AMZV 9.11.2001

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Lopinavir, Ritonavir.

Hilfsstoffe 

Weichgelatinekapsel: Farbstoff: Gelborange S (E110), Excip. pro caps.

Sirup: Ethanol 42% v/v, Saccharin, Aroma: Vanillin, Excip. ad solut.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Weichgelatinekapsel: 133,3 mg Lopinavir mit 33,3 mg Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik.
Sirup: 1 ml Sirup enthält 80 mg Lopinavir mit 20 mg Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Kaletra ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-infizierten Erwachsenen und Kindern ab 6 Monaten angezeigt.
Die meisten Erfahrungen zur Anwendung von Kaletra liegen für zuvor nicht antiretroviral behandelte Patienten vor. Die Datenlage zur Behandlung von intensiv vorbehandelten Patienten ist begrenzt. Es liegen begrenzte Daten zur Salvage-Therapie von Patienten vor, bei denen die Behandlung mit Kaletra versagte.
Bei bereits mit Proteasehemmern vorbehandelten HIV-1-infizierten Erwachsenen sollte die Anwendung von Kaletra auf einer individuellen virologischen Resistenzuntersuchung und der Behandlungsvorgeschichte des Patienten beruhen (siehe auch «Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Kaletra sollte von Ärzten verschrieben werden, die in der Behandlung von HIV-Infektionen Erfahrung haben.

Anwendung bei Erwachsenen: Die empfohlene Dosis für Kaletra beträgt 3 Weichgelatinekapseln oder 5 ml Sirup 2× täglich (entspricht einer Gesamttagesdosis von 800 mg Lopinavir/200 mg Ritonavir), zu den Mahlzeiten eingenommen.

Anwendung bei Kindern (Kinder ab 6 Monaten und älter): Die empfohlene Dosis für Kaletra bei Kindern mit einer Körperoberfläche* von 1,3 m² und mehr beträgt 2× täglich 3 Weichgelatinekapseln, zu den Mahlzeiten eingenommen. Bei Kindern mit einer Körperoberfläche unter 1,3 m², wird Kaletra Sirup zum Einnehmen empfohlen. Die empfohlene Dosis für Kaletra Sirup beträgt 2× täglich 230/57,5 mg/m² bis zu einer maximalen Dosis von 400/100 mg 2× täglich, zu den Mahlzeiten eingenommen. Bei einigen Kindern, die gleichzeitig mit Nevirapin oder Efavirenz behandelt werden, kann eine Dosis von 230/57,5 mg/m² nicht ausreichend sein. Bei diesen Patienten sollte eine Erhöhung der Dosis auf 300/75 mg/m² erwogen werden. Die Dosis soll mit einer kalibrierten Spritze verabreicht werden.

----------------------------------------------------
Richtlinie zur Dosierung bei Kindern                
----------------------------------------------------
Körperoberfläche* (m²)        Dosis 2x täglich      
                              (230/57,5 mg/m²)      
----------------------------------------------------
0,25                          0,7 ml (57,5/14,4 mg) 
0,50                          1,4 ml (115/28,8 mg)  
0,75                          2,2 ml (172,5/43,1 mg)
1,00                          2,9 ml (230/57,5 mg)  
1,25                          3,6 ml (287,5/71,9 mg)
1,5                           4,3 ml (345/86,3 mg)  
1,75                          5 ml (402,5/100,6 mg) 
----------------------------------------------------

Kinder unter 6 Monaten: Die Anwendung von Kaletra wird bei Kleinkindern unter 6 Monaten aufgrund begrenzter Erfahrungen zur Verträglichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Eingeschränkte Leberfunktion: Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung ist bei der Anwendung von Kaletra Vorsicht geboten. Falls möglich, sollte die Dosierung durch Kontrolle der Lopinavir-Plasmaspiegel überwacht werden (siehe auch «Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Kaletra darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe auch «Kontraindikationen»). Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei der Anwendung von Kaletra bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht geboten (siehe auch «Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss
Zusammensetzung.
Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz.
Kaletra enthält Lopinavir und Ritonavir, beide sind Hemmer der Cytochrom P450 Isoform CYP3A. Kaletra darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht werden, deren Clearance stark von CYP3A abhängt und bei denen durch erhöhte Plasmakonzentrationen mit schweren und/oder lebensbedrohlichen Situationen zu rechnen ist. Diese Arzneimittel sind z.B. Astemizol, Terfenadin, Midazolam, Triazolam, Cisaprid, Pimozid, Amiodaron, Mutterkornalkaloide (z.B. Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin und Methylergometrin).

In vitro hemmt Kaletra CYP2D6 in geringerem Ausmass als CYP3A. Die klinische Relevanz dieser Hemmung wurde nicht untersucht. Deshalb sollte bis zum Vorliegen weiterführender Informationen Kaletra nicht mit anderen Arzneimitteln (z.B. Flecainid und Propafenon) verabreicht werden, deren Metabolisierung in hohem Ausmass von CYP2D6 abhängt und bei denen erhöhte
Plasmakonzentrationen zu schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Situationen führen können (siehe auch «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Verabreichung von Vardenafil und Ritonavir ist kontraindiziert. Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, dürfen nicht bei gleichzeitiger Anwendung von Lopinavir und Ritonavir angewendet werden, wegen des Risikos reduzierter Plasmakonzentrationen und verminderter klinischer Effekte von Lopinavir und Ritonavir sowie der Resistenzbildung (siehe auch «Interaktionen»).
Rifampicin soll nicht gemeinsam mit Kaletra eingenommen werden, weil diese Kombination die Lopinavir-Konzentration stark senken und somit die Wirksamkeit von Lopinavir signifikant verringern kann (siehe auch «Interaktionen»).
Durch das erhöhte Intoxikationsrisiko, bedingt durch den Hilfsstoff Propylenglykol, ist Kaletra Sirup bei Kleinkindern unter 6 Monaten, Schwangeren, Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz und Patienten, die mit Disulfiram oder Metronidazol behandelt werden, kontraindiziert (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder unter 2 Jahren: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten mit Begleiterkrankungen 

Lebererkrankungen
Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Kaletra bei Patienten mit signifikanten Leberfunktionsstörungen liegen keine Angaben vor. Kaletra ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung
kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»). Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf die Leber mit möglicherweise letalem Ausgang. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie gegen Hepatitis B oder C wird auf die Fachinformation dieser Arzneimittel verwiesen.
Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich chronischer Hepatitis, zeigen während einer antiretroviralen Kombinationstherapie eine ca. 4fach erhöhte Häufigkeit von Veränderungen der Leberwerte und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden. Bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie bei Hinweisen auf eine Verschlechterung der Lebererkrankung erwogen werden.
Lopinavir und Ritonavir werden überwiegend über die Leber metabolisiert und eliminiert, so dass bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen erhöhte Plasmakonzentrationen zu erwarten sind. Bei dieser Patientengruppe liegen keine spezifischen Untersuchungsergebnisse vor und es können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden (siehe auch «Kontraindikationen»).

Nierenerkrankungen
Da die renale Clearance von Lopinavir und Ritonavir vernachlässigbar ist, werden erhöhte Plasmakonzentrationen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht erwartet. Durch die hohe Eiweissbindung von Lopinavir und Ritonavir, können diese durch Hämodialyse oder
Peritonealdialyse wahrscheinlich nicht ausreichend beseitigt werden.

Hämophilie
Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschliesslich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen, bei hämophilen Patienten (Typ A und B), die mit Proteasehemmern behandelt wurden, vor. Einige dieser Patienten erhielten zusätzlich Faktor VIII. In über der Hälfte dieser Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. wieder aufgenommen, wenn sie unterbrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist allerdings nicht geklärt. Hämophile Patienten müssen daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen aufmerksam gemacht werden.

Erhöhte Lipidwerte
Die Behandlung mit Kaletra führte zu, manchmal auffällig, erhöhten Gesamtcholesterin- sowie Triglyceridspiegeln. Daher sollten Triglycerid- und Cholesterinspiegel vor Beginn sowie in regelmässigen Abständen während der Therapie mit Kaletra kontrolliert werden. Besondere Vorsicht muss Patienten mit hohen Basiswerten und Lipidstörungen in der Vorgeschichte gelten. Veränderte Lipidwerte sind entsprechend zu behandeln (siehe auch «Interaktionen» zu weiteren Informationen über potentielle Wechselwirkungen mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern).

Pankreatitis
Es wurden Fälle von Pankreatitis bei Patienten, die Kaletra einnehmen, berichtet, einschliesslich derjenigen, die eine Hypertriglyceridämie entwickelten. In den meisten Fällen hatten die Patienten eine Pankreatitis in ihrer Vorgeschichte und/oder eine begleitende Therapie mit Arzneimitteln, die mit Pankreatitis in Zusammenhang gebracht werden. Auffällige Triglyceridanstiege sind ein Risikofaktor für die Entwicklung einer Pankreatitis. Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung haben ein erhöhtes Risiko für Triglyceridanstiege oder Pankreatitis.
Eine Pankreatitis muss bei klinischen Symptomen (Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden) oder abweichenden Laborwerten (wie erhöhte Serumlipase- oder -amylase-Werte) in Erwägung gezogen werden. Patienten mit diesen Anzeichen oder Symptomen sollten untersucht werden. Bei einer Pankreatitis-Diagnose muss die Behandlung mit Kaletra unterbrochen werden (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Hyperglykämie
Ein neues Auftreten von Diabetes mellitus, Hyperglykämie sowie eine Verschlechterung eines bereits bestehenden Diabetes mellitus wurde bei Patienten, die mit Proteasehemmern behandelt wurden, beobachtet. Bei einigen dieser Patienten war die Hyperglykämie schwerwiegend und in einigen Fällen trat auch eine Ketoazidose auf. Bei vielen dieser Patienten überlagerten sich verschiedene
Krankheitsbilder. Einige dieser Patienten mussten mit Arzneimitteln behandelt werden, die mit der Auslösung eines Diabetes mellitus oder einer Hyperglykämie in Verbindung gebracht werden.

