AMZVZusammensetzungWirkstoff: Darbepoetin alfa, gentechnologisch aus CHO-Zellen hergestellt (CHO: Chinese hamster ovary).
Hilfsstoffe: Natriumphosphate (Natriumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat), Natriumchlorid, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitAranesp 15: 1 Durchstechflasche (1 ml) enthält 15 µg Darbepoetin alfa.
Aranesp 25: 1 Durchstechflasche (1 ml) enthält 25 µg Darbepoetin alfa.
Aranesp 40: 1 Durchstechflasche (1 ml) enthält 40 µg Darbepoetin alfa.
Aranesp 60: 1 Durchstechflasche (1 ml) enthält 60 µg Darbepoetin alfa.
Fertigspritzen
Aranesp 10: 1 Fertigspritze (0,4 ml) enthält 10 µg Darbepoetin alfa.
Aranesp 15: 1 Fertigspritze (0,375 ml) enthält 15 µg Darbepoetin alfa.
Aranesp 20: 1 Fertigspritze (0,5 ml) enthält 20 µg Darbepoetin alfa.
Aranesp 30: 1 Fertigspritze (0,3 ml) enthält 30 µg Darbepoetin alfa.
Aranesp 40: 1 Fertigspritze (0,4 ml) enthält 40 µg Darbepoetin alfa.
Aranesp 50: 1 Fertigspritze (0,5 ml) enthält 50 µg Darbepoetin alfa.
Aranesp 60: 1 Fertigspritze (0,3 ml) enthält 60 µg Darbepoetin alfa.
Aranesp 80: 1 Fertigspritze (0,4 ml) enthält 80 µg Darbepoetin alfa.
Aranesp 100: 1 Fertigspritze (0,5 ml) enthält 100 µg Darbepoetin alfa.
Aranesp 130: 1 Fertigspritze (0,65 ml) enthält 130 µg Darbepoetin alfa.
Aranesp 150: 1 Fertigspritze (0,3 ml) enthält 150 µg Darbepoetin alfa.
Aranesp 300: 1 Fertigspritze (0,6 ml) enthält 300 µg Darbepoetin alfa.
Aranesp 500: 1 Fertigspritze (1,0 ml) enthält 500 µg Darbepoetin alfa.
Vorgefüllter Pen (SureClick)
Aranesp 10: 1 vorgefüllter Pen (SureClick) (0,4 ml) enthält 10 µg Darbepoetin alfa.
Aranesp 15: 1 vorgefüllter Pen (SureClick) (0,375 ml) enthält 15 µg Darbepoetin alfa.
Aranesp 20: 1 vorgefüllter Pen (SureClick) (0,5 ml) enthält 20 µg Darbepoetin alfa.
Aranesp 30: 1 vorgefüllter Pen (SureClick) (0,3 ml) enthält 30 µg Darbepoetin alfa.
Aranesp 40: 1 vorgefüllter Pen (SureClick) (0,4 ml) enthält 40 µg Darbepoetin alfa.
Aranesp 50: 1 vorgefüllter Pen (SureClick) (0,5 ml) enthält 50 µg Darbepoetin alfa.
Aranesp 60: 1 vorgefüllter Pen (SureClick) (0,3 ml) enthält 60 µg Darbepoetin alfa.
Aranesp 80: 1 vorgefüllter Pen (SureClick) (0,4 ml) enthält 80 µg Darbepoetin alfa.
Aranesp 100: 1 vorgefüllter Pen (SureClick) (0,5 ml) enthält 100 µg Darbepoetin alfa.
Aranesp 130: 1 vorgefüllter Pen (SureClick) (0,65 ml) enthält 130 µg Darbepoetin alfa.
Aranesp 150: 1 vorgefüllter Pen (SureClick) (0,3 ml) enthält 150 µg Darbepoetin alfa.
Aranesp 300: 1 vorgefüllter Pen (SureClick) (0,6 ml) enthält 300 µg Darbepoetin alfa.
Aranesp 500: 1 vorgefüllter Pen (SureClick) (1,0 ml) enthält 500 µg Darbepoetin alfa.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenZur Behandlung der symptomatischen Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 1 Jahr.
Zur Behandlung der symptomatischen Anämie bei erwachsenen Krebspatienten mit nicht-myeloischen malignen Erkrankungen und unter einer Chemotherapie.
Dosierung/AnwendungDie Behandlung mit Aranesp sollte von Ärzten eingeleitet werden, die mit den oben genannten Indikationen Erfahrung haben.
Während Aranesp Injektionslösung in Durchstechflaschen und in Fertigspritzen entweder subkutan oder intravenös appliziert werden können, darf Aranesp, Injektionslösung im vorgefüllten Pen (SureClick), nur subkutan verabreicht werden.
Die subkutane Verabreichung ist bei Patienten, die keine Hämodialyse erhalten, zur Vermeidung der Punktion peripherer Venen vorzuziehen.
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung siehe Kapitel «Sonstige Hinweise».
Behandlung der symptomatischen Anämie bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
Die Symptome und Folgeerscheinungen einer Anämie können je nach Alter, Geschlecht und dem allgemeinen Schweregrad der Krankheit variieren, so dass der klinische Verlauf und die Verfassung des einzelnen Patienten von einem Arzt zu beurteilen sind.
Aufgrund der intraindividuellen Variabilität können bei einem Patienten gelegentlich einzelne Hämoglobinwerte über und unter dem gewünschten Hämoglobinspiegel auftreten. Der Hämoglobinvariabilität ist durch Dosisanpassungen zu begegnen.
Der Hämoglobinzielbereich liegt bei 10 g/dl (6,2 mmol/l) bis 12 g/dl (7,5 mmol/l). Ein Hämoglobinwert von anhaltend über 12 g/dl (7,5 mmol/l) und ein Anstieg des Hämoglobinwertes um mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l) innerhalb von vier Wochen ist zu vermeiden.
Wenn ein Anstieg des Hämoglobinwertes auf über 12 g/dl (7,5 mmol/l) beobachtet wird, soll eine Dosisanpassung erfolgen.
