Zusammensetzung

Wirkstoffe
Tobramycinum.
Hilfsstoffe
Natrii chloridum, natrii hydroxidum (zur pH Einstellung), acidum sulfuricum (zur pH Einstellung), aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 5 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Langzeitmanagement von chronischer Infektion der Lunge mit Pseudomonas aeruginosa bei Patienten mit cystischer Fibrose (CF) ab einem Alter von sechs Jahren.

Dosierung/Anwendung

TOBI ist für die Anwendung durch Inhalation bestimmt und nicht für eine parenterale Anwendung geeignet.
Die Therapie soll durch einen in der Therapie der cystischen Fibrose erfahrenen Arzt eingeleitet werden. Es ist wichtig, dass nur der empfohlene Vernebler benutzt wird.
Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosis für Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren beträgt eine Ampulle zweimal täglich über einen Zeitraum von 28 Tagen. Der Abstand zwischen den Anwendungen sollte möglichst genau 12 Stunden und nicht weniger als 6 Stunden betragen. Nach 28 Behandlungstagen sollten die Patienten die Behandlung mit TOBI für die folgenden 28 Tage aussetzen. Es sollte ein Zyklus von 28 Tagen aktiver Behandlung im Wechsel mit 28 Tagen Behandlungspause eingehalten werden.
Die Dosierung wird nicht dem Körpergewicht angeglichen. Alle Patienten sollten zweimal täglich eine Ampulle TOBI (300 mg Tobramycin) erhalten.

In kontrollierten klinischen Studien über sechs Monate mit diesem TOBI Dosierungsschema wurde die Verbesserung der Lungenfunktion gegenüber den Ausgangswerten während der 28-tägigen Behandlungspausen aufrechterhalten.
Die zyklische Behandlung mit TOBI sollte so lange fortgeführt werden, wie der Patient nach ärztlicher Einschätzung aus dem Einschluss von TOBI in sein Behandlungsregime einen klinischen Vorteil gewinnt. Falls eine klinische Verschlechterung erkennbar wird, sollte eine zusätzliche gegen Pseudomonaden gerichtete Therapie in Betracht gezogen werden.
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in kontrollierten und offenen Studien, die bis zu 96 Wochen (12 Zyklen) dauerten, untersucht. Bei Patienten unter 6 Jahren, Patienten mit einem FEV1 (forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde) <25% oder >75% des vorausgesagten Werts sowie bei Patienten mit Besiedelung durch Burkholderia cepacia sind die Sicherheit und Wirksamkeit nicht nachgewiesen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine Studien mit Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Da Tobramycin kaum metabolisiert wird, ist keine Auswirkung einer hepatischen Insuffizienz auf die Tobramycin-Exposition zu erwarten.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Tobramycin wird primär unverändert im Urin ausgeschieden und eine Beeinflussung der Tobramycin-Exposition durch die Nierenfunktion ist zu erwarten. Patienten mit einem Serumkreatinin ≥2 mg/dl und Harnstoffstickstoff im Blut (blood urea nitrogen, BUN) ≥40 mg/dl wurden nicht in klinische Studien aufgenommen und es gibt für sie keine Daten, um eine Empfehlung für oder gegen eine Dosisanpassung von TOBI auszusprechen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Nephrotoxizität»).
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Für diese Population liegen nicht ausreichend Daten vor, um eine Empfehlung für oder gegen eine Dosisanpassung abzugeben. Bei der Anwendung von TOBI durch ältere Patienten ist die Nierenfunktion zu berücksichtigen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Nephrotoxizität»).
Kinder unter 6 Jahren
TOBI ist für die Anwendung in dieser Altersgruppe nicht indiziert. An Patienten unter 6 Jahren wurden keine Studien durchgeführt.
Besondere Patientengruppen
Patienten nach Organtransplantation
Es existieren keine adäquaten Daten zur Anwendung von TOBI bei Patienten nach einer Organtransplantation.
Art der Anwendung
Der Inhalt einer Ampulle TOBI sollte in den Vernebler entleert und durch Inhalation unter Verwendung eines PARI LC PLUS® Verneblers mit geeignetem Kompressor über einen Zeitraum von etwa 15 Minuten verabreicht werden. Geeignete Kompressoren sind solche, die in Verbindung mit einem PARI LC PLUS® Vernebler eine Flussgeschwindigkeit von 4-6 l/min und/oder einen Gegendruck von 110-217 kPa gewährleisten. Die Anweisungen des Herstellers zur Pflege und Verwendung des Verneblers und Kompressors sind zu beachten.
TOBI sollte nicht verdünnt oder im Vernebler mit Dornase alfa (Pulmozyme) oder mit irgendwelchen anderen Arzneimitteln gemischt werden. Die Vernebelung von TOBI in Mischung mit anderen Arzneimitteln wurde nicht untersucht und kann nicht empfohlen werden.
Während der Inhalation von TOBI sollte der Patient sitzen oder aufrecht stehen und normal durch das Mundstück des Verneblers atmen. Nasenklemmen können dem Patienten das Atmen durch den Mund erleichtern. Nach dem Inhalieren ist der Mund zu spülen.
Die Patienten sollten ihre standardmässige Atemwegs-Physiotherapie weiterführen. Der Einsatz geeigneter Broncholytika sollte je nach klinischer Notwendigkeit fortgesetzt werden. Patienten, die mehrere verschiedene respiratorische Behandlungen erhalten, wird empfohlen, diese in folgender Reihenfolge anzuwenden: Broncholytikum, Atemwegs-Physiotherapie, andere zu inhalierende Arzneimittel und zum Schluss TOBI.
Vertragene tägliche Maximaldosis
Die vertragene tägliche Maximaldosis von TOBI wurde nicht ermittelt.