Fettumverteilung und Stoffwechselstörungen
Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde bei HIV-Patienten mit einer Umverteilung ihres Körperfetts (Lipodystrophie) in Verbindung gebracht. Die Langzeitauswirkungen wie z.B. ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen dieser Ereignisse sind derzeit nicht bekannt. Das Wissen über den Mechanismus ist unvollständig. Ein Zusammenhang zwischen viszeraler Lipomatose und Proteasehemmern (PI) sowie Lipoatrophie und nukleosidischen-Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTI) wird vermutet. Ein höheres Lipodystrophie-Risiko wird mit individuellen Faktoren wie fortgeschrittenes Alter und mit Medikamenten-assoziierten Faktoren wie längere Dauer der antiretroviralen Behandlung und damit zusammenhängenden metabolischen Störungen in Verbindung gebracht. Im Rahmen der klinischen Untersuchung sollte auf körperliche Anzeichen einer Fettumverteilung geachtet werden. Die Messung der Nüchtern-Serumlipide und Blutglukose sollte erwogen werden. Eine Abweichung der Lipidwerte sollte entsprechend den klinischen Befunden behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Immunrekonstitutionssyndrom
Es wurde über ein Immunrekonstitutionssyndrom bei Patienten berichtet, die mit antiretroviraler Kombinationstherapie einschliesslich Kaletra behandelt wurden. Während der Anfangsphase der antiretroviralen Kombinationstherapie, in der das Immunsystem reagiert, können diese Patienten eine inflammatorische Reaktion auf eine asymptomatische oder latent bestehende Infektion (wie zum Beispiel eine Infektion mit Mycobacterium avium, Cytomegalievirus, eine Pneumocystis carinii Pneumonie oder Tuberkulose) entwickeln, welche weitere Abklärung und Behandlung erfordern kann.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln
Kaletra enthält Lopinavir und Ritonavir, die Hemmer des Cytochrom P450 3A, und in geringerem Ausmass CYP2D6, sind. Kaletra erhöht wahrscheinlich die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die überwiegend über CYP3A metabolisiert werden, und kann die
Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln erhöhen, die überwiegend über CYP2D6 metabolisiert werden. Die Anstiege der Plasmakonzentrationen der Begleitmedikation können deren therapeutische Wirksamkeit oder Nebenwirkungen verstärken oder verlängern (siehe auch «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Patienten, die Kaletra erhalten, gleichzeitig Sildenafil oder Tadalafil verschrieben wird. Die gleichzeitige Einnahme von diesen Arzneimitteln und Kaletra lässt einen wesentlichen Anstieg der Sildenafil-Konzentrationen erwarten und kann zu einem Anstieg der Sildenafil-bedingten Nebenwirkungen wie Hypotonie, Synkope, Sehstörungen und verlängerte Erektion führen (siehe auch «Interaktionen»).
Die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer Simvastatin und Lovastatin werden überwiegend über CYP3A metabolisiert. Daher wird wegen eines erhöhten Myopathie-Risikos (einschl. Rhabdomyolyse), die gleichzeitige Einnahme von Kaletra mit Simvastatin oder Lovastatin nicht empfohlen. Ebenso ist Vorsicht geboten und niedrigere Dosierungen müssen in Betracht gezogen werden, wenn Kaletra in Kombination mit Atorvastatin, welches in geringerem Ausmass über CYP3A metabolisert wird, gegeben wird. Für den Fall, dass eine Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmer angezeigt ist, wird die Anwendung von Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen (siehe auch «Interaktionen»). Besondere Vorsicht ist bei der Kombination von Kaletra mit Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Verlängerung des QT-Intervalls induzieren können (z.B. Chlorphenamin, Chinidin, Erythromycin, Clarithromycin), geboten. Kaletra kann die Konzentrationen dieser Begleitmedikation erhöhen, was zu einem Anstieg der damit verbundenen kardialen Nebenwirkungen führen kann. In präklinischen Studien wurde über kardiale Ereignisse von Kaletra berichtet, weswegen ein möglicher kardialer Effekt von Kaletra zur Zeit nicht ausgeschlossen werden kann (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten»).
Rifampicin sollte nicht zusammen mit Kaletra gegeben werden, da diese Kombination die Lopinavir-Konzentration erniedrigen und somit die Wirksamkeit von Lopinavir signifikant verringern kann (siehe auch «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Orale und transdermale Kontrazeptiva
Da die Ethinylöstradiolspiegel erniedrigt sein können, müssen bei Kombinationstherapie mit Kaletra alternative oder zusätzliche kontrazeptive Massnahmen beim Einsatz von östrogenhaltigen oralen oder transdermalen Kontrazeptiva in Betracht gezogen werden (siehe auch «Interaktionen»). Aus prinzipiellen Gründen sollten Präservative verwendet werden.

Sonstige
Zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Kaletra bei Kleinkindern unter 6 Monaten liegen keine Angaben vor.
Bei Kindern <2 Jahre sollte Kaletra Sirup wegen des Gehaltes an Propylenglykol nur mit Vorsicht angewendet werden.
Bei Patienten, die Kaletra Sirup einnehmen, sollte auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen mit potentiellem Bezug zu Propylenglykol geachtet werden (z.B. Krampfanfälle, Stupor, Tachykardie, Hyperosmolarität, Laktatazidose, Nierenversagen, Hämolyse). Dies sollte insbesondere bei denjenigen mit Nierenfunktionsstörung oder einer gesteigerten Fähigkeit zur Metabolisierung von Propylenglykol (z.B. asiatischer Herkunft) erfolgen (siehe «Kontraindikationen»). Neben Propylenglykol enthält Kaletra Sirup auch Alkohol (42 Vol-%), welches eine Gefährdung für jene darstellt, die an Leberfunktionsstörungen, Alkoholismus, Epilepsie, Hirnverletzungen oder-erkrankungen leiden sowie für Schwangere und Kinder. Ethanol kann die Effekte anderer Arzneimittel verändern oder erhöhen. Wird Kaletra Sirup gemäss den Dosisempfehlungen eingenommen, so enthält jede Dosis bis zu 0,8 g Fructose und kann bei vererbter Fructose-Intoleranz ungeeignet sein. Jede Dosis Kaletra Sirup enthält bis zu 0,3 g Glycerin. Bei versehentlich hohen Dosen kann dies zu Kopfschmerzen und gastrointestinalen Beschwerden führen. Macrogolglycerolricinoleat und Kalium sind ebenfalls in Kaletra Sirup enthalten und versehentliche hohe Dosen können zu gastrointestinalen Beschwerden führen. Bei Patienten mit einer kaliumarmen Diät ist Vorsicht geboten. Kaletra kann keine Heilung von der HIV-Infektion oder AIDS bewirken. Das Risiko einer Übertragung der HIV-Infektion durch sexuellen Kontakt oder Blut auf andere Personen wird durch Kaletra nicht verringert. Es müssen entsprechende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden. Patienten, die Kaletra einnehmen, können weiterhin an Infektionen oder anderen Krankheiten, die mit der HIV-Erkrankung oder AIDS in Verbindung stehen, erkranken.
Zur Salvage-Therapie von Patienten, bei denen die Kaletra-Therapie versagte, sind die Erfahrungen begrenzt. Derzeit laufende Studien sollen mögliche Salvage-Therapieschemata (mit z.B. Amprenavir oder Saquinavir) aufzeigen. Zur Zeit liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Kaletra bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten vor.
Kaletra Weichgelatinekapseln enthalten den Hilfsstoff Gelborange S (E110), der allergische Reaktionen auslösen kann. Diese allergischen Reaktionen treten bei jenen Patienten häufiger auf, die auch auf Aspirin allergisch reagieren.
Eine gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und Fluticason oder Budesonid kann die Plasmakonzentration von Fluticason oder Budesonid signifikant erhöhen und die
Serumkonzentration von Cortisol senken.
Systemische Corticosteroideffekte einschliesslich Cushing Syndrom und adrenale Suppression wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Ritonavir und inhalativ oder intranasal verabreichtem Fluticason oder Budesonid gemeldet. Die Verabreichung von Ritonavir und Fluticason oder Budesonid sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe auch «Interaktionen»).

