Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B03XA02
Wirkungsmechanismus
Darbepoetin alfa ist ein gentechnologisch hergestelltes, hochgradig gereinigtes Glykoprotein aus 165 Aminosäuren. Es wird aus Säugetierzellen (CHO, Chinese hamster ovary Zellen) gewonnen, in welche das Gen für das modifizierte Erythropoetin durch rekombinante Techniken eingefügt wurde. Darbepoetin alfa unterscheidet sich von rekombinantem humanem Erythropoetin durch den Einbau zusätzlicher Kohlenhydratreste, die zu einer Vergrösserung des Moleküls von 30'000 auf 37'000 Dalton führen.
Menschliches Erythropoetin ist ein endogenes Glykoproteinhormon, das durch spezifische Interaktion mit dem Erythropoetinrezeptor auf den erythroiden Vorläuferzellen im Knochenmark der Hauptregulator der Erythropoese ist. Erythropoetin wird primär von der Niere gebildet und von ihr – in Abhängigkeit von Veränderungen der Sauerstoffsättigung des Gewebes – reguliert. Die Bildung von endogenem Erythropoetin ist bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz vermindert. Der Hauptgrund für die Anämie ist eine Folge des Erythropoetinmangels. Bei Krebspatienten, die eine Chemotherapie erhalten, ist die Ätiologie der Anämie multifaktoriell. Bei diesen Patienten tragen sowohl der Mangel an Erythropoetin als auch ein vermindertes Ansprechen der erythroiden Vorläuferzellen auf endogenes Erythropoetin signifikant zu ihrer Anämie bei. Bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen tritt die Anämie hauptsächlich als Folge einer mangelhaften Proliferation und Differenzierung der erythroiden Vorläuferzellen auf, die zu einer ineffektiver Erythropoese führt.
Pharmakodynamik
Darbepoetin alfa stimuliert die Erythropoese durch denselben Mechanismus wie das endogene Hormon. Darbepoetin alfa hat fünf stickstoffgebundene Kohlenhydratketten, während das endogene Hormon und die rekombinanten humanen Erythropoetine (r-HuEPO) drei derartige Ketten haben. Die zusätzlichen Zuckerreste unterscheiden sich molekular nicht von denen des endogenen Hormons. Aufgrund seines erhöhten Kohlenhydratanteils hat Darbepoetin alfa eine längere terminale Halbwertszeit als r-HuEPO und infolgedessen eine grössere In-vivo-Aktivität. Trotz dieser Veränderungen am Molekül behält Darbepoetin alfa eine sehr enge Spezifizität für den Erythropoetinrezeptor bei.
Klinische Wirksamkeit
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
In einer randomisierten, doppelblinden Korrekturstudie (n=358) wurde bei nicht dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz ein 2-wöchentliches mit einem monatlichen Dosierungsschema verglichen. Darbepoetin alfa war in einer monatlichen Dosierung bei der Korrektur der Anämie ebenso wirksam wie bei einer Verabreichung alle 2 Wochen. Die mediane (Q1, Q3) Zeit für eine Korrektur des Hämoglobins (≥10,0 g/dl und ≥1,0 g/dl Erhöhung verglichen mit dem Ausgangswert) betrug 5 Wochen, sowohl für eine 2-wöchentliche (3, 7 Wochen) als auch für eine monatliche Verabreichung (3, 9 Wochen).
In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie (TREAT) mit 4038 Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die keine Dialyse erhielten, mit Diabetes Typ 2 und Hämoglobinwerten ≤11 g/dl, erhielten die Patienten entweder eine Behandlung mit Darbepoetin alfa mit einem Ziel-Hämoglobinwert von 13 g/dl oder Placebo (mit einer Darbepoetin alfa-Notfallbehandlung bei Hämoglobinwerten unter 9 g/dl). Die Studie verfehlte sowohl ihren primären Endpunkt, den Nachweis einer Reduktion des Risikos der Gesamtmortalität bzw. kardiovaskulären Morbidität (Darbepoetin alfa gegen Placebo; HR 1,05; 95% VI (0,94; 1,17)) als auch der Reduktion der Gesamtmortalität bzw. terminalen Niereninsuffizienz (Darbepoetin alfa gegen Placebo; HR 1,06; 95% VI (0,95; 1,19)). Analysen der individuellen Komponenten der zusammengesetzten Endpunkte zeigten eine statistisch signifikante Erhöhung des Schlaganfallrisikos (HR 1,92 (1,38; 2,68)).
