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Dextromethorphan ist ein Substrat und der Metabolit 3-Methoxymorphinan ein Hemmer von CYP2D6. Die gleichzeitige Einnahme von CYP2D6-Hemmern oder von anderen Medikamenten, die über dieses Isoenzym metabolisiert werden, kann zu einer gegenseitigen Erhöhung der Wirkstoffspiegel und zur Verzögerung der Elimination führen. Dies betrifft insbesondere Antidepressiva (Serotoninwiederaufnahme-Hemmer, MAO-Hemmer, trizyklische Antidepressiva, Lithium), Betablocker (z. B. Metoprolol, Timolol), H2-Rezeptorantagonisten (Cimetidin und Ranitiden) und die sogenannten nicht-sedierenden Antihistaminika (insbesondere Astemizol, Terfenadine); siehe auch Kontraindikationen und Vorsichtsmassnahmen.
Alkohol kann die unerwünschten Wirkungen von Dextromethorphan verstärken.
Die gleichzeitige Gabe von serotoninergen Medikamenten kann ein serotoninerges Syndrom auslösen (siehe Kontraindikationen).

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