Interaktionen

Kaletra enthält Lopinavir und Ritonavir, die das Cytochrom P450 Isoenzym CYP3A in vitro hemmen. Die gleichzeitige Anwendung von Kaletra und Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP3A metabolisiert werden, kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen und dadurch deren therapeutische Wirkung oder Nebenwirkungen verstärken bzw. verlängern. In vitro hemmt Kaletra CYP2D6 in geringerem Ausmass als CYP3A. Die klinische Relevanz dieser Hemmung wurde nicht untersucht. Deshalb dürfen Substanzen mit enger therapeutischer Breite, deren Metabolismus überwiegend vom CYP2D6 abhängt (z.B. Flecainid und Propafenon) nicht zusammen mit Kaletra verabreicht werden. In klinisch relevanten Konzentrationen hemmt Kaletra CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 oder CYP1A2 nicht (siehe auch «Kontraindikationen»).
Kaletra induziert in vivo seine eigene Metabolisierung und erhöht die Biotransformation einiger Arzneimittel, die durch Enzyme des Cytochrom P450 oder durch Glucuronidierung metabolisiert werden. Dies kann zu einer verminderten Plasmakonzentration und zu einer wesentlichen Verringerung der Wirksamkeit gleichzeitig verabreichter Arzneimittel führen.
Arzneimittel, die insbesondere durch ihre erwarteten Wechselwirkungen sowie ihrem Potential für schwerwiegende Nebenwirkungen kontraindiziert sind, sind in Abschnitt «Kontraindikationen» aufgeführt.

Antiretrovirale Substanzen 

Nukleosidische-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs) 

Stavudin und Lamivudin: In klinischen Studien wurden weder bei Einzel- noch bei Kombinationsgabe von Kaletra mit Stavudin und Lamivudin Veränderungen der Pharmakokinetik von Lopinavir beobachtet.

Didanosin: Es wird empfohlen, Didanosin auf nüchternen Magen einzunehmen. Deshalb sollte Didanosin 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Einnahme von Kaletra (welches zu einer Mahlzeit eingenommen wird) erfolgen. Die magensaftresistente Darreichungsform von Didanosin sollte frühestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Zidovudin und Abacavir: Kaletra induziert die Glukoronidierung und kann daher zu einer Senkung der Zidovudin- und Abacavir-Plasmakonzentration führen. Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist noch nicht bekannt.

Nicht-Nukleosidische-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs) 

Nevirapin: Bei gleichzeitiger Gabe von Nevirapin und Kaletra zeigten sich bei gesunden Probanden keine Veränderungen in der Pharmakokinetik von Lopinavir. Studienergebnisse an HIV-positiven pädiatrischen Patienten zeigten ein Absinken der Lopinavir-Konzentration bei gleichzeitiger Gabe von Nevirapin. Es wird erwartet, dass dieser Effekt von Nevirapin in HIV-positiven erwachsenen Patienten ähnlich dem bei pädiatrischen Patienten ist und die Lopinavir-Konzentration erniedrigt sein kann. Die klinische Bedeutung dieser pharmakokinetischen Wechselwirkung ist unbekannt. Eine Empfehlung zur Dosisanpassung bei Kombination von Kaletra mit Nevirapin kann nicht gegeben werden. Basierend auf klinischer Erfahrung, sollte eine Dosiserhöhung von Kaletra auf 2× täglich 533/133 mg (4 Kapseln) bei gleichzeitiger Gabe mit Nevirapin in Erwägung gezogen werden. Dies betrifft vor allem Patienten, bei denen eine verringerte Lopinavir-Sensibilität wahrscheinlich ist. Efavirenz: Die gleichzeitige Anwendung mit Efavirenz und 2 nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern bei Patienten, die mit mehreren Proteasehemmern vorbehandelt waren, zeigte bei einer Dosiserhöhung (um 33,3%) von 2× täglich 400/100 mg (3 Kapseln) auf 2× täglich 533/133 mg (4 Kapseln) ähnliche Lopinavir-Plasmakonzentrationen verglichen mit bereits vorliegenden Daten von 2× täglich 400/100 mg Kaletra. Eine Dosiserhöhung von 2× täglich 400/100 mg (3 Kapseln) Kaletra auf 2× täglich 533/133 mg (4 Kapseln) sollte bei gleichzeitiger Gabe mit Efavirenz in Erwägung gezogen werden. Vorsicht ist geboten, da diese Dosisanpassung für einige Patienten unzureichend sein kann.

Begleitmedikation mit anderen HIV Proteasehemmer (PIs)
Kaletra (400/100 mg zweimal täglich) wurde in Kombination mit reduzierten Dosierungen von Amprenavir, Indinavir; Nelfinavir und Saquinavir in Steady-State kontrollierten Studien mit gesunden Probanden im Vergleich zu der klinischen Dosierung jeweils eines einzelnen Proteasehemmers ohne Gabe von Ritonavir untersucht. Vergleiche von publizierten pharmakokinetischen Daten mit Ritonavir-verstärkten Amprenavir und Saquinavir-Behandlungsregimen werden ebenfalls beschrieben. Ausserdem wird der Effekt der zusätzlichen Gabe von Ritonavir auf die Pharmakokinetik von Lopinavir diskutiert. Zu beachten ist, dass die historischen Vergleiche der Ritonavir-verstärkten Proteasehemmer-Behandlungsregime mit Vorsicht zu interpretieren sind (Details bezüglich Kombinationen siehe unten). Derzeit liegen keine geeigneten
Dosierungsempfehlungen zur Kombination von Proteasehemmern mit Kaletra im Hinblick auf die Sicherheit und Wirksamkeit vor. Daher ist bei einer Verabreichung von Kaletra in Kombination mit anderen PIs eine enge Überwachung erforderlich.

Amprenavir: Die gleichzeitige Einnahme von Kaletra mit Amprenavir 750 mg zweimal täglich resultierte in einer Erhöhung der AUC von Amprenavir um 70% und der Cmin um das 4,6-fache,
verglichen mit einer alleinigen Gabe von Amprenavir 1200 mg zweimal täglich. Andererseits sank die AUC von Lopinavir um 38%. Eine Dosiserhöhung von Kaletra kann notwendig sein, kann aber auch die Konzentrationen von Amprenavir noch mehr beeinflussen.
In Kombination mit Kaletra waren die Konzentrationen von Amprenavir niedriger (ca. 30%) als bei alleiniger Gabe von geboostetem Amprenavir (600 mg Amprenavir/ 100 mg Ritonavir) zweimal täglich.

Indinavir: Indinavir 600 mg zweimal täglich in Kombination mit Kaletra zeigt ähnliche AUC-, höhere Cmin-(3,5fach) und niedrigere Cmax-Werte für Indinavir verglichen mit Indinavir 800 mg dreimal täglich allein. Die Konzentrationen von Lopinavir werden anscheinend nicht beeinflusst, wenn beide Arzneimittel, Kaletra und Indinavir, kombiniert werden, basierend auf einem Vergleich mit historischen Daten zur alleinigen Gabe von Kaletra.

Nelfinavir: Die Verabreichung von Nelfinavir 1000 mg zweimal täglich in Kombination mit Kaletra zeigte ähnliche C max - und AUC- und höhere C min- Werte für Nelfinavir verglichen mit Nelfinavir 1250 mg zweimal täglich allein. Zusätzlich wurde die Konzentration des aktiven M8-Metaboliten von Nelfinavir erhöht.
Andererseits wurde die AUC von Lopinavir bei gleichzeitiger Gabe von Nelfinavir mit Kaletra um 27% abgesenkt. Eine Dosiserhöhung von Kaletra kann notwendig sein, kann aber auch die Konzentration von Nelfinavir und seines aktiven Metaboliten noch mehr beeinflussen. Höhere Dosierungen von Kaletra wurden nicht untersucht.

Saquinavir: Saquinavir 800 mg zweimal täglich führt bei gleichzeitiger Gabe von Kaletra zu einer Erhöhung der AUC von Saquinavir um das 9,6-fache, verglichen mit einer Gabe von Saquinavir 1200 mg dreimal täglich.
Saquinavir 800 mg zweimal täglich bei gleichzeitiger Gabe von Kaletra bewirkt eine Erhöhung der AUC von Saquinavir um ungefähr 30%, verglichen mit der Gabe von Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich, und führt zu einem ähnlichen Plasmaspiegel wie bei der Gabe von Saquinavir/ Ritonavir 400/400 mg zweimal täglich.
Bei der Verabreichung von Saquinavir 1200 mg zweimal täglich in Kombination mit Kaletra, wurden keine zusätzlichen Erhöhungen der Konzentrationen festgestellt. Des weiteren werden die Konzentrationen von Lopinavir anscheinend nicht beeinflusst, wenn beide Arzneimittel, Kaletra und Saquinavir, kombiniert werden, basierend auf einem Vergleich mit historischen Daten zur alleinigen Gabe von Kaletra.

Ritonavir: Kaletra mit zusätzlicher Gabe von 100 mg Ritonavir zweimal täglich bewirkte eine erhöhte AUC und Cmin von 33% und 64% für Lopinavir verglichen mit Kaletra allein.

Tenofovir: Eine Studie zeigte, dass Kaletra die Tenofovir Konzentration erhöht. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt. Patienten die Kaletra und Tenofovir erhalten, sollten hinsichtlich Tenofovir assoziierten Nebenwirkungen überwacht werden.

Fosamprenavir: Eine Studie zeigte, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Kaletra und Fosamprenavir die Amprenavir und Lopinavir Konzentrationen gesenkt werden. Entsprechende Dosierungen für die Kombination von Fosamprenavir und Kaletra hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit wurden nicht etabliert.

