AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ferucarbotran.
Hilfsstoffe: Milchsäure, Mannitol, Natriumhydroxid, Aqua ad inject.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 ml Resovist Injektionslösung enthält:
Ferucarbotran 540 mg (entsprechend 28 mg Eisen).
Ferucarbotran besteht aus superparamagnetischen Eisenoxid-Nanopartikeln, die mit Carboxydextran in einem Verhältnis von ca. 1:1,1 (w/w) ummantelt sind.

Kontrastmittelkonzentration
(mg/ml) 28.
(mmol/ml) 0,5.

Kontrastmittelgehalt (mg)
Fertigspritze zu 1,4 ml: 39,2 mg Fe.
Injektionsflasche zu 1,6 ml: 44,8 mg Fe.
Osmolalität bei 37 °C (mOsm/kg HO): 333.
Dichte (kg/l) bei 37 °C: 1,057.
Viskosität (mPa·s) bei 37 °C: 1,03.
pH: 5,0–7,0.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Magnetische Resonanztomographie (MRT) der Leber.

Dosierung/Anwendung

Körpergewicht 60 kg oder mehr: 1,4 ml Resovist (entsprechend 39,2 mg, respektive 0,7 mmol Fe).
Die gebrauchsfertige Lösung wird über den beiliegenden 5 µm-Filter als intravenöse Bolusinjektion verabreicht, anschliessend wird der intravenöse Zugang mit steriler physiologischer Kochsalzlösung (10–20 ml) gespült (siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»).
Es wird empfohlen, unmittelbar nach der Bolusinjektion von Resovist eine dynamische Darstellung mit einer T- oder T*- gewichteten Aufnahmesequenz durchzuführen.
Die Akkumulationsphase kann 10 Minuten bis mindestens 8 Stunden nach der Injektion unter Einsatz von T-gewichteten Aufnahmesequenzen, d.h. konventionelles T-Spin-Echo oder Fast-Spin-Echo/Turbo-Spin-Echo (FSE/TSE), dargestellt werden.
Diagnostische Informationen über die intrahepatische Durchblutung können z.B. durch angiographische Time of Flight (TOF)-Sequenzen innerhalb von 20 Min. nach Injektion von Resovist gewonnen werden.

Spezielle Anwendungshinweise
Übelkeit und Erbrechen sind bekannte Nebenwirkungen aller Kontrastmittel. Deshalb soll der Patient 2 Stunden vor der Untersuchung nüchtern bleiben, um eine Aspiration zu vermeiden.
Die für eine magnetische Resonanztomographie üblichen Sicherheitsregeln sind zu beachten, z.B. Ausschluss von Herzschrittmachern und ferromagnetischen Implantaten.
Wegen noch limitierter Erfahrungen sollte Resovist bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Diagnostische, mit einer Kontrastmittelanwendung verbundene Verfahren sollten unter Aufsicht eines entsprechend ausgebildeten und mit der Untersuchungsmethode vertrauten Arztes oder Ärztin durchgeführt werden.
Obwohl Resovist nur niedermolekulares Carboxydextran enthält, können allergische/anaphylaktoide Reaktionen auftreten (vgl. «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten»). Arzneimittel und Instrumente (z.B. Endotrachealtubus und Beatmungsgerät) für eine Notfalltherapie sollten griffbereit sein.
Anaphylaktoide- bzw. Überempfindlichkeitsreaktionen nach dem Gebrauch von Resovist wurden beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Schwerwiegende Reaktionen einschliesslich anaphylaktoidem/allergischem Schock sind möglich. Die meisten dieser Reaktionen treten innerhalb einer Stunde nach Gabe von Resovist auf. Dennoch können verspätete Hautreaktionen (nach Stunden oder Tagen) auftreten.
Bei anamnestisch bekannter Disposition zu allergischen Reaktionen inkl. Asthma sollte Resovist nur nach sorgfältiger Nutzen/Risiko-Abwägung eingesetzt werden.
Bei vermehrter Eisenablagerung im Körper (z.B. Hämosiderose) sollte bedacht werden, dass ein hoher Eisengehalt in der Leber die Signalintensität der Leber beeinträchtigt. Eine Anwendung bei Hämochromatose wird daher nicht empfohlen.
Paravenöse Injektionen sind zu vermeiden, da sie zu langdauernden lokalen Pigmentveränderungen der Haut führen können. Die korrekte Nadellage sollte deshalb mittels steriler Kochsalzlösung vor der Injektion von Resovist sichergestellt werden.
Klinische Untersuchungen zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen sind nicht durchgeführt worden. Sollte eine Anwendung in dieser Altersgruppe notwendig werden, sollte diese mit Vorsicht durchgeführt werden.