Kontraindikationen

Die Verabreichung von TOBI ist bei allen Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf irgendein Aminoglykosid kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

TOBI sollte bei Patienten mit bekannter oder vermuteter renaler, auditorischer, vestibulärer oder neuromuskulärer Dysfunktion oder mit schwerer aktiver Hämoptyse mit Vorsicht eingesetzt werden.
Bronchospasmen
Im Rahmen einer Inhalation von Arzneimitteln können Bronchospasmen auftreten, die auch in Zusammenhang mit vernebeltem Tobramycin berichtet wurden. Die erste TOBI-Dosis sollte unter Aufsicht verabreicht werden, wobei vor der Inhalation ein Broncholytikum eingesetzt werden sollte, falls dieses zum gegenwärtigen Regime des betreffenden Patienten gehört. Das forcierte Expirationsvolumen (FEV1) sollte vor und nach der Vernebelung gemessen werden. Wenn bei einem Patienten, der nicht mit einem Broncholytikum behandelt wurde, Hinweise auf Therapie-induzierte Bronchospasmen auftreten, sollte der Test zu einem anderen Zeitpunkt mit der Verabreichung eines Broncholytikums wiederholt werden. Bronchospasmen trotz Einsatz einer spasmolytischen Therapie können Zeichen einer allergischen Reaktion sein. Sollte der Verdacht auf eine allergische Reaktion aufkommen, ist die Therapie mit TOBI abzubrechen. Bronchospasmen sollten wie medizinisch angezeigt behandelt werden.
Neuromuskuläre Störungen
TOBI sollte bei Patienten mit neuromuskulären Störungen wie Myasthenia gravis oder Morbus Parkinson mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden. Aminoglykoside können wegen eines potenziellen Kurare-artigen Effekts auf die neuromuskuläre Funktion die Muskelschwäche verschlimmern.
Nephrotoxizität
Obwohl Nephrotoxizität mit der Aminoglykosid-Therapie in Zusammenhang gebracht worden ist, wurden in klinischen Studien mit TOBI keine Hinweise auf Nephrotoxizität beobachtet.
Bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Nierenfunktionsstörung sollte das Produkt mit Vorsicht eingesetzt werden und die Serumkonzentrationen von Tobramycin sollten überwacht werden. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, also Serumkreatinin ≥2 mg/dl, wurden in die klinischen Studien nicht aufgenommen.
Vor Beginn der Behandlung mit TOBI ist die Nierenfunktion zu beurteilen. Nach jeweils sechs kompletten Behandlungszyklen mit TOBI (180 Tage Behandlung mit vernebeltem Aminoglykosid) ist eine erneute Bestimmung des Harnstoff- und Kreatininspiegels angezeigt. Wenn Hinweise auf Nephrotoxizität auftreten, sollte jede Form der Behandlung mit Tobramycin abgesetzt werden, bis die minimalen Serumkonzentrationen unter 2 µg/ml gefallen sind. Die Behandlung mit TOBI kann daraufhin nach ärztlichem Ermessen wieder aufgenommen werden.
Patienten, die gleichzeitig mit parenteralen Aminoglykosiden behandelt werden, sollten wie klinisch angezeigt, überwacht werden, unter Beachtung eines eventuellen Risikos kumulativer Toxizität. Eine Messung der Serumspiegel ist in Betracht zu ziehen. Zur Überwachung der Tobramycin-Serumspiegel siehe unten («Laboruntersuchungen»).
Ototoxizität
Im Zusammenhang mit Aminoglykosiden ist über eine sich sowohl auditorisch als auch vestibulär manifestierende Ototoxizität berichtet worden. Vestibuläre Toxizität kann sich durch Benommenheit, Ataxie oder Schwindelanfälle äussern.
In kontrollierten klinischen Studien mit TOBI trat keine anhand von Beschwerden über Hörverlust oder von audiometrischen Beurteilungen gemessene Ototoxizität auf. In offenen Studien und nach den seit Markteinführung gesammelten Erkenntnissen erlitten einige Patienten mit anamnestisch bekanntem, längerem, vorangegangenen oder gleichzeitigen i.v.-Gebrauch von Aminoglykosiden einen Hörverlust. Es konnte keine ursächliche Beziehung zu TOBI hergestellt werden.
Der behandelnde Arzt sollte in Betracht ziehen, dass Aminoglykoside zur Schädigung des Vestibulums und der Cochlea führen können, und daher während der Behandlung mit TOBI in regelmässigen Abständen entsprechende audiologische Tests durchführen. Bei Patienten mit einem Prädispositionsrisiko aufgrund einer vorangegangenen, längeren systemischen Aminoglykosid-Behandlung kann es notwendig sein, vor Einleitung der Behandlung mit TOBI eine audiologische Beurteilung in Betracht zu ziehen. Das Einsetzen von Tinnitus sollte Vorsicht gebieten, da er ein Warnsymptom für Ototoxizität darstellt. Wenn ein Patient während der Aminoglykosid-Therapie über Tinnitus oder Hörverlust berichtet, sollte der behandelnde Arzt eine audiologische Abklärung veranlassen.
Patienten, die gleichzeitig parenteral mit Aminoglykosiden behandelt werden, sollten, unter Beachtung eines eventuellen Risikos kumulativer Toxizität, wie klinisch angezeigt, überwacht werden.
Zur Überwachung der Tobramycin-Serumspiegel siehe unten («Laboruntersuchungen»).
Risiko der Ototoxizität aufgrund mitochondrialer DNA-Varianten
Fälle von Ototoxizität mit Aminoglykosiden wurden bei Patienten mit bestimmten Varianten im mitochondrial kodierten 12S rRNA-Gen (MT-RNR1), insbesondere der Variante m.1555A>G, beobachtet. Bei einigen Patienten trat Ototoxizität auf, selbst wenn die Aminoglykosid-Serumspiegel innerhalb des empfohlenen Bereichs lagen. Mitochondriale DNA-Varianten variiert je nach Bevölkerung, wird aber auf etwa 1-2% geschätzt und der Anteil der Varianten-Träger, die Ototoxizität entwickeln können, sowie der Schweregrad der Ototoxizität sind unbekannt. Bei bekannter Ototoxizität durch Aminoglykoside in der Vorgeschichte der Mutter oder einer bekannten mitochondrialen DNA-Variante beim Patienten sollten andere Behandlungen als Aminoglykoside in Betracht gezogen werden, es sei denn, das erhöhte Risiko eines dauerhaften Hörverlusts wird durch die Schwere der Infektion und den Mangel an sicheren und wirksamen Alternativtherapien aufgewogen.
Antibiotische Begleitmedikation
Tobramycin-Serumspiegel sollten bei Patienten überwacht werden, die gleichzeitig eine parenterale Aminoglykosidtherapie (oder andere Arzneimittel, welche die renale Exkretion beeinflussen können) erhalten. Solche Patienten sind unter Berücksichtigung des Risikos einer kumulativen Toxizität klinisch adäquat zu überwachen (siehe unten «Laboruntersuchungen»).
Laboruntersuchungen - Serumspiegel
Die Tobramycin-Serumspiegel sollten bei Patienten mit bekannten oder vermuteten Hör- oder Nierenfunktionsstörung überwacht werden. Tritt unter Behandlung mit TOBI Oto- oder Nephrotoxizität auf, so ist die Therapie mit Tobramycin zu unterbrechen, bis der Serumspiegel unter 2 μg/ml fällt.
Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, die mit TOBI behandelt werden, sind die Tobramycin-Serumspiegel eine Stunde nach Dosisverabreichung ca. 1 μg/ml.
Das Blut für die Messung des Tobramycin-Serumspiegels ist mittels Venenpunktion und nicht durch Punktion der Fingerkuppe zu entnehmen. Eine Kontamination der Fingerhaut mit Tobramycin kann zu einem falsch erhöhten Wert des Serumspiegels dieses Medikaments führen. Auch mittels Waschen der Hände vor der Blutentnahme lässt sich diese Kontamination nicht völlig vermeiden.
Haemoptysis
Die Inhalation von vernebelten Lösungen kann einen Hustenreflex auslösen. Der Einsatz von TOBI bei Patienten mit aktiver, schwerer Haemoptysis sollte nur dann erfolgen, wenn nach Einschätzung des Arztes der Nutzen der Behandlung gegenüber dem Risiko der Auslösung weiterer Blutungen überwiegt.
Mikrobiologische Resistenz
In klinischen Studien mit TOBI zeigten manche Patienten eine Erhöhung der MHK bei getesteten P. aeruginosa-Isolaten. Es besteht ein theoretisches Risiko, dass Patienten, die mit Tobramycin behandelt wurden, das durch einen Vernebler verabreicht war, P. aeruginosa-Stämme entwickeln könnten, die sich möglicherweise gegenüber intravenös verabreichtem Tobramycin als resistent erweisen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Umstellung auf anderes Arzneimittel
Bei Umstellung der Therapie auf eine andere Darreichungsform und/oder ein anderes Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff ist Vorsicht geboten. Der Patient sollte adäquat kontrolliert werden.