Andere Arzneimittel 

Antiarrhythmika: (Bepridil, systemisches Lidocain und Chinidin): Bei gleichzeitiger Anwendung von Kaletra kann es zu erhöhten Plasmakonzentrationen kommen. Vorsicht ist geboten und, wenn möglich, wird eine Überwachung der therapeutischen Plasmakonzentrationen empfohlen. Digoxin: Ein Literaturbericht hat gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir (300 mg alle 12 Stunden) und einmalig 0,5 mg i.v. Digoxin (p-Glykoprotein Substrat) zu signifikant erhöhtem Digoxin-Spiegel (AUC +86%, Verteilungsvolumen +77%, Plasmahalbwertszeit +156%) führten. Ritonavir und Digoxin sollten nur mit Vorsicht und mit entsprechender Überwachung der Serumspiegel gleichzeitig angewendet werden.

Antikoagulantien: Die Warfarinkonzentration kann bei gleichzeitiger Einnahme mit Kaletra verändert sein. Eine Überwachung der INR (International Normalised Ratio) wird empfohlen.

Antikonvulsiva: (Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin): induzieren die CYP3A Biotransformation und können dadurch die Lopinavir-Konzentration senken.

Trazodon: Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir und Trazodon kann die Konzentration von Trazodon erhöhen: Nausea, Benommenheit, Hypotonie und Synkope wurden beobachtet. Eine gleichzeitige Verabreichung von Trazodon mit einem CYP3A4 Inhibitor wie zum Beispiel Ritonavir muss mit Vorsicht erfolgen und eine Dosisreduktion von Trazodon sollte erwogen werden. Ein Literaturbericht hat gezeigt, dass die kurzzeitige Verabreichung von Ritonavir die AUC und die Halbwertszeit einer single dose Trazodon 50 mg etwas mehr als verdoppelte.

Dihydropyridin-Kalziumantagonisten: (z.B. Felodipin, Nifedipin, Nicardipin): können durch Kaletra erhöhte Serumkonzentrationen aufweisen.

Disulfiram, Metronidazol: Kaletra Sirup enthält Alkohol, der bei gleichzeitiger Gabe von Disulfiram oder anderen Arzneimitteln Disulfiram-ähnliche Reaktionen bewirken kann.

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer: Es wird erwartet, dass bei Kombination von Kaletra mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wie Lovastatin und Simvastatin, die überwiegend über CYP3A metabolisiert werden, diese eine deutlich erhöhte Plasmakonzentration haben. Da erhöhte HMG-CoA-Reduktase-Hemmer-Konzentrationen Myopathie, einschliesslich Rhabdomyolyse, verursachen können, wird deren Kombination mit Kaletra nicht empfohlen. Die Metabolisierung von Atorvastatin ist in geringerem Ausmass von CYP3A abhängig. Bei Kombination von Kaletra mit Atorvastatin wurde durchschnittlich ein 4,7- bzw. 5,9 facher Anstieg der Atorvastatin Cmax bzw. AUC beobachtet. Bei Kombination mit Kaletra sollte die niedrigst mögliche Dosis von Atorvastatin eingenommen werden. Eine Interaktionsstudie von Kaletra mit Pravastatin zeigt keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen. Die Metabolisierung von Pravastatin und Fluvastatin hängt nicht von CYP3A ab, so dass keine Wechselwirkungen mit Kaletra zu erwarten sind. Ist die Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern angezeigt, so werden Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen.

Dexamethason: kann die CYP3A Biotransformation fördern und die Lopinavir-Konzentration senken. Sildenafil: Eine gleichzeitige Einmalgabe von 100 mg Sildenafil zu 2× täglich 500 mg Ritonavir im Steady-State führte zu einem 1000% Anstieg der Sildenafil Plasma-AUC. Basierend auf diesen Erfahrungen, wird die Kombination von Sildenafil und Kaletra nicht empfohlen. Die Anfangsdosis von Sildenafil sollte keinesfalls 25 mg innerhalb von 48 Stunden überschreiten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tadalafil: Tadalafil sollte mit Vorsicht und mit reduzierter Dosis von nicht mehr als 10 mg alle 72 Stunden angewendet werden. Hinsichtlich unerwünschter Wirkungen sollte eine erhöhte Überwachung erfolgen. Die gleichzeitige Einnahme von Ritonavir und Tadalafil (single dose) führte zum Anstieg der AUC von Tadalafil von 124%.

Vardenafil: Ritonavir verursacht einen 49fachen Anstieg der AUC von Vardenafil. Die Cmax von Vardenafil wird durch Ritonavir auf das 13fache erhöht. Deshalb ist die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir/Lopinavir und Vardenafil kontraindiziert.

Voriconazol: In einer Studie wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von 400 mg Ritonavir alle 12 Stunden die Steady State AUC von Voriconazol um 82% verringerte. Eine gleichzeitige Anwendung dieser Medikamente wird nicht empfohlen.

Ciclosporin, Sirolimus (Rapamycin) und Tacrolimus: Bei gleichzeitiger Einnahme von Kaletra können die Blutspiegel erhöht sein. Es ist empfehlenswert die therapeutischen Konzentrationen häufiger und solange zu überwachen, bis sich die Blutspiegel dieser Produkte stabilisiert haben. Ketoconazol und Itraconazol: können in Kombination mit Kaletra erhöhte Plasmakonzentrationen aufweisen. Hohe Dosen von Ketoconazol und Itraconazol (>200 mg/Tag) werden daher nicht empfohlen.

Clarithromycin: Bei gleichzeitiger Einnahme mit Kaletra ist ein moderater Anstieg der Clarithromycin AUC zu erwarten. Für Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen sollte eine Dosisanpassung von Clarithromycin erwogen werden (siehe auch «Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen»).

Methadon: Es konnte gezeigt werden, dass Kaletra die Methadon-Plasmakonzentration senkt. Eine Überwachung der Plasmakonzentration von Methadon wird deshalb empfohlen.

Orale oder transdermale Kontrazeptiva: Da die Ethinylöstradiolspiegel erniedrigt sein können, müssen bei Kombinationstherapie mit Kaletra alternative oder zusätzliche kontrazeptive
Massnahmen beim Einsatz von östrogenhaltigen oralen oder transdermalen Kontrazeptiva in Betracht gezogen werden.

Rifabutin: Bei gleichzeitiger Gabe von Rifabutin und Kaletra über 10 Tage, wurden Cmax und AUC von Rifabutin (Muttersubstanz und der aktive 25-O-Desacetyl-Metabolit) 3,5- bzw. 5,7fach erhöht. Aufgrund dieser Erfahrungen wird eine Reduzierung der Rifabutindosis um 75% (d.h. jeden 2. Tag oder 3× pro Woche 150 mg) bei Kombinationsgabe mit Kaletra empfohlen. Weitere
Dosisreduzierungen können erforderlich sein.

Rifampicin: Rifampicin sollte nicht in Kombination mit Kaletra angewendet werden, weil dann ein starker Abfall der Lopinavir-Konzentration zu erwarten ist (siehe auch «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Johanniskraut: Serumspiegel von Lopinavir und Ritonavir können bei gleichzeitiger Anwendung von pflanzlichen Zubereitungen mit Johanniskraut ( Hypericum perforatum ) reduziert sein. Dies ist bedingt durch die Induktion der Enzyme des Arzneimittelmetabolismus durch Johanniskraut. Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut enthalten, sollten daher nicht mit Lopinavir und Ritonavir kombiniert werden. Falls ein Patient bereits Johanniskraut einnimmt, muss die Einnahme von Johanniskraut beendet und, wenn möglich, die Viruslast geprüft werden. Lopinavir- und Ritonavir-Spiegel können sich erhöhen, wenn die Einnahme von Johanniskraut beendet wird. Eine Anpassung der Dosierung von Kaletra kann notwendig sein. Der Induktionseffekt kann für mindestens 2 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Johanniskraut andauern (siehe «Kontraindikationen»). Anhand der bekannten metabolischen Profile sind keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen Kaletra und Fluvastatin, Dapson, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Azithromycin und Fluconazol zu erwarten.