Interaktionen

Bisher keine bekannt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Tierexperimentelle Reproduktionsstudien haben keine Risiken für den Fötus gezeigt. Daten aus kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen liegen nicht vor. Bei der Anwendung von Resovist in der Schwangerschaft ist deshalb Vorsicht geboten. Es liegen keine Daten zum Übertritt des Präparates in die Muttermilch vor und es sollte deshalb während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine diesbezüglichen Studien durchgeführt. Der Allgemeinzustand des Patienten und die unerwünschten Wirkungen (u.a. die Möglichkeit von Spätreaktionen) sind zu beachten.

Unerwünschte Wirkungen

Die meisten der unerwünschten Wirkungen waren von leichter bis mittlerer Intensität. Bei über 1000 Patienten wurden die folgenden Nebenwirkungen in klinischen Studien beobachtet:

Allgemeinsymptome
Schmerzen, Asthenie und Rückenschmerzen in weniger als 1% der Fälle.

Herz/Kreislauf
Vasodilation in weniger als 2%, Schmerzen in der Brust in weniger als 1%, Hypertension und Phlebitis in weniger als 0,1% der Fälle.

Magen-Darm-Trakt
Übelkeit und Erbrechen, in weniger als 1% der Fälle.

Nervensystem
Parästhesien in weniger als 2%, Kopfschmerzen in weniger als 1%, Hypästhesie, Angstzustände, Schwindel und Krämpfe in weniger als 0,1% der Fälle.

Sinnesorgane
Geschmacksveränderungen in weniger als 1%, Parosmie in weniger als 0,1% der Fälle.

Respirationstrakt
Dyspnoe, vermehrtes Husten und Rhinitis in weniger als 0,1% der Fälle.

Haut
Juckreiz, Ausschlag in weniger als 1%, Ekzeme und Urtikaria in weniger als 0,1% der Fälle.

Lokale Irritationen
Reaktionen an der Injektionsstelle in weniger als 1% der Fälle.

Überempfindlichkeit
In weniger als 0,1% der Fälle.
Im Zusammenhang mit einer verminderten Faktor XI-Aktivität kann die partielle Thromboplastinzeit (PTT) vorübergehend leicht ansteigen, wobei der Quick-Test unbeeinflusst bleibt.
Nach Applikation von Resovist wurde ein dosisabhängiger Anstieg der Eisen- und Ferritin-Spiegel im Plasma beobachtet, wobei nach 24 Stunden ein maximaler Spiegel erreicht wurde. Die totale Eisen-Bindungskapazität blieb hingegen unbeeinflusst.

Post-Marketing
Über anaphylaktoide Reaktionen/Überempfindlichkeit wurde gelegentlich (Auftreten <1:100 aber ≥1:1000) nach dem Gebrauch von Resovist berichtet.
Diese Berichte beinhalten das klinische Spektrum von Anzeichen und Symptomen im Zusammenhang mit allergisch vermittelten Reaktionen einschliesslich kutaner, kardiovaskulärer, gastrointestinaler und respiratorischer Manifestationen. Über verspätete Hautreaktionen wurde selten (<1:1000) berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Über schwere Sofortreaktionen wie anaphylaktischer Schock, der Notfallmassnahmen erfordert, wurde selten (<1:1000) berichtet.