In einer randomisierten prospektiven Studie wurden 1432 anämische Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz ohne Dialyse einer Behandlung mit Epoetin alfa (r-HuEPO) zugeteilt, deren Ziel die Aufrechterhaltung einer Hämoglobinkonzentration von 13,5 g/dl oder 11,3 g/dl war. In der Gruppe mit der höheren Hämoglobinkonzentration kam es bei 125 der 715 Patienten (18%) zu einem schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignis (Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz), im Vergleich zu 97 von 717 Patienten (14%) in der Gruppe mit der niedrigeren Hämoglobinkonzentration [Hazard Ratio (HR) 1,3; 95% VI 1,0-1,7 und p=0,03].
Ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse zeigte sich auch in einer randomisierten prospektiven Studie bei 1265 Hämodialyse-Patienten mit klinisch manifester Herzerkrankung (ischämische Herzkrankheit oder Herzinsuffizienz). In dieser Studie teilte man die Patienten einer Behandlung mit Epoetin alfa mit dem Ziel zu, das Hämoglobin auf dem Niveau von entweder 14±1 g/dl oder 10±1 g/dl zu halten. Die Mortalität war bei den 634 Patienten mit dem Ziel-Hämoglobinwert 14 g/dl höher (35%) als bei den 631 Patienten mit dem Ziel-Hämoglobin 10 g/dl (29%). Der Grund für die in dieser Studie beobachtete erhöhte Mortalität ist unbekannt, doch war die Inzidenz der nicht tödlichen Myokardinfarkte, der Thrombosen im Gefässzugang und der anderen thrombotischen Ereignisse in der Gruppe mit einem Ziel-Hämoglobin von 14 g/dl ebenfalls höher.
Zusammenfassende Post-hoc-Analysen von klinischen Studien mit Erythropoese-stimulierenden Wirkstoffen (ESAs) wurden bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (dialysepflichtigen und nicht-dialysepflichtigen Patienten, Diabetikern und nicht-Diabetikern) durchgeführt. Mit höheren kumulativen ESA-Dosen wurde, unabhängig vom Diabetes- oder Dialyse-Status, ein Trend zu erhöhten Risikoereigniswahrscheinlichkeiten für Gesamtmortalität, kardiovaskuläre und cerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche
In einer randomisierten klinischen Studie wurde bei 114 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 18 Jahren mit chronischer Niereninsuffizienz, die dialyse- oder nicht dialysepflichtig, anämisch (Hämoglobinwert <10,0 g/dl) und die nicht mit einem ESA behandelt worden waren, Darbepoetin alfa wöchentlich (n=58) oder einmal alle zwei Wochen (n=56) zur Korrektur der Anämie angewendet. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war Anteil an Patienten mit einer Hämoglobin-Korrektur zu ≥10,0 g/dl zu jedem Zeitpunkt nach der ersten Dosis ohne Transfusion von roten Blutzellen nach Randomisierung und innerhalb von 90 Tagen vor der Hämoglobinmessung.
Hämoglobinwerte von ≥10 g/dl wurden bei >98% (p<0,001) der pädiatrische Patienten erreicht, bei denen Darbepoetin alfa einmal wöchentlich angewendet wurde, und bei 84% (p=0,293) bei Anwendung einmal alle zwei Wochen; der primäre Endpunkt wurde erreicht im Arm mit wöchentlicher Dosierung und wurde nicht erreicht im Arm mit zweiwöchentlicher Dosierung. Zum Zeitpunkt des erstmaligen Erreichens von Hämoglobinwerten ≥10,0 mg/dl betrug die mittlere (SD) Körpergewichts-adjustierte Dosis 0,48 (0,24) µg/kg (Bereich: 0,0 bis 1,7 µg/kg) für die Gruppe mit der einmal wöchentlichen Dosierung und 0,76 (0,21) µg/kg (Bereich: 0,3 bis 1,5 µg/kg) für die Gruppe mit der Dosierung einmal alle zwei Wochen.