Fluticason und Budesonid: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluticason oder Budesonid und Ritonavir kann die Konzentration von Fluticason oder Budesonid erhöht sein. Die Anwendung sollte mit Vorsicht erfolgen und Alternativen zu Fluticason oder Budesonid sollten in Betracht gezogen werden, besonders bei Langzeitgebrauch (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Erfahrungen zur Anwendung von Kaletra bei Schwangeren liegen nicht vor. Studien an Tieren zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe auch «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für die Anwendung beim Menschen ist nicht bekannt. Kaletra darf während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden, ausser wenn es eindeutig angezeigt ist.
Studien an Ratten zeigten, dass Lopinavir in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel auch in die Muttermilch des Menschen übergeht. Um eine Übertragung der HIV-Infektion auf ihre Kinder zu vermeiden, dürfen HIV-infizierte Mütter auf keinen Fall stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Kaletra Sirup enthält ca. 42 Vol.-% Alkohol.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien Phase II/III wurde die Sicherheit von Kaletra an 612 Patienten untersucht. 442 dieser Patienten erhielten eine Dosis von 2× täglich 400/100 mg (3 Kapseln). In manchen Studien wurde Kaletra in Kombination mit Efavirenz oder Nevirapin eingenommen.
Die häufigste Nebenwirkung im Zusammenhang mit der Kaletra-Therapie war Diarrhoe (16,3%), die im Allgemeinen von leichter bis mittelschwerer Intensität war. Innerhalb von 48 Wochen wurde bei 4,5% der nicht-vorbehandelten und bei 9% der vorbehandelten Patienten die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen.
Es ist wichtig zu beachten, dass bei Patienten (einschliesslich solcher mit Hypertriglyceridämie) die Kaletra erhielten, über Pankreatitis berichtet wurde. Des weiteren wurde selten über Verlängerungen des PR-Intervalls unter Kaletra-Therapie berichtet (siehe auch die Abschnitte «Pankreatitis» und «Erhöhte Lipidwerte» in «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Unter Therapie mit Proteasehemmern, insbesondere in Kombination mit nukleosidischen-Reverse-Transkriptase-Hemmern, wurde über eine Erhöhung der CPK sowie das Auftreten von Myalgien, Myositis und in seltenen Fällen auch Rhabdomyolyse berichtet.
Antivirale Kombinationstherapien, einschliesslich solcher Therapieschemata die Proteasehemmer enthalten, wurde bei einigen Patienten mit einer Umverteilung ihres Körperfetts assoziiert. Proteasehemmer sind auch assoziiert mit Stoffwechselstörungen, wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz und Hyperglykämie. Im Rahmen der klinischen Untersuchung sollte auf körperliche Anzeichen der Fettumverteilung geachtet werden. Eine Messung der Serumlipide und Blutglukose sollte erwogen werden. Es ist derzeit nicht bekannt, auf welchen Mechanismen diese Ereignisse beruhen und welche Langzeitwirkungen, wie z.B. ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen, sich daraus ergeben (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde bei HIV-Patienten mit einer Umverteilung ihres Körperfetts (Lipodystrophie) in Verbindung gebracht. Diese umfasst den Verlust von peripheren und facialem subkutanen Fett, eine Zunahme intraabdominalen und viszeralen Fetts, eine Hypertrophie der Brüste und eine dorsozervikale Fettakkumulation (buffalo hump).

Erwachsene 

Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen von mittlerer bis schwerer Intensität wurden mit möglichem oder wahrscheinlichem Zusammenhang mit Kaletra berichtet. Sehr häufig (>1/10) wurde über Diarrhoe (16,3%), häufig (>1/100 bis <1/10) über Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, allgemeine Schwäche, Kopfschmerzen, Exanthem, Akne, Schwitzen, abnormaler Stuhl, Dyspepsie, Blähungen, gastrointestinale Störungen und Schlaflosigkeit berichtet.

Gelegentliche Nebenwirkungen (>1/1000 bis < 1/100) sind nach Organsystem aufgeführt Blutkreislauf und lymphatisches System: Anämie, Leukopenie und Lymphadenopathie. Endokrines System: Cushing-Syndrom, Diabetes mellitus und Hypothyreose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Avitaminose, Dehydratation, Ödeme, herabgesetzte Glukosetoleranz, Laktatazidose, Fettleibigkeit, periphere Ödeme, Gewichtszunahme sowie Gewichtsverlust.

Nervensystem: ungewöhnliche Träume, Erregtheit, Amnesie, Angstzustände, Ataxie, Verwirrtheit, Depression, Schwindel, Dyskinesie, emotionale Labilität, Enzephalopathie, Fazialislähmung, Hypertonus, herabgesetzte Libido, Nervosität, Neuropathie, Parästhesie, periphere Neuritis, Schläfrigkeit, Denkstörungen, Tremor und extrapyramidales Syndrom.

Sinnesorgane: Sehstörungen, Augenleiden, Otitis media, Geschmacksstörungen und Tinnitus. Herz-Kreislauf-System: Hypertonie, Herzklopfen, Thrombophlebitis, Vasculitis, Varizen, tiefe Thrombophlebitis, Gefässkrankheiten und Myokardinfarkt.

Respirationstrakt: Bronchitis, Dyspnoe, Lungenödem, Rhiniti, Sinusitis und vermehrter Husten. Verdauungstrakt: vergrössertes Abdomen, abnormaler Stuhl, Anorexie, Cholezystitis, Obstipation, Mundtrockenheit, Dysphagie, Enterokolitis, Aufstossen, Ösophagitis, Stuhlinkontinenz, Gastritis, Gastroenteritis, hämorrhagische Kolitis, gesteigerter Appetit, Geschwürbildung im Mund, Pankreatitis (siehe auch die Abschnitte «Pankreatitis» und «Erhöhte Lipidwerte» in «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Sialadenitis, Stomatitis, ulzeröse Stomatitis und Periodontitis. Leber und Galle: Hepatitis, Hepatomegalie, Fettablagerung in der Leber und Leber druckschmerzhaft.

Haut und Hautanhang: Alopecia, trockene Haut, Ekzeme, exfoliative Dermatitis, Furunkulose, makulopapulöses Exanthem, Nagelerkrankungen, Juckreiz, Seborrhoe, gutartige Neoplasmen der Haut, Hautverfärbungen, Hautgeschwüre und Hautstriae.

Skelettmuskulatur: Arthralgie, Arthrosis, Myalgie und Gelenkschmerzen.

Urogenitaltrakt: Abnormale Ejakulation, Vergrösserung der Brust, Gynäkomastie, Hypogonadismus (bei Männern), Nierensteine, Harnabnormalität, Albuminurie, Hypercalciurie und Hyperurikämie. Reproduktionssystem und Brust: Impotenz und Menorrhagie.

Sonstige: Rückenschmerzen, bakterielle Infektionen, Brustschmerzen (teilweise substernal), Frösteln, Zysten, Gesichtsödeme, Fieber, grippale Symptome, Migräne, Unwohlsein, Schmerzen, virale Infektionen und Arzneimittelinteraktionen.

Veränderte Laborwerte
Berichte über deutliche Veränderungen der klinischen Laborwerte (Schweregrad 3 und 4) bei Erwachsenen enthielten sehr häufig einen Anstieg der Triglyceride, des Gesamtcholesterins und der GGT. Über erhöhte Glukosespiegel, Amylase erhöht, SGOT/AST erhöht und SGPT/ALT erhöht wurde häufig berichtet (siehe auch die Abschnitte «Pankreatitis» und «Erhöhte Lipidwerte» in «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Über erhöhtes Bilirubin wurde gelegentlich berichtet.

Kinder
Das Profil der Nebenwirkungen bei Kindern über 2 Jahren ist mit dem von Erwachsenen vergleichbar. Häufig wurde über Exanthem (>1/100 aber <1/10) als mittelschwere bis schwere arzneimittelbedingte Nebenwirkung bei Kindern berichtet, die über 48 Wochen eine Kombinationstherapie mit Kaletra erhielten. Weitere häufige Nebenwirkungen sind allergische Reaktion, Obstipation, trockene Haut, Fieber, Hepatomegalie, Pankreatitis (siehe auch die Abschnitte «Pankreatitis» und «Erhöhte Lipidwerte» in «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Geschmacksstörung, virale Infektionen und Erbrechen.
Berichte über deutliche Veränderungen der klinischen Laborwerte (Schweregrad 3 und 4) bei pädiatrischen Patienten enthielten häufig: Natrium erhöht, Kalium erhöht, Kalzium erhöht, Bilirubin erhöht, SGPT/ALT erhöht, SGOT/AST erhöht, Gesamtcholesterin erhöht, Triglyceride erhöht, Amylase erhöht, Harnsäure erhöht, partielle Thromboplastinzeit erhöht, Natrium erniedrigt, Kalium erniedrigt, Kalzium erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt, Blutplättchen erniedrigt und Neutrophile erniedrigt.

Post Marketing Erfahrung
Hepatitis wurde bei Patienten unter Kaletra-Therapie auch unabhängig von diesbezüglich erkennbaren Risikofaktoren beobachtet.
Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B und C war das Risiko für hepatische Nebenwirkungen inkl. Hepatitis und Laborwertveränderungen ca. 4fach im Vergleich zu Lebergesunden HIV-infizierten erhöht.
Fälle von Stevens-Johnson Syndrom und Erythema multiforme wurden berichtet.
Fälle von allergischen Reaktionen und Hypersensitivität wurden berichtet.
Fälle von Bradyarrhythmie wurden berichtet.

Überdosierung

Zur Zeit liegen nur eingeschränkte Erfahrungen bezüglich einer akuten Überdosierung von Kaletra beim Menschen vor.
Die bei Hunden beobachteten Zeichen einer Überdosierung bestehen aus verstärktem Speichelfluss, Erbrechen und Diarrhoe/abnormalem Stuhl. Bei Mäusen, Ratten und Hunden zeigte sich eine verringerte Aktivität, Ataxie, Abmagerung, Dehydratation und Tremor.
Gegen die Überdosierung von Kaletra gibt es kein Antidot. Die Behandlung einer Überdosierung von Kaletra sollte allgemeine Massnahmen umfassen, wie z.B. die Überwachung der Vitalfunktionen und die Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Wenn notwendig, kann die Beseitigung von noch nicht resorbiertem Wirkstoff durch Erbrechen oder eine Magenspülung erreicht werden. Die Verabreichung von Aktivkohle kann ebenfalls sinnvoll für die Elimination von noch nicht resorbiertem Wirkstoff sein. Da Kaletra in hohem Masse an Proteine bindet, ist eine nennenswerte Elimination des Wirkstoffs durch Dialyse nicht zu erwarten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AE06
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Substanz zur systemischen Anwendung.

Wirkungsmechanismus
Lopinavir ist der antivirale Wirkstoff von Kaletra. Lopinavir ist ein Hemmer der HIV-1 und HIV-2 Proteasen. Die Hemmung der HIV-Protease verhindert die Spaltung des gag-pol-Polyproteins und führt somit zur Bildung unreifer, nicht infektiöser Viren.

