapie auftreten, sie sind jedoch unter Atridox-Behandlung nicht zu erwarten:

Magen-Darm-Trakt: Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Durchfälle, Glossitis, Stomatitis, Schluckbeschwerden, Enterokolitis sowie entzündliche Veränderungen in der Anogenitalregion, deren Ursache oft ein übermässiges Wachstum von Candida-Stämmen ist.
Ösophagitis oder ösophageale Ulzerationen wurden beobachtet nach Einnahme von Tetrazyklinen. Ein signifikanter Anteil solcher Fälle trat auf nach Einnahme des Hydrochlorides in Kapsel-Form. Von den meisten betroffenen Patienten wurde das Arzneimittel direkt vor dem zu Bett gehen eingenommen.

Haut: Makulopapulöse und erythematöse Ausschläge, exfoliative Dermatitis wurde selten beobachtet, Photosensibilisierung kann auftreten.

Nierentoxizität: Ein offenbar dosisabhängiger Anstieg des Serum-Harnstoff-Stickstoffwertes unter Tetrazyklinen wurde beschrieben.

Überempfindlichkeit: Urtikaria, angioneurotisches Ödem, Anaphylaxie, anaphylaktoide Purpura, Perikarditis sowie Exazerbation von systemischem Lupus erythematodes.

Blut: Über hämolytische Anämie, Thrombocytopenie, Neutropenie sowie Eosinophilie wurde nach Anwendung von Tetrazyklinen berichtet.

Schilddrüse: Nach Langzeittherapie sollen Tetrazykline zur Bildung von braunschwarzen, mikroskopisch nachweisbaren Verfärbungen in der Schilddrüse geführt haben; Untersuchungen der Schilddrüsenfunktion haben bisher keine Abweichungen von der Norm ergeben.

Interaktionen

Da unter Tetrazyklinen die Plasmaprothrombin-Aktivität gesenkt werden kann, muss bei antikoagulierten Patienten eine Dosisreduktion der Antikoagulantien in Betracht gezogen werden.
Da bakteriostatisch wirkende Medikamente wie Atridox bakterizid wirkende Medikamente, wie z.B. Penicilline in ihrer Wirkung beeinträchtigen können, sollte Doxycyclin nicht zusammen mit bakterizid wirkenden Medikamenten verabreicht werden.
Die Absorption von Tetrazyklinen wird durch aluminium-, calcium- oder magnesiumhaltige Antazida, sowie durch zink- oder eisenhaltige Präparate und durch Wismut-Salze beeinträchtigt.
Barbiturate, Carbamazepin und Phenytoin verringern die Halbwertszeit von Doxycyclin.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tetrazyklinen und Methoxyfluran wurden fatale Nierenschädigungen beobachtet.
Es liegen Berichte über eine Wirkungsabnahme der oralen Kontrazeptiva bei gleichzeitiger Tetrazyklin-, allerdings nicht Doxycyclintherapie, vor.
Doxycyclin kann die toxische Wirkung von Ciclosporin erhöhen.
Die systemischen Wirkungen von Doxycyclin nach Verabreichung von Atridox sind sehr gering. Aufgrund der geringen Doxycyclin-Plasmakonzentration ist es unwahrscheinlich, dass die o.g. systemischen Wechselwirkungen auftreten.

Überdosierung

Das Auftreten einer akuten Überdosierung ist unwahrscheinlich. Im Falle einer Überdosierung wird Atridox aus den Parodontaltaschen entfernt und falls erforderlich eine Magenspülung oder andere unterstützende Massnahmen angeordnet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Atridox soll gekühlt aufbewahrt werden (2-8 °C).
Atridox darf nur bis zu dem auf Packung mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum verwendet werden.
Die gebrauchsfertige Mischung ist nach Rekonstitution 24 Stunden bei 2-8 °C haltbar.

IKS-Nummern

55370.

Stand der Information

Dezember 2000.