In einer klinischen Studie wurden 124 pädiatrische Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die dialyse- oder nicht dialysepflichtig, 1 bis 18 Jahre alt und stabil auf Epoetin alfa eingestellt waren, randomisiert, um entweder Darbepoetin alfa einmal wöchentlich (subkutan oder intravenös) unter Anwendung eines Dosis-Konversions-Faktors von 238:1 zu erhalten, oder mit der Epoetin alfa-Therapie mit der bisherigen Dosis, dem bisherigen Dosierungsschema und der bisherigen Applikationsweise fortzufahren. Der primäre Wirksamkeits-Endpunkt (Änderung des Hämoglobinwerts zwischen Ausgangswert und Evaluierungs-Zeitraum [Woche 21-28]) war zwischen beiden Gruppen vergleichbar. Der mittlere Hämoglobinwert für r-HuEPO und Darbepoetin alfa zu Beginn betrug 11,1 (SD 0,7) g/dl bzw. 11,3 (SD 0,6) g/dl. Der mittlere Hämoglobinwert in Woche 28 betrug 11,1 (SD 1,4) g/dl für r-HuEPO bzw. 11,1 (SD 1,1) g/dl für Darbepoetin alfa.
In einem Europäischen Observationsregister, in das 319 pädiatrische Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (13 (4,1%) Patienten im Alter von <1 Jahr, 83 (26,0%) Patienten im Alter von 1 bis <6 Jahren, 90 (28,2%) Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren und 133 (41,7%) Patienten im Alter von ≥12 Jahren) eingeschlossen wurden und Darbepoetin alfa erhielten, lagen die mittleren Hämoglobinwerte zwischen 11,3 und 11,5 g/dl, und die mittleren Körpergewichts-adjustierten Darbepoetin alfa Dosen (zwischen 2,31 µg/kg im Monat und 2,67 µg/kg im Monat) blieben während der Studiendauer in der gesamten Studienpopulation relativ konstant.
In diesen Studien wurden keine relevanten Unterschiede zwischen dem Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu dem zuvor bei erwachsenen Patienten berichteten Sicherheitsprofil, bekannt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Krebspatienten, die eine Chemotherapie erhalten
In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie an 2549 Erwachsenen mit Anämie, die eine Chemotherapie zur Behandlung von Nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) im fortgeschrittenen Stadium erhielten, wurden die Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und bekamen so lange entweder Darbepoetin alfa oder Placebo, bis der Hämoglobinwert auf maximal 12 g/dl angestiegen war. Die Ergebnisse belegten die Nichtunterlegenheit von Darbepoetin alfa gegenüber Placebo hinsichtlich des primären Endpunkts des Gesamtüberlebens. Das mediane Überleben unter Darbepoetin alfa versus Placebo betrug 9,46 bzw. 9,26 Monate (stratifizierte Hazard Ratio 0,92; 95% KI: 0,83–1,01), und der sekundäre Endpunkt des progressionsfreien Überlebens lag bei 4,80 bzw. 4,34 Monaten (stratifizierte Hazard Ratio 0,95; 95% KI: 0,87–1,04), wodurch der vorher festgelegte Anstieg des Risikos um 15% ausgeschlossen wurde.
In der Studie EPO-ANE-3010, einer randomisierten, offenen Nichtunterlegenheitsstudie an 2098 anämischen Patientinnen mit metastasierendem Brustkrebs, die eine Erst- bzw. Zweitlinien-Chemotherapie erhielten, gelang es nicht, eine Erhöhung des Risikos um 15% hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens bzw. des Todes statistisch auszuschliessen, wenn eine Behandlung mit Epoetin alfa plus Standardtherapie anstatt der Standardtherapie alleine durchgeführt wurde. Das beobachtete Ausmass des erhöhten Risikos für ungünstige Tumorentwicklungen stimmt mit dem in anderen Studien beobachteten Ausmass überein. Die endgültige Analyse des Gesamtüberlebens zeigte ein um 7,3% erhöhtes Sterberisiko, wenn eine Behandlung mit Epoetin alfa plus Standardtherapie anstatt der Standardtherapie alleine erfolgte. Das Sicherheitsprofil von Epoetin alfa bei Anwendung zur Behandlung der Chemotherapie-induzierten Anämie hat sich nicht geändert.
In einer prospektiven, randomisierten doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie, welche mit 314 Patienten mit Lungenkrebs, die eine platinhaltige Chemotherapie erhielten, durchgeführt wurde, zeigte sich bei den Patienten unter Darbepoetin alfa eine signifikante Reduktion der Transfusionsrate (p<0,001).