Antivirale Aktivität in vitro
Die antivirale Aktivität von Lopinavir in vitro gegen Labor- und klinische HIV-Stämme wurde an akut infizierten lymphoblastischen Zelllinien und peripheren Blutlymphozyten untersucht. Ohne humanes Blutserum war die durchschnittliche EC50 von Lopinavir gegen 5 verschiedene Labor-HIV-Stämme 19 nM. In Abwesenheit und Anwesenheit von 50% Humanserum betrug die durchschnittliche EC50 von Lopinavir gegen HIV-1 IIIB in MT4 Zellen 17 nM bzw. 102 nM. In Abwesenheit von Humanserum war die durchschnittliche EC50 von Lopinavir gegen verschiedene klinische HIV-1 Isolate 6,5 nM.

Resistenz 

In vitro wurden HIV-1 Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Lopinavir selektiert. In vitro wurden HIV-1 Stämme Lopinavir allein sowie Lopinavir und Ritonavir in Bereichen, die den Konzentrationsverhältnissen im Serum bei einer Kaletra-Therapie entsprechen, ausgesetzt. Genotypische und phänotypische Analysen von durch diese Passagen selektierten Viren weisen darauf hin, dass Ritonavir bei diesen Konzentrationen keinen messbaren Einfluss auf die Selektion von Lopinavir-resistenten Viren hat.
Insgesamt legt die in vitro Charakterisierung der phänotypischen Kreuzresistenz von Lopinavir mit anderen Proteasehemmern nahe, dass eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Lopinavir mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir und Indinavir korreliert, weniger eng aber mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Amprenavir, Saquinavir und Nelfinavir. Genotypische Korrelate mit verringerter phänotypischer Lopinavir-Empfindlichkeit in Viren selektiert durch andere Proteasehemmer: Untersucht wurde die antivirale Aktivität von Lopinavir in vitro an 112 klinischen Isolaten von Patienten, bei denen die Therapie mit einem oder mehreren Proteasehemmern gescheitert war. Die Analyse zeigte folgende Mutationen von HIV Proteasen, die im Zusammenhang mit einer verringerten in vitro Lopinavir-Empfindlichkeit stehen: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V und L90M. Die mediane EC50 von Lopinavir gegen Isolate mit 0-3, 4-5, 6-7 und 8-10 Mutationen an den oben genannten Aminosäure-Positionen war 0,8, 2,7, 13,5 und 44,0-fach höher als die EC 50 bei HIV-Stämmen vom Wildtyp. Bei allen 16 Viren, die eine mehr als 20-fache Veränderung ihrer Empfindlichkeit aufwiesen, fanden sich Mutationen an den Positionen 10, 54, 63 und 82 und/oder 84. Zusätzlich enthielten sie durchschnittlich 3 Mutationen an den Aminosäurepositionen 20, 24, 46, 53, 71 und 90. Antivirale Wirkung von Kaletra bei Patienten nach gescheiterter Proteasehemmer-Therapie: Die klinische Bedeutung einer verringerten Lopinavir-Empfindlichkeit in vitro wurde bei 56 Patienten mit gescheiterter mehrfach-Proteasehemmer-Therapie untersucht, wobei das virologische Ansprechen auf die Kaletra-Therapie in Bezug auf den Ausgangsbefund des viralen Geno- und Phänotypus bewertet wurde. Die EC 50 von Lopinavir bei 56 Ausgangs-Virusisolaten war um das 0,6 bis 96-fache höher als die EC 50 bei HIV-Stämmen vom Wildtyp. Nach 48wöchiger Therapie mit Kaletra, Efavirenz und nukleosidischen-Reverse-Transkriptase-Hemmern wurde im Plasma Â≤400 Kopien/ml HIV RNA bei 93% (25/27), 73% (11/15) und 25% (2/8) der Patienten, die eine <10fach, 10- bis 40fach und >40fach verringerte Lopinavir-Empfindlichkeit aufwiesen, beobachtet. Ausserdem fand sich ein virologisches Ansprechen bei 91% (21/23), 71% (15/21) und 33% (2/6) der Patienten mit 0-5, 6-7 und 8-10 Mutationen der HIV-Protease, die im Zusammenhang mit verringerter Lopinavir-Empfindlichkeit in vitro steht. Da diese Patienten weder mit Kaletra noch mit Efavirenz vorbehandelt waren, mag ein Teil dieses Befundes auf der antiviralen Aktivität von Efavirenz beruhen, insbesondere bei Patienten, die stark Lopinavir-resistente Viren tragen. Die Studie enthielt keinen Vergleichsarm mit Patienten, die kein Kaletra erhielten.

Selektierung von Virusresistenzen während einer Kaletra-Therapie: In Phase-II-Studien mit 227 antiretroviral-naiven und mit Proteasehemmer vorbehandelten Patienten zeigten Isolate von 4 Patienten mit quantifizierbarer Virusbelastung (>400 Kopien/ml) nach Â≥12wöchiger Kaletra-Behandlung eine signifikant reduzierte Empfindlichkeit gegen Lopinavir im Vergleich zu den korrespondierenden Basis-Virusisolaten. Die durchschnittliche EC50 von Lopinavir gegen 4 Basis-Isolate lag um das 2,8fache (0,7 bis 5,2fache) höher als die EC50 gegen HIV-Stämme vom Wildtyp und jedes der 4 Isolate wies 4 oder mehr Mutationen in der HIV-Protease auf, die im Zusammenhang mit einer Proteasehemmer-Resistenz stehen. Nach Behandlung dieser 4 Patienten mit Kaletra war
die durchschnittliche EC50 von Lopinavir um das 55fache (zwischen 9,4 bis 99-fache) im Vergleich zu den HIV-Stämmen vom Wildtyp angestiegen und es wurden 2-3 zusätzliche Mutationen an den Aminosäurepositionen 10, 24, 33, 46, 54, 63, 71 und/oder 82 beobachtet.
In einer Phase II Studie (M97-720) über 204 Wochen Behandlungsdauer wurde bei 11 von 16 Patienten, für die eine HIV-Kopienzahl >400 Kopien/ml bestätigt war, eine genotypische Analyse von Virusisolaten erfolgreich durchgeführt.
Es zeigten sich keine primären Mutationen oder Mutationen des aktiven Zentrums der Protease (Aminosäurepositionen 8, 30, 32, 36, 47, 48, 50, 82, 84 und 90) oder phänotypische Resistenz des Porteaseinhibitoren.

Kreuzresistenzen: Zum jetzigen Zeitpunkt liegen nur wenige Erkenntnisse zur Kreuzresistenz selektierter Viren unter Therapie mit Kaletra vor. Isolate von 4 Patienten, die bereits mit einem oder mehreren Proteasehemmern vorbehandelt waren, zeigten unter Kaletra-Therapie eine erhöhte phänotypische Lopinavir-Resistenz mit fortbestehender oder sich neu entwickelnder Kreuzresistenz zu Ritonavir, Indinavir und Nelfinavir. Alle Virusisolate behielten eine vollständige bis leicht reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Amprenavir (bis zum 8,6-fachen bei gleichzeitiger 99-facher Lopinavir-Resistenz). Die Virusisolate von 2 Patienten, die noch nicht mit Saquinavir vorbehandelt waren, blieben gegenüber Saquinavir vollständig empfindlich.

Pharmakodynamik
Der Einfluss von Kaletra (in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen) auf biologische Marker (Plasma HIV RNA Spiegel und CD4-Zellzahl) wurde in einer kontrollierten Studie mit Kaletra über 24 Wochen sowie in weiteren Studien zu Kaletra über 204 Wochen untersucht.

Klinische Wirksamkeit 

Anwendung bei Erwachsenen 

Patienten ohne vorhergehende antiretrovirale Vorbehandlung
M98-863 ist eine randomisierte, doppelblinde Studie mit 653 antiretroviral naiven Patienten, welche Kaletra (2× täglich 400/100 mg) mit Nelfinavir (3× täglich 750 mg) plus NRTIs verglich. In der Intent-To-Treat Analyse (Patienten mit fehlenden Werten werden als Therapieversager betrachtet) betrug der Anteil der Patienten mit <400 Kopien/ml HIV RNA nach 48 Wochen in der Kaletra-Gruppe 75% und in der Nelfinavir Gruppe 63%. Der Ausgangswert an CD4-Zellen lag bei 259 Zellen/mm³ (2 bis 949 Zellen/mm³) und der Ausgangswert von HIV-1 RNA im Plasma bei 4,9 log 10 Kopien/ml (2,6 bis 6,8 log10 Kopien/ml). Nach 48wöchiger Therapie betrug der Anteil der Patienten mit Plasma-RNA <50 Kopien/ml in der Kaletra-Gruppe 67% und 52% in der Nelfinavir-Gruppe. Der durchschnittliche Anstieg der CD4-Zellen gegenüber dem Ausgangswert betrug 207 Zellen/mm³ in der Kaletra-Gruppe und 195 Zellen/mm³ in der Nelfinavir-Gruppe.
Nach 48wöchiger Therapie war der Anteil der Patienten mit <50 Kopien/ml HIV RNA in der Kaletra-Gruppe statistisch signifikant höher als in der Nelfinavir-Gruppe.
Ein langanhaltendes virologisches Ansprechen auf Kaletra (in Kombination mit Lamivudin und Stavudin) wurde ebenfalls in einer kleineren Studie Phase II (M97-720) über 204 Wochen beobachtet. Nach 204 Wochen Behandlungsdauer lag der Anteil der Patienten mit HIV-RNA von <400 (<50) Kopien/ml bei 71% (70%) (n= 100; hierunter waren 40 Patienten, die die empfohlene Dosis von Kaletra über die gesamte Zeitdauer von 204 Wochen erhalten hatten), und der korrespondierende mittlere Anstieg der CD4-Zellen betrug 440 Zellen/mm³. 28 Patienten (28%) brachen die Studie ab einschliesslich 9 Abbrüchen (9%) aufgrund von Nebenwirkungen und einem Todesfall (1%).