Die Behandlung mit Aranesp besteht aus zwei Phasen, der Korrekturphase und der Erhaltungsphase.
Eine spezielle Anleitung bezüglich der Hämoglobinkorrektur für pädiatrische Patienten im Alter von 1–10 Jahren ist nicht verfügbar.
Die Behandlung von pädiatrischen Patienten, die jünger als 1 Jahr sind, wurde nicht untersucht.
Korrekturphase (Erwachsene und Jugendliche)
Die Anfangsdosis von Aranesp liegt bei subkutaner oder intravenöser Verabreichung bei 0,75 µg/kg Körpergewicht als einzelne Injektion einmal alle 2 Wochen oder von 0,45 µg/kg Körpergewicht einmal pro Woche.
Steigt der Hämoglobinwert daraufhin nur unzureichend an (weniger als 1 g/dl [0,6 mmol/l] innerhalb von vier Wochen), ist die Dosis um ca. 25% zu erhöhen. Eine Erhöhung der Dosis darf nicht mehr als einmal in 4 Wochen vorgenommen werden.
Steigt der Hämoglobinwert innerhalb von vier Wochen dagegen um mehr als 2,0 g/dl (1,25 mmol/l), ist die Dosis etwa um 25% zu reduzieren.
Wenn sich der Hämoglobinwert 12 g/dl (7,5 mmol/l) nähert oder diesen überschreitet, ist die Dosis um etwa 25% zu reduzieren. Setzt sich der Anstieg des Hämoglobinwertes trotz einer Dosisreduktion fort, ist die Therapie solange zu unterbrechen, bis der Hämoglobinwert zu sinken beginnt.
Danach sollte die Behandlung mit einer Dosis, die etwa 25% unter der zuvor verabreichten Dosis liegt, wieder aufgenommen werden.
Der Hämoglobinwert ist in wöchentlichen bzw. zweiwöchentlichen Abständen zu überprüfen, bis er stabil ist. Danach kann der Hämoglobinwert in längeren Abständen bestimmt werden.
Erhaltungsphase (für Erwachsene und Jugendliche)
Dialysepatienten, die von einer wöchentlichen Dosierung auf eine Aranesp-Dosierung alle zwei Wochen umgestellt werden, sollten zu Beginn eine Dosis erhalten, welche der doppelten Dosis der bisher angewendeten wöchentlichen Dosis entspricht.
Wurde der angestrebte Hämoglobinwert mit der Dosierung einmal alle 2 Wochen erreicht, kann Aranesp bei nicht dialysepflichtigen Patienten und gewissen Dialysepatienten einmal pro Monat angewendet werden, und zwar mit der doppelten Dosis, die einmal alle 2 Wochen verabreicht worden ist. Danach sollte die monatliche Dosis, sofern notwendig, angepasst werden, um den angestrebten Hämoglobinwert aufrechtzuerhalten. Alternativ kann Aranesp als einzelne Injektion einmal pro Woche verabreicht werden.
Ist eine Dosisanpassung zur Aufrechterhaltung des gewünschten Hämoglobinwertes erforderlich, wird eine Anpassung der Aranesp-Dosis um ca. 25% empfohlen.
Steigt der Hämoglobinwert innerhalb von vier Wochen um mehr als 2,0 g/dl (1,25 mmol/l), ist die Dosis je nach der Rate des Anstiegs um etwa 25% zu reduzieren.
Wenn sich der Hämoglobinwert 12 g/dl (7,5 mmol/l) nähert oder diesen überschreitet ist die Dosis um etwa 25% zu reduzieren.
Setzt sich der Anstieg des Hämoglobinwerts trotz einer Dosisreduktion fort, ist die Therapie solange zu unterbrechen, bis der Hämoglobinwert zu fallen beginnt. Danach sollte die Behandlung mit einer Dosis, die ca. 25% unter der zuvor verabreichten Dosis liegt, wieder aufgenommen werden.
Die Patienten sind engmaschig zu überwachen, um sicherzustellen, dass die niedrigste zugelassene Aranesp-Dosis verwendet wird, um die Symptome der Anämie adäquat zu kontrollieren.
Nach jeder Dosis- oder Behandlungsanpassung ist der Hämoglobinwert wöchentlich bzw. zweiwöchentlich zu bestimmen. Änderungen in der Dosierung sollten in der Erhaltungsphase der Behandlung nicht öfter als alle zwei Wochen vorgenommen werden.
Bei einer Änderung der Applikationsart muss weiterhin dieselbe Dosis wie bisher verwendet werden und der Hämoglobinwert wöchentlich bzw. zweiwöchentlich kontrolliert werden, so dass entsprechende Dosisanpassungen zur Erhaltung des gewünschten Hämoglobinwertes durchgeführt werden können.
Erhaltungsphase (Umstellung von HuEPO zu Aranesp bei erwachsenen und pädiatischen Patienten)
Die klinische Erfahrung hat gezeigt, dass Patienten, die rHuEPO zwei- oder dreimal pro Woche erhalten, auf eine Aranesp-Verabreichung einmal pro Woche und Patienten, die rHuEPO einmal pro Woche erhalten, auf eine zweiwöchentliche Aranesp-Verabreichung umgestellt werden können. Die Anfangsdosis von Aranesp (µg/Woche) kann bestimmt werden durch Division der wöchentlichen Gesamtdosis von rHuEPO (IE/Woche) durch 200 bei Erwachsenen. Bei pädiatischen Patienten im Alter von 1–18 Jahren, sollte die Anfangdosis von Aranesp (µg/Woche) bestimmt werden durch Division der wöchentlichen Gesamtdosis rHuEPO (IE/Woche) durch 240. Wegen individueller Schwankungsmöglichkeiten muss die Einstellung der optimalen therapeutischen Dosis bei jedem Patienten individuell erfolgen. Wird von rHuEPO auf Aranesp umgestellt, muss die gleiche Applikationsart gewählt werden und der Hämoglobinwert muss wöchentlich oder zweiwöchentlich kontrolliert werden.
