Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein
Zur Sicherstellung einer effektiven Erythropoese muss bei allen Patienten der Eisenstatus vor und während der Behandlung bestimmt werden. Eine zusätzliche Eisengabe wird bei allen Patienten empfohlen, deren Serumferritinwert unter 100 µg/l bzw. deren Transferrinsättigung unter 20% liegt.
Im Zusammenhang mit ESAs, einschliesslich Aranesp, wurde von Erythroblastopenien (PRCA = Pure Red Cell Aplasia) berichtet, die durch neutralisierende anti-Erythropoetin-Antikörper ausgelöst werden. Dies wurde überwiegend bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz berichtet, die subkutan behandelt wurden. Diese Antikörper kreuz-reagieren mit allen ESAs. Patienten, bei welchen neutralisierende Antikörper gegen Erythropoetin vermutet werden oder nachgewiesen wurden, sollten nicht auf andere ESA-Präparate umgestellt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Nicht-Ansprechen auf die Aranesp-Therapie, sollte unverzüglich nach den ursächlichen Faktoren gesucht werden. Ein Mangel an Folsäure oder Vitamin B12 schränkt die Wirksamkeit von Erythropoese-stimulierenden Substanzen ein und muss daher korrigiert werden. Zwischenzeitlich auftretende Infektionen, entzündliche oder traumatische Episoden, okkulter Blutverlust, Hämolyse, schwere Aluminiumtoxizität, Eisenmangel, zugrundeliegende hämatologische Erkrankungen oder eine Knochenmarkfibrose können das Ansprechen der Erythropoese ebenfalls beeinträchtigen. Die Bestimmung der Retikulozytenzahl sollte in die Evaluierung einbezogen werden. Wenn typische Ursachen eines Nicht-Ansprechens ausgeschlossen wurden und der Patient eine Retikulozytopenie aufweist, sollte eine Untersuchung des Knochenmarks in Betracht gezogen werden. Wenn sich in dieser Untersuchung eine Erythroblastopenie (PRCA) zeigt, soll Aranesp abgesetzt werden und ein Test auf anti-Erythropoetin Antikörper durchgeführt werden.
Es wurde über schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (SCARs; severe cutaneous adverse reactions) einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und Toxischer Epidermaler Nekrolyse (TEN), die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können, im Zusammenhang mit Epoetin-Behandlungen berichtet. Schwerere Fälle wurden im Zusammenhang mit langwirksamen Epoetinen beobachtet.
Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten Patienten auf die Anzeichen und Symptome hingewiesen und engmaschig im Hinblick auf Hautreaktionen überwacht werden. Typische Anzeichen sind Fieber, ein sich ausbreitender schmerzhafter Hautauschlag, dem oft Fieber und grippale Symptome vorangehen, Blasenbildung sowie Entzündung von Augen und Schleimhäuten. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf solche Überempfindlichkeitsreaktionen hinweisen, sollte die Behandlung mit Aranesp unverzüglich beendet werden.
Wenn ein Patient aufgrund der Anwendung von Aranesp eine schwere Hautreaktion wie SJS oder TEN entwickelt hat, darf bei diesem Patienten die Behandlung mit Aranesp zu keinem Zeitpunkt erneut begonnen werden.
Ein paradoxes Absinken des Hämoglobinwertes und die Entwicklung einer schweren Anämie verbunden mit niedrigen Retikulozytenzahlen sollten unverzüglich zu einer Unterbrechung der Behandlung mit Epoetin und zur Durchführung eines Anti-Erythropoetin-Antikörpertests führen.
Eine aktive Lebererkrankung war ein Ausschlusskriterium in allen Aranesp-Studien, daher sind keine Daten von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verfügbar. Da vermutlich die Leber der Haupteliminationsweg für Darbepoetin alfa und r-HuEPO ist, muss Aranesp bei Patienten mit Lebererkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.
Auch bei Patienten mit Sichelzellanämie muss Aranesp mit Vorsicht angewendet werden.
Die missbräuchliche Anwendung von Aranesp durch gesunde Personen kann zu einem übermässigen Anstieg des Hämatokrits führen. Dies kann mit lebensbedrohlichen Komplikationen des kardiovaskulären Systems verbunden sein.
Die Nadelkappen der Fertigspritze enthalten trockenen Naturgummi (ein Latexderivat), der allergische Reaktionen verursachen kann.
Aranesp sollte bei Patienten mit Epilepsie mit Vorsicht angewendet werden. Bei mit Aranesp behandelten Patienten wurden Krampfanfälle berichtet.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollte die Hämoglobin-Erhaltungskonzentration den oberen Grenzwert der Hämoglobinzielkonzentration, wie er in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» empfohlen ist, nicht übersteigen. In klinischen Studien wurden ein erhöhtes Mortalitätsrisiko sowie ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre oder cerebrovaskuläre Ereignisse, einschliesslich Schlaganfall und Shunt-Thrombosen beobachtet, wenn Erythropoese-stimulierende Substanzen (ESAs) zur Erreichung eines Hämoglobinzielwerts von über 12 g/dl (7,5 mmol/l) verabreicht wurden.