Antiretroviral vorbehandelte Patienten
Die randomisierte, doppelblinde Studie M97-765 untersuchte die Therapie mit Kaletra in 2 verschiedenen Dosierungen (je 2× täglich 400/100 mg und 400/200 mg), plus Nevirapin (2× täglich 200 mg) und 2 NRTIs an 70 Patienten. Diese Patienten waren mit einem Proteasehemmer vorbehandelt und nicht mit nicht-nukleosidischen-Reversen-Transkriptase-Hemmern. Der mediane Ausgangswert der CD4-Zellen betrug 349 Zellen/mm³ (von 72 bis 807 Zellen/mm³) und der mediane Ausgangswert im Plasma betrug 4,0 log 10 Kopien/ml (von 2,9 bis 5,8 log 10 Kopien/ml) HIV-1 RNA. Bei der Intent-To-Treat Analyse (Patienten mit fehlenden Werten werden als Therapieversager betrachtet) lag nach 24 Wochen der Anteil an Patienten mit <400 (<50) Kopien/ml HIV RNA bei 75%
(58%) und die durchschnittliche Erhöhung bei der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert betrug bei den 36 Patienten, die Kaletra in einer Dosierung von 400/100 mg erhielten, 174 Zellen/ mm³.
Die randomisierte, offene Studie M98-957 untersuchte die Therapie mit Kaletra in 2 verschiedenen Dosierungen (je 2× täglich 400/100 mg und 533/133 mg) in Kombination mit Efavirenz (1× täglich 600 mg) und nukleosidischen-Reverse-Transkriptase-Hemmern bei 57 Patienten, die mehrfach mit Proteasehemmern, aber nicht mit nicht-nukleosidischen-Reverse-Transkriptase-Hemmern, vorbehandelt waren. Zwischen den Wochen 24 und 48 wurden Patienten, die randomisiert eine Dosis von 400/100 mg erhielten, auf eine Dosis von 533/133 mg konvertiert. Der mediane Ausgangswert der CD4-Zellen betrug 220 Zellen/mm³ (13 bis 1030 Zellen/mm³). Bei der Intent-To-Treat Analyse in der beide Dosierungsgruppen kombiniert wurden (n= 57, Patienten mit fehlenden Werten werden als Therapieversager betrachtet) lag nach 48 Wochen der Anteil an Patienten mit <400 Kopien/ml HIV RNA bei 65% und die durchschnittliche Erhöhung bei der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert bei 94 Zellen/mm³.

Anwendung bei Kindern
In der offenen Studie M98-940 zu Kaletra Sirup wurden 100 antiretroviral nicht vorbehandelte (44%) sowie vorbehandelte (56%) Kinder untersucht. Kein Studienteilnehmer erhielt zuvor nicht-nukleosidischen-Reverse-Transkriptase-Hemmer. Unter Randomisierung erhielten Patienten entweder 230 mg Lopinavir/57,5 mg Ritonavir pro m² oder 300 mg Lopinavir/75 mg Ritonavir pro m². Nicht vorbehandelte Studienteilnehmer wurden zudem mit nukleosidischen-Reverse-Transkriptase-Hemmern behandelt. Bereits vorbehandelte Studienteilnehmer erhielten auch Nevirapin in Kombination mit bis zu 2 nukleosidischen-Reverse-Transkriptase-Hemmern. Nach 3-wöchiger Therapie wurden Verträglichkeit, Wirksamkeit und die pharmakokinetischen Profile der beiden Dosierungen bei jedem Studienteilnehmer ausgewertet. Danach wurde die Therapie bei allen Teilnehmern mit einer Dosis von 300/75 mg pro m² fortgesetzt. Das durchschnittliche Patientenalter betrug 5 Jahre (6 Monate bis zu 12 Jahre), 14 Teilnehmer waren jünger als 2 Jahre und 6 Patienten 1 Jahr oder jünger. Der durchschnittliche Ausgangswert der CD4-Zellen lag bei 838 Zellen/mm³ und der durchschnittliche Ausgangswert der Plasma-HIV-1 RNA lag bei 4,7 log10 Kopien/ml. Während der 48wöchigen Behandlung betrug der Anteil an Patienten mit <400 Kopien/ml HIV RNA 84% bei den antiretroviral nicht vorbehandelten Kindern und 75% bei den antiretroviral vorbehandelten Kindern. Der durchschnittliche Anstieg der CD4-Zellzahl verglichen zum Ausgangswert betrug 404 Zellen/mm³ bzw. 284 Zellen/mm³.

Pharmakokinetik

In Studien mit gesunden erwachsenen Probanden und HIV-infizierten Patienten wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lopinavir in Kombination mit Ritonavir untersucht. Dabei wurden keine wesentlichen Unterschiede zwischen den beiden Gruppen beobachtet. Lopinavir wird hauptsächlich und vollständig durch CYP3A metabolisiert. Ritonavir hemmt die Metabolisierung von Lopinavir und erhöht dadurch den Lopinavir-Plasmaspiegel. In allen Studien führte die Gabe von 2× täglich 400/100 mg Kaletra im Steady-State durchschnittlich zu 15-20fach höheren Lopinavir-Konzentrationen als von Ritonavir bei HIV-infizierten Patienten. Die Plasmaspiegel von Ritonavir betragen weniger als 7% jener Spiegel einer 2× täglichen Gabe von 600 mg Ritonavir. In vitro ist die antivirale EC50 von Lopinavir ca. 10fach niedriger als von Ritonavir. Die antivirale Wirkung von Kaletra ist daher auf Lopinavir zurückzuführen.

Absorption
Mehrfachgaben von 2× täglich 400/100 mg Kaletra über 3 bzw. 4 Wochen ohne
Nahrungseinschränkung führten zu einer durchschnittlichen Lopinavir Spitzenkonzentration im Plasma von 9,6 ± 4,4 µg/ml (Cmax ± SD), die ungefähr 4 Stunden nach Einnahme erreicht wurde. Die durchschnittliche Minimalkonzentration im Steady-State vor Einnahme der Morgendosis betrug 5,5 ± 4,0 µg/ml. Die Lopinavir AUC bei einem Dosis-Intervall von 12 Stunden lag im Durchschnitt bei 82,8 ± 44,5 µg × h/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lopinavir in Kombination mit Ritonavir wurde beim Menschen nicht ermittelt.

Einfluss von Nahrungsmitteln auf die orale Absorption: Es wurde gezeigt, dass Kaletra Weichgelatinekapseln und Sirup bei gleichzeitiger Einnahme einer (mittelfetten) Mahlzeit bioäquivalent sind. Bei Einnahme einer Einzeldosis 400/100 mg Kaletra Weichgelatinekapseln zusammen mit einer mittelfetten Mahlzeit (500-682 kcal, 22,7-25,1% Fett) wird im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand eine durchschnittliche Erhöhung der Lopinavir AUC um 48% und der Cmax um 23% beobachtet. Bei Kaletra Sirup zeigten sich Erhöhungen der AUC um 80% und Cmax um 54%. Bei Einnahme von Kaletra zusammen mit einer sehr fettreichen Mahlzeit (872 kcal, 55,8% Fett) erhöhte sich bei den Weichgelatinekapseln die Lopinavir AUC um 96% und Cmax um 43% bzw. beim Sirup um 130% und 56%. Zur Steigerung der Bioverfügbarkeit und Minimierung von Wirkstoffschwankungen sollte Kaletra zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Distribution
Im Steady-State ist Lopinavir zu ca. 98-99% an Serumproteine gebunden. Lopinavir bindet an das saure alpha-1-Glykoprotein (AAG) und Albumin, jedoch mit höherer Affinität zum AAG. Nach 2× täglich 400/100 mg Kaletra bleibt die Lopinavir-Proteinbindung im Steady-State im gesamten Konzentrationsbereich konstant und ist bei Probanden und HIV-positiven Patienten vergleichbar.