Ausserdem haben klinische Studien gezeigt, dass bei Patienten, die von hohen intravenös verabreichten Dosen rHuEPO umgestellt wurden, aufgrund der höheren Potenz von Aranesp, Dosisanpassungen vorgenommen werden mussten, um eine überschiessende Hämotopoese zu korrigieren.
Behandlung der symptomatischen Chemotherapie induzierten Anämie bei erwachsenen Krebspatienten
Aranesp sollte bei Patienten mit Anämie subkutan angewendet werden, um den Hämoglobinspiegel auf maximal 12 g/dl (7,5 mmol/l) zu erhöhen. Die Symptome und Folgeerscheinungen einer Anämie können je nach Alter, Geschlecht und dem allgemeinen Schweregrad der Krankheit variieren, so dass der klinische Verlauf und die Verfassung des einzelnen Patienten von einem Arzt zu beurteilen sind.
Aufgrund der intraindividuellen Variabilität können bei einem Patienten gelegentlich einzelne Hämoglobinwerte über und unter dem gewünschten Hämoglobinspiegel auftreten. Der Hämoglobinvariabilität ist durch Dosisanpassungen entgegenzuwirken, unter Berücksichtigung des Hämoglobinzielbereichs von 10 g/dl (6,2 mmol/l) bis 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Ein Hämoglobinwert von anhaltend über 12 g/dl (7,5 mmol/l) ist zu vermeiden; Empfehlungen für eine angemessene Dosisanpassung, wenn ein Anstieg des Hämoglobinwertes auf über 12 g/dl (7,5 mmol/l) beobachtet wird, sind nachfolgend beschrieben.
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 500 µg (6,75 µg/kg Körpergewicht), als einzelne Injektion einmal alle 3 Wochen. Alternativ kann eine Dosis von 2,25 µg/kg Körpergewicht einmal pro Woche verabreicht werden. Falls das klinische Ansprechen des Patienten (Hämoglobinwert) nach 9 Wochen unzureichend ist, dürfte eine weitere Therapie nicht effektiv sein.
Die Behandlung mit Aranesp sollte ungefähr 4 Wochen nach Beendigung der Chemotherapie abgebrochen werden.
Wenn das individuelle therapeutische Ziel für den einzelnen Patienten erreicht wurde, muss eine Dosisreduktion um 25–50% erfolgen, um sicherzustellen, dass die niedrigste zugelassene Aranesp-Dosis verwendet wird, um den Hämoglobinspiegel auf einem Niveau zu halten, bei dem die Symptome der Anämie unter Kontrolle sind. Es ist eine entsprechende Dosistitration zwischen 500 µg, 300 µg und 150 µg in Betracht zu ziehen.
Die Patienten sind engmaschig zu überwachen, wenn der Hämoglobinwert auf über 12 g/dl (7,5 mmol/l) steigt, und die Dosis ist um etwa 25 bis 50% zu reduzieren. Die Behandlung mit Aranesp ist vorübergehend zu unterbrechen, wenn der Hämoglobinspiegel 13 g/dl (8,1 mmol/l) übersteigt. Wenn der Hämoglobinwert wieder auf 12 g/dl (7,5 mmol/l) oder darunter gefallen ist, sollte die Behandlung mit einer Dosis, die ca. 25% unter der zuvor verabreichten Dosis liegt, wieder aufgenommen werden.
Eine Dosisreduktion um 25–50% ist dann erforderlich, falls der Anstieg des Hämoglobinwertes mehr als 1 g/dl (0,65 mmol/l) innerhalb von zwei Wochen oder 2 g/dl (1,25 mmol/l) innerhalb von vier Wochen beträgt.
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber Darbepoetin alfa, rHuEPO oder einem der sonstigen Bestandteile.
Schwer kontrollierbarer Bluthochdruck.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenZur Sicherstellung einer effektiven Erythropoese muss bei allen Patienten der Eisenstatus vor und während der Behandlung bestimmt werden. Eine zusätzliche Eisengabe wird bei allen Patienten empfohlen, deren Serumferritinwert unter 100 µg/l bzw. deren Transferrinsättigung unter 20% liegt.
Erythroblastopenie (PRCA = Pure Red Cell Aplasia), verursacht durch neutralisierende anti-Erythropoietin Antikörper, wurde im Zusammenhang mit Erythropoietin Behandlung, einschliesslich Darbepoetin alfa beschrieben. Diese Antikörper kreuz-reagieren mit allen erythropoietischen Proteinen. Patienten, bei welchen neutralisierende Antikörper gegen Erythropoietin Therapie vermutet werden oder nachgewiesen wurden, sollten nicht auf Aranesp umgestellt werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Nicht-Ansprechen auf die Aranesp-Therapie, sollte unverzüglich nach den ursächlichen Faktoren gesucht werden. Ein Mangel an Folsäure oder Vitamin B12 schränkt die Wirksamkeit von Erythropoese stimulierenden Wirkstoffen ein und muss daher korrigiert werden. Zwischenzeitlich auftretende Infektionen, entzündliche oder traumatische Episoden, okkulter Blutverlust, Hämolyse, schwere Aluminiumtoxizität, Eisenmangel, zugrundeliegende hämatologische Erkrankungen oder eine Knochenmarkfibrose können das Ansprechen der Erythropoese auch beeinträchtigen. Die Bestimmung der Retikulozytenzahl sollte in die Evaluierung einbezogen werden. Wenn typische Ursachen eines Nicht-Ansprechens ausgeschlossen wurden und der Patient eine Retikulozytopenie aufweist, sollte eine Untersuchung des Knochenmarks in Betracht gezogen werden. Wenn sich in dieser Untersuchung eine Erythroblastopenie (PRCA) zeigt, soll Aranesp abgesetzt werden und ein Test auf anti-erythropoetische Antikörper durchgeführt werden.