Interaktionen

Patienten, die in klinischen Studien mit Dornase alfa, β-Agonisten, inhalierten Kortikosteroiden und anderen oralen oder parenteralen anti-pseudomonalen Antibiotika, gleichzeitig mit TOBI behandelt wurden, zeigten ein ähnliches Muster an unerwünschten Wirkungen wie die gesamte Studienpopulation.
Gleichzeitige und/oder aufeinanderfolgende Gabe von TOBI und anderen Arzneimitteln mit neurotoxischem, nephrotoxischem oder ototoxischem Potential sollte vermieden werden. Einige Diuretika können durch veränderte Antibiotika-Konzentration in Serum und Gewebe die Toxizität der Aminoglykoside steigern. TOBI sollte nicht gleichzeitig mit Ethacrynsäure, Furosemid, Harnstoff oder intravenösem Mannitol verabreicht werden.
Zu den weiteren Medikamenten, für die eine Erhöhung der potenziellen Toxizität parenteral verabreichter Aminoglycoside berichtet wurde, gehören:
·Amphotericin B, Cefalotin, Ciclosporin, Tacrolimus, Polymyxine (Risiko erhöhter Nephrotoxizität).
·Platinverbindungen (Gefahr der erhöhten Nephro- und Ototoxizität).
·Anticholinesterasen, Botulinum Toxin (neuromuskuläre Wirkungen).
TOBI sollte nicht mit irgendwelchen anderen Arzneimitteln gemischt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Zur Anwendung von Tobramycin mittels Inhalation bei Schwangeren liegen keine adäquaten Daten vor. Tierversuche zeigen keine Teratogenität von Tobramycin (siehe «Präklinische Daten»).
Bei Verabreichung an schwangere Frauen können Aminoglykoside den Föten schädigen (z.B. kongenitale irreversible Taubheit).
TOBI darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist eindeutig erforderlich.
Patientinnen, die TOBI während der Schwangerschaft anwenden oder während der Anwendung von TOBI schwanger werden, sind über die mögliche Gefahr für den Fetus zu informieren.
Stillzeit
Tobramycin tritt in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob die Verabreichung von TOBI, Serumspiegel nach sich zieht, die hoch genug sind, um Tobramycin in der Muttermilch nachzuweisen. Wegen des Potenzials für Oto- und Nephrotoxizität von Tobramycin bei Kindern sollte eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen zu beenden oder die TOBI-Therapie abzubrechen ist.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Auf Basis der berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen wird angenommen, dass TOBI wahrscheinlich keine Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen ausübt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten (≥10%) unerwünschten Wirkungen (ungeachtet von der Studienarzneimittel-Beziehung) mit ihren Häufigkeiten (TOBI vs. Placebo) in den Placebo-kontrollierten Studien waren.