Metabolismus 

In vitro Studien mit Mikrosomen aus der menschlichen Leber weisen darauf hin, dass Lopinavir in erster Linie oxidativ metabolisiert wird. Lopinavir wird in hohem Masse durch das hepatische Cytochrom P450-System, in erster Linie durch das Isoenzym CYP3A metabolisiert. Ritonavir, ein starker Hemmer des CYP3A, hemmt die Metabolisierung von Lopinavir und führt dadurch zu einem
Anstieg des Lopinavir-Spiegels im Plasma. Eine Studie am Menschen mit 14 C markiertem Lopinavir unter Einzelgabe von 400/100 mg Kaletra zeigte, dass 89% der Plasmaradioaktivität auf die Muttersubstanz zurückzuführen ist. Es wurden mindestens 13 durch oxidativen Abbau von Lopinavir entstandene Metaboliten beim Menschen nachgewiesen. Die Hauptmetaboliten mit antiviraler Wirkung sind das 4-Oxo- und 4-Hydroxy-Epimerenpaar; sie umfassen jedoch nur einen geringen Teil der gesamten Plasmaradioaktivität. Ritonavir induziert Stoffwechselenzyme, was zu einer Verstärkung der eigenen Metabolisierung, und wahrscheinlich auch der von Lopinavir, führt. Bei Mehrfachgabe von Lopinavir sinkt die Lopinavir-Talspiegelkonzentration vor der neuerlichen Gabe mit der Zeit und stabilisiert sich nach ca. 10-14 Tagen.

Elimination
Nach einer 400/100 mg 14C-Lopinavir/Ritonavir Dosis werden ca. 10,4 ± 2,3% und 82,6 ± 2,5% der
eingenommenen 14C-Lopinavir Dosis im Urin bzw. Stuhl wiedergefunden. Unverändertes Lopinavir wurde zu 2,2% bzw. 19,8% der verabreichten Dosis im Urin bzw. Stuhl gefunden. Nach Mehrfachgabe wird weniger als 3% der Lopinavir-Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden. Die effektive Halbwertszeit (Spitzenkonzentration bis Minimalkonzentration) von Lopinavir bei einem 12stündigen Dosis-Intervall liegt bei ungefähr 5-6 Stunden, die scheinbare Lopinavir-Clearance (CL/ F) bei oraler Gabe liegt bei 6 bis 7 l pro Stunde.

Kinetik spezieller Patientengruppen 

Kinder
Bei Kleinkindern unter 2 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Pharmakokinetik vor. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Kaletra bei einer Dosis von 2× täglich 300/75 mg/m² und 2× täglich 230/57,5 mg/m² wurden an insgesamt 53 Kindern im Alter von 6 Monaten bis zu 12 Jahren untersucht. Nach Einnahme von 2× täglich 230/57,5 mg/m² Kaletra ohne Nevirapin (n= 12) betrugen AUC, Cmax und Cmin von Lopinavir im Steady-State durchschnittlich 72,6 ± 31,1 µg × h/ml, 8,2 ± 2,9 bzw. 3,4 ± 2,1 µg/ml und 85,8 ± 36,9 µg × h/ml, 10,0 ± 3,3 µg/ml bzw. 3,6 ± 3,5 µg/ml nach Einnahme von 2× täglich 300/75 mg/m² Kaletra in Kombination mit Nevirapin (n=12). Dosen von 2× täglich 230/57,5 mg/m² ohne Nevirapin bzw. 300/75 mg/m² mit Nevirapin ergaben Lopinavir-Plasmakonzentrationen, die vergleichbar sind zu den bei erwachsenen Patienten, die 2× täglich 400/100 mg erhielten. Kaletra Weichgelatinekapseln sowie Kaletra Sirup sind bei Einnahme zu einer Mahlzeit bioäquivalent.

Geschlecht, Rasse und Alter
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Kaletra bei älteren Menschen wurden nicht untersucht. Bei erwachsenen Patienten wurden keine alters- oder geschlechtsspezifischen pharmakokinetischen Unterschiede beobachtet. Rassenbezogene pharmakokinetische Unterschiede wurden nicht entdeckt.

Niereninsuffizienz
Es liegen keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Kaletra bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Da die Ausscheidung von Lopinavir über die Niere zu vernachlässigen ist, ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine verringerte Gesamt-Clearance zu erwarten.

Leberinsuffizienz
Kaletra wird hauptsächlich über die Leber metabolisert und ausgeschieden. Die Anwendung von Kaletra bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht (siehe auch «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz dürfen nicht mit Kaletra behandelt werden.

Präklinische Daten

In Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosen bei Nagern und Hunden erwiesen sich Leber, Niere, Schilddrüse, Milz und zirkulierende rote Blutzellen als die wichtigsten Zielorgane. Bei den Leberveränderungen handelte es sich um eine zelluläre Schwellung mit fokaler Degeneration. Diese Veränderungen sind vergleichbar oder weniger ausgeprägt als die bei der klinischen Anwendung am Menschen obwohl die Dosis bei Tieren um das 6-fache über der empfohlenen klinischen Dosierung lag. Eine leichte Degeneration der Nierentubuli war auf Mäuse beschränkt, die mindestens die zweifache Dosierung der empfohlenen Dosis für den Menschen erhielten. Bei Ratten und Hunden zeigte sich keine Veränderung an den Nieren. Bei Ratten führte der verringerte Serumthyroxinwert zu einem Anstieg der TSH Freisetzung, die wiederum eine follikuläre Zellhypertrophie der Schilddrüse zur Folge hatte. Diese Veränderungen waren nach Absetzen der Prüfsubstanz reversibel und zeigten sich nicht bei Mäusen und Hunden. Bei Ratten wurde eine Anisozytose und Poikilozytose, bei gleichzeitig negativem Coombs-Test, beobachtet; nicht jedoch bei Mäusen und Hunden. Eine Vergrösserung der Milz mit Histiozytose wurde bei Ratten, nicht aber bei anderen Tierarten gefunden. Cholesterinwerte waren erhöht bei Nagern, nicht jedoch bei Hunden; die Triglyceridwerte waren nur bei Mäusen erhöht.
In in vitro Studien wurden klonierte humane Herz-Kaliumkanäle (HERG) bei der höchsten getesteten Konzentration von Lopinavir/Ritonavir um 30% gehemmt. Diese Konzentration entspricht einer Lopinavirexposition die 7-fach über den totalen und 15-fach über den freien
Plasmaspitzenkonzentrationen liegen, die beim Menschen bei der höchsten empfohlenen therapeutischen Dosis erreicht werden. Im Gegensatz dazu zeigten ähnliche Konzentrationen von Lopinavir/Ritonavir an Purkinje-Fasern des Hundeherzens keine Verzögerung der Repolarisierung. Niedrigere Konzentrationen von Lopinavir/Ritonavir verursachten keine signifikante Blockade des (HERG-) Kaliumstroms. Gewebeverteilungsstudien bei Ratten deuten auf keine signifikante kardiale Retention des Arzneimittels hin; der 72-Stunden AUC-Wert im Herz betrug ungefähr 50% der gemessenen AUC im Plasma. Es ist daher nicht zu erwarten, dass die kardialen Lopinavirspiegel signifikant höher als die Plasmaspiegel sind.
Bei Hunden wurden auffällige U-Wellen im Elektrokardiogramm beobachtet, die mit verlängertem PR-Intervall und Bradykardie assoziiert waren. Es wird angenommen, dass diese Effekte durch Elektrolytstörungen verursacht wurden. Die klinische Relevanz dieser präklinischen Daten ist nicht bekannt, jedoch können mögliche kardiale Wirkungen des Arzneimittels beim Menschen nicht ausgeschlossen werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und
«Unerwünschte Wirkungen»).
Über Embryofetotoxizität (Fehlgeburt, verringerte fötale Lebensfähigkeit, verringertes fötales Körpergewicht, höhere Häufigkeit von Skelettveränderungen) und postnatale Entwicklungstoxizität (verringerte Überlebensfähigkeit der Jungen) wurde bei Ratten nach Gabe von toxischen Dosen an die Muttertiere berichtet. Die systemische Exposition von Lopinavir/Ritonavir bei toxischen Dosen für die Muttertiere und für die Entwicklung war niedriger als die empfohlene therapeutische Exposition am Menschen.
Die Langzeitstudien zur Karzinogenität von Lopinavir/Ritonavir in Mäusen lassen eine nicht genotoxische, mitogene Induktion von Lebertumoren erkennen, die im Allgemeinen als wenig relevant für die Risikoeinschätzung beim Menschen erachtet wird. Bei Karzinogenitätsstudien in Ratten wurden keine Tumoren beobachtet. In den bisher durchgeführten in vitro und in vivo Untersuchungen, wie Ames Test, Mäuselymphomtest, Mausmikronukleustest und
Chromosomenaberrationstest mit menschlichen Lymphozyten, erwies sich Lopinavir/Ritonavir weder als mutagen noch als klastogen.

Sonstige Hinweise

Kaletra Sirup enthält 1,78 g Alkohol pro empfohlene Dosis (400 mg Lopinavir, 100 mg Ritonavir = 5 ml Sirup).

Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Ein Einfluss von Kaletra auf diagnostische Methoden ist nicht bekannt.

Haltbarkeit
Kaletra darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Verf./éch.» angegebenen Verfalldatum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Kaletra Weichgelatinekapseln und Sirup bei 2-8 °C (in einem Kühlschrank) lagern. Lagerung bei Gebrauch: Die Kühlung der Kaletra Weichgelatinekapseln und Sirup durch den Patienten ist nicht erforderlich bei Aufbrauch innerhalb von 42 Tagen (6 Wochen) nach Erhalt und deren Aufbewahrung unter 25 °C. Danach den unverbrauchten Inhalt der Abgabestelle (Arzt/ Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zurückbringen. Es empfiehlt sich, das Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank auf der Verpackung zu vermerken.
Vor übermässiger Hitze und Kälte schützen.

Zulassungsvermerk

55648, 55649 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Abbott AG, 6340 Baar.

Stand der Information

August 2005.