Eine aktive Lebererkrankung war ein Ausschlusskriterium in allen Aranesp-Studien, daher sind keine Daten von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verfügbar. Da vermutlich die Leber der Haupteliminationsweg für Aranesp und rHuEPO ist, muss Aranesp bei Patienten mit Lebererkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.
Auch bei Patienten mit Sichelzellanämie oder Epilepsie muss Aranesp mit Vorsicht angewendet werden.
Die missbräuchliche Anwendung von Aranesp durch gesunde Personen kann zu einem übermässigen Anstieg des Hämatokrits führen. Dies kann mit lebens-bedrohlichen Komplikationen des kardiovaskulären Systems verbunden sein.
Die Nadelschutzkappen der Fertigspritze und des vorgefüllten Pens (SureClick) enthalten trockenen Naturgummi (ein Latexderivat), der allergische Reaktionen verursachen kann.
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollte die Hämoglobin-Erhaltungskonzentration den oberen Grenzwert der Hämoglobinzielkonzentration, wie er im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlen ist, nicht übersteigen. In klinischen Studien wurden ein erhöhtes Mortalitätsrisiko und ein erhöhtes Risiko für schwer wiegende kardiovaskuläre Ereignisse beobachtet, wenn Erythropoese stimulierende Substanzen (ESA) mit dem Ziel verabreicht wurden, einen Hämoglobinwert von über 13 g/dl (8,1 mmol/l) zu erreichen.
Kontrollierte klinische Studien haben keinen signifikanten Nutzen der Verabreichung von Epoetinen aufgezeigt, wenn die Hämoglobinkonzentration über das zur Kontrolle der Anämiesymptome und zur Vermeidung einer Bluttransfusion erforderliche Niveau hinaus erhöht wird.
Eine zusätzliche Eisengabe wird bei allen Patienten empfohlen, deren Serum-ferritinwert unter 100 µg/l bzw. deren Transferrinsättigung unter 20% liegt.
Der Blutdruck muss bei allen Patienten kontrolliert werden, und zwar vor allem zu Beginn einer Aranesp-Therapie. Patienten müssen hinsichtlich der Wichtigkeit der Einhaltung einer antihypertensiven Arzneimitteltherapie und der Diätvorschriften aufgeklärt werden.
Ist der Blutdruck trotz Einleiten entsprechender Massnahmen schwer kontrollierbar, kann der Hämoglobinwert möglicherweise durch eine Reduktion oder durch Aussetzen der Aranesp-Dosis gesenkt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten mit chronischem Nierenversagen und klinisch evidenter ischämischer Herzerkrankung oder dekompensierter Herzinsuffizienz, muss der Zielhämoglobinwert individuell bestimmt werden. Ein oberer Grenzwert von 12 g/dl (7,5 mmol/l) sollte bei diesen Patienten angestrebt werden, es sei denn, schwere Symptome, wie z.B. Angina pectoris, machen ein anderes Vorgehen notwendig.
Die Serum-Kaliumspiegel müssen während der Aranesp-Therapie regelmässig kontrolliert werden. Nach Aranesp-Gabe wurde bei wenigen Patienten eine Kaliumerhöhung berichtet, ein kausaler Zusammenhang konnte jedoch nicht hergestellt werden. Wenn ein erhöhter oder steigender Kalium-Spiegel beobachtet wird, muss eine Unterbrechung der Aranesp-Gabe in Betracht gezogen werden, bis sich der Spiegel normalisiert hat.
Aranesp sollte bei Patienten mit Epilepsie mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz wurden Konvulsionen unter Aranesp berichtet.
Krebspatienten
Epoetine sind Wachstumsfaktoren, die primär die Bildung von Erythrozyten anregen.
Erythropoetinrezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen exprimiert werden. Wie bei allen Wachstumsfaktoren gibt es Bedenken, dass Epoetine das Wachstum von Tumoren anregen könnten.
In mehreren kontrollierten Studien zeigten Epoetine keine Verbesserung des Gesamtüberlebens oder eine Verminderung des Risikos einer Tumorprogression bei Patienten mit tumorassoziierter Anämie.
In kontrollierten klinischen Studien zeigte die Anwendung von Aranesp und anderen Erythropoese stimulierenden Substanzen (ESA) folgende Resultate:
– Verkürzte Zeit bis zur Tumorprogression bei Patienten mit fortgeschrittenen Kopf- und Halstumoren unter Bestrahlungstherapie, wenn ESAs zur Erreichung eines Hämoglobinzielwerts von über 14 g/dl (8,7 mmol/l) verwendet wurden; ESAs sind für die Anwendung bei dieser Patientenpopulation nicht indiziert.
– Verkürztes Gesamtüberleben und erhöhte Mortalität aufgrund einer Progression der Krankheit nach 4 Monaten bei Patienten mit metastasierendem Brustkrebs unter Chemotherapie, wenn ESAs verwendet wurden, um einen Hämoglobinzielwert von 12–14 g/dl (7,5–8,7 mmol/l) zu erreichen.
– Anstieg des Sterberisikos bei Patienten mit aktiver malignen Erkrankung, die weder eine Chemotherapie noch eine Bestrahlungstherapie erhalten, bei Verabreichung von ESAs, um einen Hämoglobinzielwert von 12 g/dl (7,5 mmol/l) zu erreichen. ESAs sind für die Anwendung bei dieser Patientenpopulation nicht indiziert.
– Verkürztes Gesamtüberleben im Rahmen der Langzeit-Nachbeobachtung bei anämischen Patienten mit malignen Lymphomen, die eine Chemotherapie erhalten.
Minimierung des thromboembolischen Risikos
Falls der Hämoglobinwert 12 g/dl (7,5 mmol/l) überschreitet, sollte bei Patienten mit soliden Tumoren oder lymphoproliferativen malignen Erkrankungen eine Dosisanpassung, wie in Abschnitt «Dosierung/Anwendung» beschrieben, genau eingehalten werden, um das potentielle Risiko thromboembolischer Ereignisse zu minimieren. Die Thrombozytenzahl und der Hämoglobinwert sollten in regelmässigen Abständen bestimmt werden.