In kontrollierten klinischen Studien sind Stimmstörung und Tinnitus die einzigen unerwünschten Wirkungen die signifikant häufiger bei mit TOBI behandelten Patienten als bei den Kontrollpatienten (13% TOBI vs. 7% Placebo bzw. 3% TOBI vs. 0% Placebo) beobachtet wurden. Diese Tinnitus-Episoden waren vorübergehend, verschwanden ohne Absetzen der TOBI-Therapie und waren bei diesen Patienten nicht mit einem permanenten Hörverlust in der Audiogramm-Prüfung assoziiert. Das Risiko von Tinnitus stieg mit wiederholten Zyklen der TOBI-Exposition nicht an. Die Anzahl an Patienten, die über unerwünschte vestibuläre Erfahrungen wie z.B. Schwindel berichteten, war ähnlich in den TOBI- und den Placebogruppen. In Postmarketing-Erfahrung haben Patienten, die TOBI erhalten, über Hörverlust berichtet. Einige dieser Berichte traten bei Patienten mit vorheriger oder gleichzeitiger Behandlung mit systemischen Aminoglykosiden auf. Patienten mit Hörverlust berichteten häufig über Tinnitus.
Tinnitus ist ein Warnsymptom für cochleäre Toxizität und solche Patienten sollten sorgfältig hinsichtlich Hörverlust im Hochfrequenzbereich überwacht werden.
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden ebenfalls beobachtet.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr selten: Hypersensibilität.
Erkrankungen des Nervensystems
Selten: Dysgeusie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Selten: Mundulcera.
Tabellarische Zusammenstellung unerwünschter Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien
Die folgende Tabelle vergleicht die Inzidenz auftretender unerwünschter Arzneimittelwirkungen, die von Patienten, welche TOBI oder Placebo erhielten, mit einer Inzidenz ≥2% berichtet wurden, mit höherer Frequenz im TOBI-Arm vorkamen und in ≥1% der Patienten als mit dem Arzneimittel in Beziehung stehend beurteilt wurden.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien sind entsprechend MedDRA-System-Organklassen aufgeführt. Innerhalb jeder System-Organklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit angeordnet, mit den häufigsten Wirkungen zuerst. Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeordnet. Zusätzlich ist auch für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung die zugehörige Häufigkeitskategorie nach folgender Konvention (CIOMS III) wie folgt angegeben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000, einschliesslich Einzelfälle).