Klinische Studien haben gezeigt, dass Darbepoetin alfa eine ähnliche Wirkung hat, wenn es als Einzeldosis entweder einmal alle 3 Wochen, einmal alle 2 Wochen oder wöchentlich verabreicht wird, und zwar ohne Anstieg des Bedarfs der Totaldosis.
Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Therapie mit Aranesp einmal alle 3 Wochen zur Verminderung erforderlicher Erythrozyten-Transfusionen bei Patienten mit Chemotherapie wurde in einer randomisierten doppelblinden multinationalen Studie beurteilt. Die Studie umfasste 705 anämische Patienten mit nicht-myeloischen malignen Erkrankungen unter multizyklischer Chemotherapie. Die Patienten erhielten randomisiert Aranesp 500 µg einmal alle 3 Wochen oder 2,25 µg/kg einmal pro Woche. In beiden Gruppen reduzierte man die Dosierung gegenüber der vorhergehenden Dosis um 40% (d.h. eine erste Dosisreduktion auf 300 µg in der Gruppe mit dreiwöchentlicher Applikation und auf 1,35 µg/kg in derjenigen mit wöchentlicher Applikation), wenn der Hämoglobinwert innerhalb von 14 Tagen um mehr als 1 g/dl anstieg. In der Gruppe mit dreiwöchentlicher Applikation benötigten 72% der Patienten Dosisreduktionen und in derjenigen mit wöchentlicher Applikation benötigten 75% Dosisreduktionen. Gemäss dieser Studie sind 500 µg einmal alle 3 Wochen mit der Applikation einmal pro Woche vergleichbar in Bezug auf die Häufigkeit mindestens einer Erythrozyten-Transfusion ab Woche 5 bis zum Ende der Behandlungsphase.
In einer prospektiven, randomisierten doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie, welche mit 344 anämischen Patienten mit lymphoproliferativen malignen Erkrankungen und unter einer Chemotherapie durchgeführt wurde, zeigten sich eine signifikante Reduktion des Transfusionsbedarfs und eine Verbesserung des Ansprechens hinsichtlich des Hämoglobinwertes (p<0,001). Eine Besserung des Erschöpfungszustandes, gemessen anhand des «Functional Assessment of Cancer Therapy-Fatigue» (FACT-fatigue) Scores, wurde ebenfalls beobachtet.
Erythropoetin ist ein Wachstumsfaktor, der primär die Bildung von Erythrozyten anregt. Erythropoetinrezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen exprimiert werden.
In 6 kontrollierten Studien mit ESAs bei Krebspatienten sind sicherheitsrelevante Anzeichen für erhöhte Mortalität oder Tumorprogression beobachtet worden. Zwei dieser Studien schlossen Patienten mit Brustkrebs (n=939) oder malignen Lymphomen (n=344) ein, die mit Chemotherapie behandelt wurden. Die Hämoglobinzielkonzentration lag in beiden Studien bei ≥13 g/dl. Beide Studien zeigten ein verringertes Gesamtüberleben bei ESA-Gabe, aber keine Auswirkungen auf die Tumorprogression. Eine systematische Überprüfung aller vorliegenden kontrollierten Daten bei Patienten unter Chemotherapie (einschliesslich der beiden oben genannten Studien) ergab ein Chancenverhältnis (Odds Ratio) für das Gesamtüberleben bei Verwendung von ESA von 0,99 (95% VI; 0,72, 1,36; 30 Studien und 6282 Patienten).
Die übrigen 4 Studien mit sicherheitsrelevanten Anzeichen wurden in Versuchspopulationen durchgeführt, für die ESAs nicht zugelassen sind. Zwei der Studien untersuchten Patienten, die weder eine Chemotherapie noch eine Bestrahlungstherapie erhielten. Eine Studie untersuchte Patienten mit Nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) (n=70) und einem Hämoglobinzielwert von 12 bis 14 g/dl, die andere Studie untersuchte Patienten mit verschiedenen Tumorarten (n=989) und einem Hämoglobinzielwert von 12 g/dl. Beide Studien berichteten ein reduziertes Gesamtüberleben in Verbindung mit der Verabreichung von ESAs, führten aber keine Bestimmung der Tumorprogression durch. Zwei Studien schlossen Patienten mit Kopf- und Halstumoren (n=351 und n=522) ein, die nur eine Bestrahlungstherapie erhielten und für die ein Hämoglobinzielwert von >14 g/dl angesetzt wurde. Beide Studien zeigten eine reduzierte lokoregionale Tumorkontrolle und einen Trend in Richtung eines verringerten Gesamtüberlebens bei ESA-behandelten Patienten.