InteraktionenDie bisher vorliegenden klinischen Ergebnisse weisen auf keinerlei Wechselwirkung von Aranesp mit anderen Substanzen hin. Es besteht jedoch potentiell die Möglichkeit einer Wechselwirkung mit einem Arzneimittel, das stark an rote Blutzellen gebunden wird (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus). Wird Darbepoetin alfa zusammen mit einem dieser Arzneimittel angewendet, müssen die Blutspiegel dieser Arzneimittel kontrolliert und deren Dosierung dem steigenden Hämoglobinwert angepasst werden.
Schwangerschaft/StillzeitAranesp, verursachte bei 3-mal wöchentlicher i.v. Verabreichung von 10 µg/kg in Ratten und Kaninchen keine Störung der Reproduktionsfähigkeit. Bei einer Höchstdosis von 20 µg/kg, 3mal wöchentlich an trächtige Tiere verabreicht, wurden weder Embryotoxizität noch Missbildungen bei den Nachkommen beobachtet. Allerdings wurde in einer weiteren Studie in der Ratte eine Erhöhung der Postimplantationsverluste festgestellt. In einer Studie zur peri- und postnatalen Entwicklung an Ratten traten bei 2,5 µg/kg verminderte Körpergewichte, eine leicht erhöhte Todesrate und eine verzögerte Entwicklung der F-Generation auf. Die F-Generation wies keine Veränderung auf.
Es gibt keine kontrollierten Studien der Anwendung von Aranesp bei schwangeren oder stillenden Frauen. Darum soll Aranesp bei Schwangeren oder in der Stillzeit nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenAranesp hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
Unerwünschte WirkungenDie Sicherheit von Aranesp wurde basierend auf einer integrierten Sicherheitsdatenbank von ca. 1’800 Patienten mit chronischem Nierenversagen (Chronic Renal Failure, CRF), welche bis zu ca. 24 Monaten behandelt wurden, evaluiert, sowie von 1’200 Krebspatienten, die bis zu 4 Monaten behandelt wurden.
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
Die vorgelegten Daten aus kontrollierten Studien umfassen 1’598 mit Aranesp und 600 mit rHU-EPO behandelte Patienten.
Der Anteil, der Patienten, die diese Studie aufgrund eines unerwünschten Ereignisses frühzeitig beendeten, betrug 2% bei Aranesp und 4% bei rHuEPO.
Die in Tabelle 1 aufgeführten Daten fassen die unerwünschten Ereignisse zusammen, welche bei mind. 5% der Patienten mit chronischem Nierenversagen (CRF, chronic renal failure) auftraten, die in kontrollierten Studien Aranesp oder rHuEPO erhielten.
Einige der gemeldeten unerwünschten Ereignisse treten vielfach im Zusammenhang mit CRF auf oder sind häufig beobachtete Komplikationen bei der Dialyse und müssen somit nicht zwingend im Zusammenhang mit der Aranesp-Therapie stehen. Diese kontrollierten Studien zeigten keine signifikanten Unterschiede im Auftreten von unerwünschten Ereignissen zwischen Patienten, die Aranesp oder ein anderes rekombinantes Erythropoietin erhielten.
Die am häufigsten gemeldeten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse waren Thrombose des Gefässzuganges, Herzinsuffizienz, und Arrhythmien. Die am häufigsten gemeldeten sonstigen unerwünschten Ereignisse waren Infektionen, Hypertonie, Hypotonie, Myalgie, Kopfschmerzen und Diarrhö. Hypertonie, Hypotonie, Fieber, Myalgie, Übelkeit und Brustschmerzen waren die häufigsten Ereignisse, die eine klinische Intervention (z.B. Abbruch der Behandlung, Anpassung der Dosierung oder Behandlung der Symptome) erforderten. In den Studien sind in der Behandlungsgruppe mit Aranesp 7% und derjenigen mit rHuEPO 6% der Patienten an den Folgen der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse gestorben.
Thrombotische Ereignisse
Die Häufigkeit eines thrombotischen Ereignisses (z.B. Thrombose des Gefässzuganges, venöse Thrombose und Lungenembolie) aufgrund einer Aranesp-Therapie oder aufgrund einer Behandlung mit einem anderen rekombinanten Erythropoietin war in diesen Studien ähnlich. Andere klinisch-signifikante Ereignisse (akuter Myokardinfarkt, epileptischer Anfall, Schlaganfall und transiente Ischämie) traten bei Patienten, die mit Aranesp behandelt wurden in ≤2% auf. Diese Ereignisse waren damit ähnlich häufig, wie bei Patienten die ein anderes rekombinantes Erythropoietin erhielten.
Konvulsionen
In sehr seltenen Fällen wurden bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz Konvulsionen unter Aranesp berichtet.
Immunogenität
Grundsätzlich haben alle therapeutischen Proteine das Potential eine Immunantwort auszulösen. Im Zusammenhang mit Erythropoetin-Antikörpern wurden sehr seltene Fälle von Erythroblastopenie (PRCA) bei Patienten, die mit einem anderen rekombinanten Erythropoietin behandelt wurden beschrieben. Durch die grosse Ähnlichkeit von Aranesp mit dem endogenen Erythropoietin besteht die theoretische Möglichkeit einer Immunreaktion bei einer Aranesp-Behandlung.
In vereinzelten Fällen wurde über neutralisierende anti-Erythopoetin-Antikörper vermittelte Eryblastopenie (PRCA) in Zusammenhang mit der Aranesp Behandlung berichtet. Falls eine PRCA diagnostiziert wird, muss die Behandlung mit Aranesp unterbrochen werden und Patienten sollten nicht auf andere Erythropoetische Wirkstoffe umgestellt werden (siehe Abschnitt: «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In seltenen Fällen wurden in Verbindung mit Aranesp mögliche schwerwiegende allergische Reaktionen, wie z.B. Dyspnoe, Hautausschlag und Urtikaria beschrieben. Da die Symptome nach Wiederaufnahme der Behandlung erneut auftraten, könnte in einigen Fällen ein kausaler Zusammenhang bestehen. Bei einer anaphylaktischen Reaktion sollte Aranesp sofort abgesetzt werden und eine entsprechende Therapie eingeleitet werden.