Da die Expositionsdauer auf TOBI im Laufe der beiden Extensionsstudien offener Verabreichung zunahm, schien die Inzidenz von Husten mit Auswurf und vermindertem Lungenfunktionstest zuzunehmen, wogegen die Inzidenz von Stimmstörung abzunehmen schien. Insgesamt verringerte sich mit zunehmender Exposition die Inzidenz unerwünschter Arzneimittelwirkungen bezüglich folgender MedDRA-System-Organklassen: Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort.
Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus Spontanberichten und Fälle aus der Literatur (Häufigkeit nicht bekannt)
Die folgenden unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungen wurden aus den Erfahrungen mit TOBI nach Markteinführung mittels spontaner Fallberichte und Fällen aus der Literatur entnommen. Da diese Wirkungen aus einer Population von unbekannter Grösse berichtet wurden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig zu schätzen. Diese wird daher als nicht bekannt klassifiziert. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen werden dem Organklassensystem entsprechend der MedDRA-Terminologie aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die UAWs in abnehmender Schwere-Reihenfolge dargestellt.
Erkrankungen des Nervensystems
Aphonie.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Hörverlust.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Bronchospasmus, oropharyngealer Schmerz, vermehrtes Sputum, Brustschmerzen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Verminderter Appetit.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Pruritus, Urtikaria, Ausschlag.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die Verabreichung durch Inhalation führt zu einer geringen systemischen Bioverfügbarkeit von Tobramycin. Die Symptome einer Aerosol-Überdosierung können schwere Heiserkeit einschliessen.
Im Falle der versehentlichen Einnahme von TOBI ist eine toxische Wirkung unwahrscheinlich, da Tobramycin von einem intakten Verdauungstrakt kaum absorbiert wird.
Im Fall einer versehentlichen Verabreichung von TOBI auf intravenösem (i.v.) Weg können Zeichen und Symptome einer parenteralen Tobramycin-Überdosierung auftreten, welche Benommenheit, Tinnitus, Schwindel, Hörschärfeverlust, Atemdepression und/oder neuromuskuläre Blockade sowie Nierenfunktionsstörungen umfassen.
Die akute Toxizität erfordert das sofortige Absetzen des Arzneimittels und Tests der Nierenfunktion zum Ausgangszeitpunkt (Baseline). Die Bestimmung des Tobramycin-Serumspiegels kann für die Überwachung bei Überdosierung nützlich sein. In jedem Fall von Überdosierung sollte an die Möglichkeit von Arzneimittel-Wechselwirkungen mit veränderter Ausscheidung der Arzneimittel gedacht werden.
Hämodialyse kann für die Elimination von Tobramycin aus dem Körper hilfreich sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J01GB01
Wirkungsmechanismus
Tobramycin ist ein von Streptomyces tenebrarius produziertes Aminoglykosid-Antibiotikum. Es wirkt primär durch ein Unterbrechen der Proteinsynthese, was zu veränderter Permeabilität der Zellmembran, fortschreitender Zerstörung der Zellhülle und schliesslich zum Zelltod führt.
Tobramycin ist in vitro gegen eine Vielzahl von gram-negativen Organismen einschliesslich P. aeruginosa wirksam. Es ist bei Konzentrationen bakterizid, die der hemmenden Konzentration entsprechen oder wenig darüber liegen.
TOBI wurde speziell für die Inhalationsbehandlung entwickelt. Nach Inhalation befindet sich Tobramycin konzentriert in den oberen Luftwegen.
Pharmakodynamik
Klinische Wirksamkeit
Zwei klinische Studien (Studie 1 und Studie 2) identisch im Studienprotokoll, doppelblind, randomisiert, placebokontrolliert, über 24 Wochen, in total 69 USA cystische Fibrose (CF) Kliniken, wurden mit CF-Patienten mit Pseudomonas aeruginosa durchgeführt. Patienten unter 6 Jahren, Patienten mit einem Kreatinin Ausgangswert >2 mg/dl oder bei denen Burkholderia cepacia aus dem Sputum isoliert worden war, wurden ausgeschlossen. Alle Patienten hatten Ausgangswerte des FEV1 gemessen zwischen 25% und 75%. In diesen klinischen Studien erhielten 258 Patienten TOBI als ambulante Therapie mit einem Hand-PARI LC PLUS®, wiederverwendbaren Vernebler mit einem DeVilBiss Pulmo-Aide Kompressor.