Diese 6 Studien (mit 3215 Patienten) haben bei Patienten mit Anämie, einhergehend mit verschiedenen, häufig vorkommenden Krebserkrankungen, die rekombinantes humanes Erythropoetin erhielten, im Vergleich zur Kontrollgruppe eine unerklärte, statistisch signifikant höhere Mortalität aufgezeigt. Das in diesen Studien festgestellte Gesamtüberleben liess sich durch Unterschiede in der Inzidenz von Thrombose und verwandten Komplikationen zwischen den ESA-behandelten Patienten und denen in der Kontrollgruppe nicht zufriedenstellend erklären.
Es wurde eine systematische Überprüfung von 57 klinischen Studien mit 9000 Krebspatienten durchgeführt, die eine Chemotherapie, eine Bestrahlungstherapie oder gar keine Behandlung erhielten und mit einem ESA- oder einem Kontrollpräparat behandelt wurden. In dieser Analyse ergab sich für das Gesamtüberleben ein Odds Ratio von 1,08 zu Gunsten der Kontrollgruppe (95% VI: 0,99, 1,18; 42 Studien und 8167 Patienten).
Bei den mit ESAs behandelten Patienten wurde ein erhöhtes relatives Risiko für thromboembolische Ereignisse festgestellt (RR 1,67, 95% VI: 1,35, 2,06; 35 Studien und 6769 Patienten).
In einer Studie, in welcher anämische Tumorpatienten ohne Chemo- und Radiotherapie mit Darbepoetin alfa behandelt wurden – eine Population, für die Aranesp nicht indiziert ist – ist es zu einer Erhöhung der Mortalität unter Aranesp im Vergleich zu Placebo gekommen. Der Grund für diesen Unterschied ist unklar. Ausserdem konnte in dieser Studie keine signifikante Abnahme des Transfusionsbedarfs unter Aranesp erreicht werden. Aranesp sollte ausschliesslich bei anämischen Tumorpatienten unter Chemotherapie eingesetzt werden.
Eine Datenanalyse auf Patientenebene wurde bei mehr als 13'900 Tumorpatienten durchgeführt (Chemo-, Radio-, Chemo-Radio- oder keine Therapie), die an 53 kontrollierten klinischen Studien mit unterschiedlichen Epoetinen teilnahmen. Die Meta-Analysen deuten übereinstimmend auf eine signifikante Erhöhung des relativen Risikos für thromboembolische Ereignisse bei Tumorpatienten hin, die rekombinante humane Erythropoetine erhalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit myelodysplastischen Syndromen
Es wurde eine prospektive, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie der Phase 3 an 146 Patienten mit Anämie mit geringer Transfusionslast (weniger als 4 Erythrozytenkonzentrate während jedem von 2 aufeinanderfolgenden 8-Wochen-Zeiträumen vor der Randomisierung) und myelodysplastischen Syndromen der Risikogruppe low oder intermediate-1 durchgeführt. Die endogenen Erythropoetin-Spiegel waren <500 mU/ml. Wenn der Hb-Wert auf >12,0 g/dl angestiegen war, wurde Aranesp abgesetzt. Die Transfusionsinzidenz von Woche 5 bis Woche 24 war in der Aranesp Gruppe (35/97; 36,1%) im Vergleich zur Placebo Gruppe (29/49; 59,2%) signifikant reduziert (p=0,008). Der Anteil der Patienten, bei denen ein erythroides Ansprechen mit einem Anstieg des Hämoglobinwerts von ≥1,5 g/dl gegenüber dem Ausgangswert erreicht wurde und bei denen der Anstieg um durchschnittlich ≥1,5 g/dl ohne Erythrozytentransfusion über einen Zeitraum von 56 aufeinanderfolgenden Tagen beibehalten wurde, war in der Aranesp Gruppe (11/75; 14,7%) im Vergleich zur Placebo Gruppe (0/35; 0%) signifikant erhöht (p=0,016). Alle Patienten mit einem erythroiden Ansprechen (n=11) hatten einen endogenen Erythropoetin-Ausgangswert von ~100 mU/ml.