Tabelle 1
Ereignisse Mit Darbepoetin Mit rHuEPO
alfa behandelte behandelte
Patienten Patienten
(n= 1598) (n= 600)
----------------------------------------------------
Körper als Ganzes
Periphere Ödeme 11% 17%
Müdigkeit 9% 11%
Fieber 9% 9%
Flüssigkeitsüberladung 6% 8%
Infektion vom Gefäss-
zugang 6% 6%
Grippe-ähnliche Symptome 6% 8%
Hämorrhagie am Gefäss-
zugang 6% 8%
Asthenie 5% 8%
Brustschmerzen,
unspezifisch 6% 9%
----------------------------------------------------
Herz/Kreislauf
Hypertonie 23% 26%
Hypotonie 22% 25%
Thrombose
vom Gefässzugang 8% 14%
Angina Pectoris 8% 8%
Arrhythmie/Herzstill-
stand 10% 16%
Herzinsuffizienz 6% 5%
----------------------------------------------------
Muskulo-Skeletal System
Myalgie 21% 27%
Arthralgie 11% 13%
Gliederschmerzen 10% 16%
Rückenschmerzen 8% 12%
----------------------------------------------------
Nervensystem
Kopfschmerzen 16% 18%
Schwindelanfälle 8% 15%
----------------------------------------------------
Gastrointestinaltrakt
Diarrhö 15% 21%
Erbrechen 15% 20%
Übelkeit 14% 24%
Bauchschmerzen 12% 17%
Obstipation 5% 8%
----------------------------------------------------
Atemwege
Infektion der oberen
Luftwege 14% 23%
Dyspnoe 12% 18%
Husten 10% 10%
Bronchitis 6% 5%
----------------------------------------------------
Haut
Pruritus 8% 7%
Schmerz an Injektions-
stelle 7% 1%
----------------------------------------------------
Immunsystem
Infektion, andere 27% 32%
Krebspatienten
Die Häufigkeit von Bluthochdruck und nicht thrombotischen kardiovaskulären Ereignissen waren in klinischen Studien, in welchen Darbepoetin alfa subkutan verabreicht wurde, bei Krebspatienten unter Placebo, rHuEPO oder Darbepoetin, vergleichbar. Darüber hinaus standen diese unerwünschten Ereignisse weder mit der Hämoglobinkonzentration (<13 versus >13 g/dl) noch mit einem schnellen Anstieg des Hämoglobinwertes (>2,0 g/dl in 4 Wochen) im Zusammenhang.
In klinischen Studien zeigte sich eine erhöhte Häufigkeit von thrombotischen Ereignissen bei Krebspatienten (6,1%), die eine Aranesp Therapie erhielten gegenüber mit Placebo (3,4%) behandelten Patienten. Bei Patienten mit thrombotischen Ereignissen in der Vorgeschichte, sollte der Arzt eine sorgfältige Nutzen/Risiko Abwägung hinsichtlich einer Aranesp Therapie durchführen.
Im Allgemeinen waren die unerwünschten Ereignisse, die in klinischen Studien mit Aranesp bei Krebspatienten, die gleichzeitig Chemotherapie erhielten, berichtet wurden, in Übereinstimmung mit der zu Grunde liegenden Erkrankung und deren Behandlung mit Chemotherapie.
Muskulo-skeletal System
Häufig: Arthralgie.
Körper als Ganzes
Häufig: Periphere Ödeme.
Haut
Häufig: Schmerz an Injektionsstelle.
Schmerz an der Injektionsstelle war die häufigste gemeldete Nebenwirkung (<5%). Das unangenehme Gefühl an der Injektionsstelle war generell mild und vorübergehend.
Gefässsystem
Häufig: Thrombotische Ereignisse.
ÜberdosierungDie therapeutische Breite von Aranesp ist sehr gross. Selbst bei sehr hohen Serumspiegeln wurden keine Symptome einer Überdosierung beobachtet.
Im Falle einer Polyglobulie sollte Aranesp vorübergehend abgesetzt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Falls klinisch indiziert, kann eine Phlebotomie durchgeführt werden.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code: B03XA02
Darbepoetin alfa ist ein gentechnologisch hergestelltes, hochgradig gereinigtes Glykoprotein aus 165 Aminosäuren. Es wird aus Säugetierzellen (CHO, Chinese hamster ovary Zellen) gewonnen, in welche das Gen für das modifizierte Erythropoetin durch rekombinante Techniken eingefügt wurde. Darbepoetin alfa unterscheidet sich von rekombinatem humanen Erythropoetin durch den Einbau zusätzlicher Kohlenhydratreste, die zu einer Vergrösserung des Moleküls von 30’000 auf 37’000 Daltons führen.
Wirkungsmechanismus
Menschliches Erythropoetin ist ein endogenes Glykoproteinhormon, das durch spezifische Interaktion mit dem Erythropoetinrezeptor auf den erythroiden Vorläuferzellen im Knochenmark der Hauptregulator der Erythropoese ist. Erythropoetin wird primär von der Niere gebildet und von ihr – in Abhängigkeit von Veränderungen der Sauerstoffsättigung des Gewebes – reguliert. Die Bildung von endogenem Erythropoetin ist bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz vermindert. Der Hauptgrund für ihre Anämie ist eine Folge des Mangels an Erythropoetin. Bei Krebspatienten, die eine Chemotherapie erhalten, ist die Ätiologie der Anämie multifaktoriell. Bei diesen Patienten trägt sowohl der Mangel an Erythropoetin als auch ein vermindertes Ansprechen der erythroiden Vorläuferzellen auf endogenes Erythropoetin signifikant zu ihrer Anämie bei.