Überdosierung

Die beim Menschen untersuchte Maximaldosis von 0,08 ml Resovist (entsprechend 2,24 mg Fe) pro kg Körpergewicht wurde gut vertragen.
Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien zur akuten Toxizität lassen kein Risiko einer akuten Intoxikation nach Anwendung von Resovist erkennen.
Bei gesunden Probanden erwies sich Resovist bis zu 0,08 ml (entsprechend 2,24 mg Fe) pro kg Körpergewicht als sicher (ungefähr 4fache diagnostische Dosis).

Therapie
Im Falle klinischer Symptome nach einer Überdosierung müssen die wichtigsten Körperfunktionen überwacht und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: V08CB03
Resovist ist ein paramagnetisches Kontrastmittel für die Kernspintomographie.
Resovist ist eine stabile wässrige Lösung aus superparamagnetischen Eisenoxid-Nanopartikeln, die mit Carboxydextran ummantelt sind. Die Partikelgrösse des ummantelten Eisenoxids ist mit der grosser, biologischer Proteine vergleichbar.
Bedingt durch die superparamagnetischen Eigenschaften des Eisenoxids führt das Kontrastmittel zu einer Verkürzung hauptsächlich der T-Relaxationszeit und zu geringfügigen Suszeptibilitätseffekten (Veränderungen des lokalen Magnetfeldes). Beide Effekte bewirken vor allem in T-und T*-gewichteten Aufnahmesequenzen einen deutlichen Signalverlust in der Nachbarschaft des Eisenoxids. Der T-Effekt entsteht vorwiegend, nachdem Resovist durch das retikuloendotheliale System (RES) phagozytiert worden ist (Akkumulationsphase). Dieser Effekt kann 10 Minuten p.i bis zur Dauer von 8 Stunden für diagnostische Zwecke genutzt werden. Darüber hinaus kann die hohe T-Relaxivität von Resovist für die dynamische Bildgebung während der vaskulären Phase unmittelbar nach der Injektion, sowie bei Einsatz der magnetischen Resonanzangiographie (MRA) für die Gefässdarstellung innerhalb von 20 Minuten p.i. herangezogen werden.

Pharmakokinetik

Nach einmaliger intravenöser Gabe verteilt sich Resovist im intra-vaskulären Raum und verschwindet mit einem biphasischen Verlauf – nach selektiver Aufnahme durch das retikuloendotheliale System (RES) von hauptsächlich Leber und Milz- rasch aus dem Blut/Plasma. Der Eisenoxidkern des Ferucarbotran wird in den Zellen des RES abgebaut. Das enthaltene Eisen wird in den Eisenpool des Körpers aufgenommen und unterliegt demselben Schicksal wie das normale biologisch vorhandene Eisen. Nach Gabe diagnostischer Dosen von Resovist (entsprechend 39,2 mg Fe) erhöht sich der Gesamteisengehalt im Körper nur sehr geringfügig (<2%), wobei das Maximum des sich in der Regel innerhalb des Normbereichs befindlichen Serumeisenspiegels 24 Stunden nach der Injektion erreicht wird.

Elimination
In klinischen Studien (Phase I) betrug die Halbwertszeit des in Resovist enthaltenen Eisens im Serum für die initiale Phase 0,257 ± 0,190 Stunden und für die terminale Phase 4,36 ± 0,75 Stunden. Die Halbwertszeiten der initialen und der terminalen Phase waren nicht signifikant dosisabhängig.
In Tierversuchen (Ratten) wurde Carboxydextran überwiegend (>70%) rasch renal eliminiert. Ungefähr 20% des Carboxydextrans zeigte eine sehr ähnliche Verteilung wie der Eisenoxidkern des Ferucarbotran. Das lässt darauf schliessen, dass dieser Teil des Carboxydextran ohne Abtrennung vom Eisenkern des Resovist in den Organen, die retikuloendotheliales System (RES) enthalten (vor allem Leber und Milz), akkumuliert. Ebenso wie der Eisenoxidkern wird Carboxydextran kontinuierlich über die Leber eliminiert.