Alle Patienten erhielten entweder TOBI oder Placebo (Kochsalzlösung mit 1,25 mg Chinin zur Geschmackskorrektur) zusätzlich zu bei Mukoviszidose empfohlenen Standardtherapie, wie orale und parenterale anti-pseudomonale Therapie, β2-Agonisten, Cromoglicinsäure, Steroide zur Inhalation und Techniken zur Befreiung der Luftwege. Ausserdem wurden ca. 77% der Patienten gleichzeitig mit Dornase alfa (Pulmozyme®) behandelt. In diesen Studien wurde TOBI jeweils in drei Zyklen verabreicht. Jeder Zyklus bestand aus der Verabreichung von TOBI 300 mg 2-mal täglich (oder Placebo) für 28 Tage, gefolgt von einer behandlungsfreien Periode von 28 Tagen.
In jeder Studie erfuhren die Patienten der TOBI-Gruppe eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion. Die Verbesserung wurde in der TOBI-Gruppe in Studie 1 durch einen durchschnittlichen Anstieg in FEV1 von ca. 11% über Baseline (Woche 0) während 24 Wochen im Vergleich zu im Durchschnitt keiner Verbesserung bei den Placebo Patienten erwiesen. In Studie 2 zeigten die TOBI Patienten eine durchschnittliche Zunahme von ca. 7% im Vergleich zu einer durchschnittlichen Abnahme von ca. 1% bei den Placebo Patienten.
In jeder Studie erzeugte TOBI Therapie eine signifikante Reduktion in der Anzahl P. aeruginosa CFUs (colony-forming units) im Sputum während der Behandlungsperiode. Die bakterielle Dichte des Sputums kehrte zu den Ausgangswerten zurück während der behandlungsfreien Perioden. Die Reduktion der bakteriellen Dichte des Sputums war in jedem sukzessiven Zyklus kleiner.
Die mit TOBI behandelten Patienten waren für durchschnittlich 5,1 Tage hospitalisiert im Vergleich zu 8,1 Tagen bei den Placebo Patienten. Mit TOBI behandelte Patienten benötigten im Durchschnitt 9,6 Tage parenterale anti-pseudomonale Antibiotika Behandlung im Vergleich zu 14,1 Tagen bei den Placebo Patienten. Während der 6 Monate Behandlung wurden 40% der TOBI Patienten und 53% der Placebo Patienten parenteral mit anti-pseudomonalen Antibiotika behandelt.
Empfindlichkeitsgrenzen
Eine einzelne Sputumprobe eines CF-Patienten kann eine Vielzahl an Morphotypen von Pseudomonas aeruginosa enthalten und jeder Morphotypus kann in vitro einen unterschiedlichen Grad an Empfindlichkeit auf Tobramycin aufweisen. Eine 6-monatige Behandlung mit TOBI hatte in zwei klinischen Studien keinen Einfluss auf die Empfindlichkeit der meisten getesteten P. aeruginosa Stämme. Jedoch wurden bei einigen Patienten erhöhte minimale Hemmkonzentrationen (MHK) festgestellt. Die klinische Relevanz dieses Effektes ist noch nicht geklärt.
Die für die parenterale Verabreichung von Tobramycin anerkannten Empfindlichkeitsgrenzen sind auf die Anwendung von Tobramycin als Inhalation nicht übertragbar. Die Beziehung zwischen in vitro Empfindlichkeit und klinischem Ansprechen auf eine TOBI-Behandlung ist nicht klar. Sputum von Patienten mit cystischer Fibrose (CF) übt eine Hemmwirkung auf die lokale biologische Aktivität vernebelter Aminoglykoside aus. Daher müssen die Sputumkonzentrationen von Tobramycin für eine Unterdrückung des Wachstums von P. aeruginosa resp. um eine bakterizide Wirkung zu erzielen, um das 10- bzw. 25-fache über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) liegen. In kontrollierten klinischen Studien wurden bei 97% der mit TOBI behandelten Patienten Konzentrationen in 10-facher Höhe der MHK der P. aeruginosa-Kulturen dieser Patienten erreicht; 95% der mit TOBI behandelten Patienten erreichten das 25-Fache der höchsten MHK. Auch bei Patienten, deren Kulturen MHK-Werte oberhalb der parenteralen Empfindlichkeitsgrenze aufwiesen, wurde ein klinischer Nutzen unter Umständen noch beobachtet.
Empfindlichkeit
Aufgrund des Fehlens konventioneller Empfindlichkeitsgrenzwerte für die Verabreichung als Inhalation ist bei einer Definition der Empfindlichkeit von Organismen gegenüber Tobramycin in Inhalationsform Vorsicht geboten.
In klinischen Studien mit TOBI zeigten die meisten Patienten, die zu Beginn der Studie P. aeruginosa-Isolate mit Tobramycin-MHK <128 µg/ml aufwiesen, infolge der Behandlung eine verbesserte Lungenfunktion. Bei Patienten, die zu Beginn der Studie eine MHK ≥128 µg/ml im P. aeruginosa-Isolat aufwiesen war ein klinisches Ansprechen weniger wahrscheinlich.
Basierend auf in vitro Daten und klinischen Erfahrungen wird erwartet, dass mit Lungeninfektionen bei CF assoziierte Organismen folgendermassen auf eine CF TOBI Therapie ansprechen.