Pharmakodynamik
Darbepoetin alfa stimuliert die Erythropoese durch denselben Mechanismus wie das endogene Hormon. Darbepoetin alfa hat fünf stickstoffgebundene Kohlenhydratketten, während das endogene Hormon und die rekombinanten humanen Erythropoetine (rHuEPO) drei derartige Ketten haben. Die zusätzlichen Zuckerreste unterscheiden sich molekular nicht von denen des endogenen Hormons. Aufgrund seines erhöhten Kohlenhydratanteils hat Darbepoetin alfa eine längere terminale Halbwertszeit als rHuEPO und infolgedessen eine grössere in vivo Aktivität. Trotz dieser Veränderungen am Molekül behält Darbepoetin alfa eine sehr enge Spezifizität für den Erythropoetinrezeptor bei.
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
In einer randomisierten prospektiven Studie wurden 1’432 anämische Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz ohne Dialyse einer Behandlung mit Epoetin alfa (rHuEPO) zugeteilt, deren Ziel die Aufrechterhaltung einer Hämoglobinkonzentration von 13,5 g/dl oder 11,3 g/dl war. In der Gruppe mit der höheren Hämoglobinkonzentration kam es bei 125 der 715 Patienten (18%) zu einem schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignis (Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz), im Vergleich zu 97 von 717 Patienten (14%) in der Gruppe mit der niedrigeren Hämoglobinkonzentration (Hazard Ratio [HR] 1,3; 95% Vertrauensintervall 1,0–1,7 und p= 0,03).
Ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse zeigte sich auch in einer randomisierten prospektiven Studie bei 1’265 Hämodialyse-Patienten mit klinisch manifester Herzerkrankung (ischämische Herzkrankheit oder Herzinsuffizienz). In dieser Studie teilte man die Patienten einer Behandlung mit Epoetin alfa mit dem Ziel zu, das Hämoglobin auf dem Niveau von entweder 14 ± 1 g/dl oder 10 ± 1 g/dl zu halten. Die Mortalität war bei den 634 Patienten mit dem Ziel-Hämoglobinwert 14 g/dl höher (35%) als bei den 631 Patienten mit dem Ziel-Hämoglobin 10 g/dl (29%). Der Grund für die in dieser Studie beobachtete erhöhte Mortalität ist unbekannt, doch war die Inzidenz der nicht tödlichen Myokardinfarkte, der Thrombosen im Gefässzugang und der anderen thrombotischen Ereignisse in der Gruppe mit einem Ziel-Hämoglobin von 14 g/dl ebenfalls höher.
Krebspatienten, die eine Chemotherapie erhalten
In einer prospektiven, randomisierten doppelblinden, plazebo-kontrollierten Studie, welche mit 314 Patienten mit Lungenkrebs, die eine platinhaltige Chemotherapie erhielten, durchgeführt wurde, zeigte sich bei den Patienten unter Darbepoetin alfa eine signifikante Reduktion der Transfusionsrate (p <0,001).
Klinische Studien haben gezeigt, dass Darbepoetin alfa eine ähnliche Wirkung hat, wenn es als Einzeldosis entweder einmal alle 3 Wochen, einmal alle 2 Wochen oder wöchentlich verabreicht wird, und zwar ohne Anstieg des Bedarfs der Totaldosis.
Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Therapie mit Aranesp einmal alle 3 Wochen zur Verminderung erforderlicher Erythrozyten-Transfusionen bei Patienten mit Chemotherapie wurde in einer randomisierten doppelblinden multinationalen Studie beurteilt. Die Studie umfasste 705 anämische Patienten mit nicht-myeloischen malignen Erkrankungen unter multizyklischer Chemotherapie. Die Patienten erhielten randomisiert Aranesp 500 µg einmal alle 3 Wochen oder 2,25 µg/kg einmal pro Woche. In beiden Gruppen reduzierte man die Dosierung gegenüber der vorhergehenden Dosis um 40% (d.h. eine erste Dosisreduktion auf 300 µg in der Gruppe mit dreiwöchentlicher Applikation und auf 1,35 µg/kg in derjenigen mit wöchentlicher Applikation), wenn der Hämoglobinwert innerhalb von 14 Tagen um mehr als 1 g/dl anstieg. In der Gruppe mit dreiwöchentlicher Applikation benötigten 72% der Patienten Dosisreduktionen und in derjenigen mit wöchentlicher Applikation benötigten 75% Dosisreduktionen. Gemäss dieser Studie sind 500 µg einmal alle 3 Wochen mit der Applikation einmal pro Woche vergleichbar in Bezug auf die Häufigkeit mindestens einer Erythrozyten-Transfusion ab Woche 5 bis zum Ende der Behandlungsphase.
In einer prospektiven, randomisierten doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie, welche mit 344 anämischen Patienten mit lymphoproliferativen malignen Erkrankungen und unter einer Chemotherapie durchgeführt wurde, zeigten sich eine signifikante Reduktion des Transfusionsbedarfs und eine Verbesserung des Ansprechens hinsichtlich des Hämoglobinwertes (p <0,001). Eine Besserung des Erschöpfungszustandes, gemessen anhand des «Functional Assessment of Cancer Therapy-Fatigue» (FACT-fatigue) Scores, wurde ebenfalls beobachtet.
Erythropoetin ist ein Wachstumsfaktor, der primär die Bildung von Erythrozyten anregt. Erythropoetinrezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen exprimiert werden.
In 6 kontrollierten Studien mit ESAs bei Krebspatienten sind sicherheitsrelevante Anzeichen für erhöhte Mortalität oder Tumorprogression beobachtet worden. Zwei dieser Studien schlossen Patienten mit Brustkrebs (n= 939) oder malignen Lymphom (n= 344) ein, die mit Chemotherapie behandelt wurden. Die Hämoglobinzielkonzentration lag in beiden Studien bei ≥13 g/dl. Beide Studien zeigten ein verringertes Gesamtüberleben bei ESA-Gabe, aber keine Auswirkungen auf die Tumorprogression. Eine systematische Überprüfung aller vorliegenden kontrollierten Daten bei Patienten unter Chemotherapie (einschliesslich der beiden oben genannten Studien) ergab ein Chancenverhältnis (Odds Ratio) des Gesamtüberlebens bei Verwendung von ESA von 0,99 (95% VI; 0,72, 1,36; 30 Studien und 6’282 Patienten).