Präklinische Daten

Tierexperimentelle Studien zur einmaligen und wiederholten i.v.-Verabreichung ergaben keine Befunde, die darauf hinweisen, dass Resovist beim Menschen nicht angewendet werden sollte.

Mutagenität und Tumorigenität
In-vitro- und in-vivo-Mutagenitätstests erbrachten keinen Nachweis für ein mutagenes Potential von Resovist.
Ausserdem wurden in systemischen Toxizitätsstudien mit Langzeit-Beobachtung bis zu einem Jahr zu einmaliger und wiederholter Verabreichung an Ratten und Hunden keine Schäden an rasch wachsenden Geweben beobachtet. Da Resovist in der Regel nur einmal beim Patienten angewendet wird, kann kein Tumor-Risiko für den Menschen abgeleitet werden und demzufolge wurden auch keine Studien betreffend dem Tumorigenitäts-Potential durchgeführt.

Reproduktionstoxikologie
Experimente zum Einfluss auf die Fruchtbarkeit, die embryonale, fötale sowie prä- und postnatale Entwicklung ergaben keine unerwünschten Wirkungen von Resovist bei diagnostischer Anwendung

Lokale Verträglichkeit und Kontakt-Sensibilisierungs-Potential
Die Studien zur lokalen Toleranz bei intravaskulärer (intravenös, intraarteriell) Gabe zeigten gute lokale Verträglichkeit, während paravenöse, intramuskuläre und intrakutane Anwendung zu leichten fokalen Entzündungsreaktionen an der Injektionsstelle führten.
Es wurde ausserdem gezeigt, dass eine paravenöse Injektion zu einer lang andauernden pigmentartigen Verfärbung an der Injektionsstelle führen kann. Deshalb sollte bei der Anwendung am Menschen die intravenöse Anwendung strikt eingehalten werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Resovist zeigte im Maximierungstest an Meerschweinchen keine Anzeichen eines (kontaktallergenen) Sensibilisierungspotentials.
Bei Dextran-sensibilisierten Hunden wurde beobachtet, dass Resovist anaphylaktische (Überempfindlichkeits-) Reaktionen auslöst. Solche Reaktionen könnten in seltenen Fällen auch beim Menschen auftreten (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sonstige Hinweise

Resovist darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Da das Eisenoxid in den normalen Eisenstoffwechsel eingeht, sollten Eisenmetabolismus-Bestimmungen in einem angemessenen zeitlichen Abstand zur Resovist-Verabreichung vorgenommen werden (mindestens 15 Tage nach der Applikation).

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Hinweise für die Handhabung
Nach längerem Stehen lassen des Präparates können leichte Farbveränderungen (dunkel bis mittelbraun) beobachtet werden, die während des normalen Umgangs verschwinden.

Handhabung
Resovist ist eine gebrauchsfertige wässrige Lösung, die über einen der Packung beiliegenden 5 µm-Filter mit einer dicken Nadel (empfohlen wird 18–20 Gauge) oder, falls notwendig, über einen liegenden Katheter mit angeschlossenem Schlauch verabreicht wird.
Um die korrekte Lage der Injektionsnadel sicherzustellen, wird empfohlen, sterile physiologische Kochsalzlösung zu injizieren bevor Resovist angewendet wird. Nach der Injektion des Kontrastmittels sollten der Verbindungsschlauch und die Nadel mit steriler physiologischer Kochsalzlösung gespült werden. Ein 3-Wege-Hahn am Schlauch kann dieses Vorgehen vereinfachen.
Kontrastmittelenthaltende Injektionsflaschen sind nicht für die Entnahme mehrfacher Dosen bestimmt. Der Gummistopfen sollte nie mehr als einmal durchstochen werden. Resovist sollte erst unmittelbar vor der Verwendung in die Spritze aufgezogen werden.
Die Kappe auf der Fertigspritze soll erst unmittelbar vor dem Gebrauch entfernt werden.
Jedes nicht in einem Untersuchungsgang verwendete Kontrastmittel ist zu verwerfen.

Zulassungsnummer

55569 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, Zürich.

Stand der Information

Juli 2004.