In klinischen Studien führte die Behandlung mit TOBI zu einem geringen, jedoch eindeutigen Anstieg der MHK von Tobramycin, Amikacin und Gentamycin in den getesteten P. aeruginosa-Isolaten. Jede weitere 6-Monats-Behandlung führte zu einem zusätzlichen Anstieg der MHK in ähnlichem Umfang wie in den 6 Monaten der kontrollierten Studien beobachtet. Impermeabilität, ist der häufigste Aminoglykosid-Resistenzmechanismus bei von chronisch infizierten CF-Patienten isolierten P. aeruginosa. Es wurde auch gezeigt, dass von CF-Patienten isolierte P. aeruginosa eine adaptive Aminoglykosid-Resistenz aufwiesen, die, wenn das Antibiotikum abgesetzt wird, durch die Rückkehr zur Empfindlichkeit charakterisiert ist.
Weitere Informationen
Es gibt keinen Hinweis dafür, dass bei Patienten mit einer bis zu 18-monatigen Behandlung mit TOBI, ein grösseres Risiko besteht in Bezug auf eine Infektion mit B. cepacia, S. maltophilia oder A. xylosoxidans als das für Patienten ohne TOBI Behandlung, erwartete. Im Sputum der Patienten, die TOBI erhalten hatten, wurden Aspergillus spp. häufiger als in der Kontrollgruppe gefunden, jedoch von klinischen Folgeerscheinungen wie z.B. allergischer bronchopulmonärer Aspergillose (ABPA) wurde selten und mit gleicher Häufigkeit wie in der Kontrollgruppe berichtet.