Aranesp-Dosissteigerungen bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollten mit Vorsicht erfolgen, da hohe kumulative Epoetin-Dosen mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko, schweren kardiovaskulären und cerebrovaskulären Ereignissen assoziiert sein können. Bei Patienten mit schlechtem Ansprechen des Hämoglobinwerts auf Epoetine sollten verschiedene Ursachen für das schlechte Ansprechen abgeklärt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Kontrollierte klinische Studien haben keinen signifikanten Nutzen der Verabreichung von Epoetinen aufgezeigt, wenn die Hämoglobinkonzentration über das zur Kontrolle der Anämiesymptome und zur Vermeidung einer Bluttransfusion erforderliche Niveau hinaus erhöht wird.
Ein adäquater Eisenstatus soll gewährleistet werden.
Der Blutdruck muss bei allen Patienten kontrolliert werden, und zwar vor allem zu Beginn einer Aranesp-Therapie. Patienten müssen hinsichtlich der Wichtigkeit der Einhaltung einer antihypertensiven Arzneimitteltherapie und der Diätvorschriften aufgeklärt werden.
Ist der Blutdruck trotz Einleiten entsprechender Massnahmen schwer kontrollierbar, kann der Hämoglobinwert möglicherweise durch eine Reduktion oder durch Aussetzen der Aranesp-Dosis gesenkt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Fälle von schweren hypertensiven Krisen, hypertensiver Enzephalopathie und Krämpfen wurden bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz beobachtet, die mit Aranesp behandelt wurden.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und klinisch evidenter ischämischer Herzerkrankung oder dekompensierter Herzinsuffizienz, muss der Zielhämoglobinwert individuell bestimmt werden. Ein oberer Grenzwert von 12 g/dl (7,5 mmol/l) sollte bei diesen Patienten angestrebt werden, es sei denn, schwere Symptome, wie z.B. Angina Pectoris, machen ein anderes Vorgehen notwendig.
Die Serum-Kaliumspiegel müssen während der Aranesp-Therapie regelmässig kontrolliert werden. Nach Aranesp-Gabe wurde bei wenigen Patienten eine Kaliumerhöhung berichtet, ein kausaler Zusammenhang konnte jedoch nicht hergestellt werden. Wenn ein erhöhter oder steigender Kalium-Spiegel beobachtet wird, muss eine Unterbrechung der Aranesp-Gabe in Betracht gezogen werden, bis sich der Spiegel normalisiert hat.
Krebspatienten
Auswirkungen auf Tumorwachstum
Epoetine sind Wachstumsfaktoren, die primär die Bildung von Erythrozyten anregen.
Erythropoetinrezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen exprimiert werden. Wie bei allen Wachstumsfaktoren gibt es Bedenken, dass Epoetine das Wachstum von Tumoren anregen könnten. In mehreren kontrollierten Studien zeigten Epoetine keine Verbesserung des Gesamtüberlebens oder eine Verminderung des Risikos einer Tumorprogression bei Patienten mit tumorassoziierter Anämie.
In kontrollierten klinischen Studien zeigte die Anwendung von Aranesp und anderen Erythropoese stimulierenden Substanzen (ESAs) folgende Resultate:
·Verkürzte Zeit bis zur Tumorprogression bei Patienten mit fortgeschrittenen Kopf- und Halstumoren unter Bestrahlungstherapie, wenn ESAs zur Erreichung eines Hämoglobinzielwerts von über 14 g/dl (8,7 mmol/l) verwendet wurden; ESAs sind für die Anwendung bei dieser Patientenpopulation nicht indiziert.
·Verkürztes Gesamtüberleben und erhöhte Mortalität aufgrund einer Progression der Krankheit nach 4 Monaten bei Patientinnen mit metastasierendem Brustkrebs unter Chemotherapie, wenn ESAs verwendet wurden, um einen Hämoglobinzielwert von 12 bis 14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l) zu erreichen.
·Anstieg des Sterberisikos bei Patienten mit aktiver maligner Erkrankung, die weder eine Chemotherapie noch eine Bestrahlungstherapie erhalten, wenn ESAs zur Erreichung eines Hämoglobinzielwerts von 12 g/dl (7,5 mmol/l) verwendet wurden. ESAs sind für die Anwendung bei dieser Patientenpopulation nicht indiziert.
·Verkürztes Gesamtüberleben im Rahmen der Langzeit-Nachbeobachtung bei anämischen Patienten mit malignen Lymphomen, die eine Chemotherapie erhalten.
·Nichtunterlegenheit gegenüber Placebo im Hinblick auf das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben in einer Nichtunterlegenheitsstudie zu Aranesp mit einem angestrebten Hämoglobinwert von 12 g/dl bei Patienten mit Anämie und Nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im fortgeschrittenen Stadium (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Vor dem Einsatz von Epoetin-Präparaten bei symptomatisch anämischen Tumor-Patientinnen und -Patienten unter myelosuppressiver Chemotherapie, sollte eine sorgfältige individuelle Evaluation des Nutzen/Risiko-Verhältnisses, unter besonderer Berücksichtigung der Prognose in Absprache mit der Patientin/dem Patienten erfolgen. Bei kurativer Therapie sollen Epoetin-Präparate nicht eingesetzt werden.
Minimierung des thromboembolischen Risikos
Falls der Hämoglobinwert 12 g/dl (7,5 mmol/l) überschreitet, sollte bei Patienten mit soliden Tumoren oder lymphoproliferativen malignen Erkrankungen eine Dosisanpassung, wie in Rubrik «Dosierung/Anwendung» beschrieben, genau eingehalten werden, um das potenzielle Risiko thromboembolischer Ereignisse zu minimieren. Die Thrombozytenzahl und der Hämoglobinwert sollten in regelmässigen Abständen bestimmt werden.