Pharmakokinetik

Absorption und Distribution
In klinischen Studien mit dem PARI LC PLUS® Vernebler wurde die systemische Bioverfügbarkeit von vernebeltem Tobramycin auf etwa 12% der 300-mg-Dosis geschätzt; dieser Wert kann jedoch aufgrund interindividueller Unterschiede im Erkrankungszustand der Patienten (d.h. endobronchiale Anatomie und Pathologie, Sputumbindungseffekte und lokale Ionenkonzentrationen) variieren. Nach Verabreichung von TOBI wurden hohe Tobramycin-Konzentrationen im Sputum erreicht (durchschnittlich 1237 µg/g), was auf eine effiziente Abgabe von Tobramycin an die Luftwege hinweist. Die Bindung von Tobramycin an Serumproteine ist gering.
Sputumkonzentrationen: Zehn Minuten nach Inhalation der ersten 300-mg-Dosis von TOBI betrug die durchschnittliche Tobramycinkonzentration im Sputum 1237 µg/g (Bereich: 35 bis 7414 µg/g).
Tobramycin akkumuliert nicht im Sputum; da auch nach 20-wöchiger Behandlung mit dem TOBI-Regime die durchschnittliche Tobramycinkonzentration im Sputum 10 Minuten nach Inhalation bei 1154 µg/g (Bereich: 39 bis 8085 µg/g) lag. Es wurde eine hohe Variabilität der Tobramycinkonzentrationen im Sputum beobachtet. Zwei Stunden nach Inhalation fielen die Sputumkonzentrationen auf etwa 14% der 10 Minuten nach Inhalation gemessenen Tobramycinspiegel ab.
Serumspiegel: Bei CF-Patienten betrug der mediane Tobramycin-Serumspiegel eine Stunde nach Inhalation einer TOBI-Einzeldosis von 300 mg 0,95 µg/ml. Auch nach 20-wöchiger Behandlung mit dem TOBI-Regime lag der mediane Tobramycin-Serumspiegel eine Stunde nach Verabreichung bei 1,05 µg/ml.
Metabolismus
Tobramycin wird kaum metabolisiert und primär unverändert über den Urin ausgeschieden.
Elimination
Die Elimination von inhaliertem Tobramycin wurde nicht untersucht. Nach i.v.-Verabreichung wird systemisch absorbiertes Tobramycin vorwiegend durch glomeruläre Filtration eliminiert. Die apparente terminale Halbwertszeit von Tobramycin aus dem Serum beträgt etwa drei Stunden nach Inhalation einer Einzeldosis von 300 mg TOBI in Patienten mit Cystischer Fibrose. Weniger als 10% des Tobramycins werden an Plasmaproteine gebunden. Tobramycin, das nach TOBI-Verabreichung nicht absorbiert wurde, wird wahrscheinlich primär über expektoriertes Sputum ausgeschieden oder verschluckt.

Präklinische Daten

Gemäss präklinischen Daten aus Untersuchungen zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Anwendung, Genotoxizität und reproduktiven Toxizität besteht die Hauptgefahr für den Menschen in Nieren- und Ototoxizität.
Reproduktionstoxizität
Dosen von 100 μg/kg pro Tag, die Ratten während der Organogenesis und der frühen fetalen Entwicklung s.c. verabreicht wurden, hatten keinen Einfluss auf die fetale Entwicklung und Lebensfähigkeit. Tägliche Dosen von 20 bzw. 40 μg/kg verursachten bei Kaninchen keine teratogenen Schäden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
TOBI sollte nicht verdünnt oder im Vernebler mit irgendwelchen anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8 °C) in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank, oder wenn eine Kühlung nicht möglich ist, können die (intakten oder geöffneten) TOBI-Beutel bis zu 28 Tage bei Temperaturen nicht über 25 °C aufbewahrt werden.
Bei intensiver Lichteinstrahlung können TOBI-Ampullen, die normalerweise schwach gelb sind, mit zunehmendem Alter dunkler werden; die Farbveränderung zeigt jedoch keinerlei Veränderung in Stärke, Wirksamkeit oder Sicherheit des Produkts an.
Der gesamte Inhalt einer Ampulle sollte sofort nach dem Öffnen verwendet werden. Nicht verwendete Lösung sollte weggeworfen werden, da TOBI keine Konservierungsstoffe enthält.

Zulassungsnummer

55699 (Swissmedic).

Packungen

TOBI wird in 5-ml-Einzeldosis-Ampullen aus Polyäthylen von geringer Dichte geliefert. Ein aus 14 Ampullen bestehender Wochenvorrat ist in einer Plastikschale verpackt und mit einem Folienüberzug versiegelt.
1 Packung enthält vier Folienbeutel (56 Einzeldosis-Ampullen à 5 ml). [A]

Zulassungsinhaberin

Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Stand der Information

Juli 2023.
Version 102 D