Die übrigen 4 Studien mit sicherheitsrelevanten Anzeichen wurden in Versuchspopulationen durchgeführt, für die ESAs nicht zugelassen sind. Zwei der Studien untersuchten Patienten, die weder eine Chemotherapie noch eine Bestrahlungstherapie erhielten. Eine Studie untersuchte Patienten mit Nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) (n= 70) und mit einem Hämoglobinzielwert von 12–14 g/dl, die andere Studie untersuchte Patienten mit verschiedenen Tumorarten (n= 989) und einem Hämoglobinzielwert von 12 g/dl. Beide Studien berichteten ein reduziertes Gesamtüberleben in Verbindung mit der Verabreichung von ESAs, führten aber keine Bestimmung der Tumorprogression durch. Zwei Studien schlossen Patienten mit Kopf- und Halstumoren (n= 351 und n= 522) ein, die nur eine Bestrahlungstherapie erhielten und für die ein Hämoglobinzielwert von >14 g/dl angesetzt wurde. Beide Studien zeigten eine reduzierte lokoregionale Tumorkontrolle und einen Trend in Richtung eines verringerten Gesamtüberlebens bei ESA-behandelten Patienten.
Diese 6 Studien (mit 3’215 Patienten) haben bei Patienten mit Anämie einhergehend mit verschiedenen, häufig vorkommenden Krebserkrankungen, die rekombinantes humanes Erythropoetin erhielten, im Vergleich zur Kontrollgruppe eine unerklärbare statistisch signifikante höhere Mortalität aufgezeigt. Das in diesen Studien festgestellte Gesamtüberleben liess sich durch Unterschiede in der Inzidenz von Thrombose und verwandten Komplikationen zwischen den ESA-behandelten Patienten und denen in der Kontrollgruppe nicht zufriedenstellend erklären.
Es wurde eine systematische Überprüfung von 57 klinischen Studien mit 9’000 Krebspatienten durchgeführt, die eine Chemotherapie, eine Bestrahlungstherapie oder gar keine Behandlung erhielten und mit einem ESA- oder einem Kontrollpräparat behandelt wurden. In dieser Analyse ergab sich für das Gesamtüberleben ein Odds Ratio von 1,08 zu Gunsten der Kontrollgruppe (95% VI: 0,99, 1,18; 42 Studien und 8’167 Patienten).
Bei den mit ESA behandelten Patienten wurde ein erhöhtes relatives Risiko für thromboembolische Ereignisse festgestellt (RR 1,67, 95% VI: 1,35, 2,06; 35 Studien und 6’769 Patienten).
Es ist unklar, inwieweit diese Resultate für die Verabreichung von ESAs bei Krebspatienten, die mit einer Chemotherapie behandelt wurden, um eine Hämoglobinkonzentration von unter 13 g/dl zu erreichen, eine Rolle spielt, da nur wenige Prüfdaten über Patienten mit diesen Merkmalen zur Verfügung standen.
In einer Studie, in welcher anämische Tumorpatienten ohne Chemo- und Radiotherapie mit Darbepoetin alfa behandelt wurden – eine Population, für die Aranesp nicht indiziert ist – ist es zu einer Erhöhung der Mortalität unter Aranesp im Vergleich zu Plazebo gekommen. Der Grund für diesen Unterschied ist unklar. Ausserdem konnte in dieser Studie keine signifikante Abnahme des Transfusionsbedarfs unter Aranesp erreicht werden. Aranesp sollte ausschliesslich bei anämischen Tumorpatienten unter Chemotherapie eingesetzt werden.
PharmakokinetikAufgrund seines erhöhten Kohlenhydratgehalts bleibt der Spiegel von Darbepoetin alfa im Blutkreislauf ca. 3-mal länger über der minimalen, die Erythropoese stimulierenden Konzentration als die äquimolare Dosis von rHuEPO. Daher kann Darbepoetin alfa seltener verabreicht werden, um das gleiche biologische Ansprechen zu erreichen.
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
Zur Pharmakokinetik von Darbepoetin alfa wurden klinische Studien bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz nach intravenöser und subkutaner Gabe durchgeführt.
Absorption
Die Bioverfügbarkeit beträgt nach subkutaner Verabreichung 37%.
Bei beiden Applikationsarten wurde in klinischen Studien eine minimale Akkumulation beobachtet.
Distribution
Das Verteilungsvolumen (V) entspricht ungefähr dem Plasmavolumen (50 ml/kg).
Elimination
Die terminale Halbwertzeit von Darbepoetin alfa liegt nach intravenöser Gabe bei 21 Stunden (Standardabweichung [SD] 7,5). Wird Darbepoetin alfa monatlich subkutan in Dosen zwischen 0,6–2,1 µg/kg verabreicht, beträgt die terminale Halbwertszeit 73 Stunden (SD 24).
Die Clearance von Darbepoetin alfa beträgt 1,9 ml/Stunde/kg (SD 0,56).
In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass die renale Clearance minimal ist (bis zu 2% der Gesamtclearance) und die Serumhalbwertzeit nicht beeinflusst.
Daten von 809 Patienten, welche Aranesp in europäischen klinischen Studien erhalten haben, wurden analysiert, um die Dosis, die für die Erhaltung des Hämoglobinwertes notwendig ist, zu bestimmen; zwischen der intravenösen oder subkutanen Injektionsart wurde kein Unterschied bezüglich der zu verabreichenden durchschnittlichen wöchentlichen Dosis beobachtet. Ausserdem haben klinische Studien gezeigt, dass bei Patienten, die von hohen intravenös verarbreichten Dosen rHuEPO umgestellt wurden, aufgrund der höheren Potenz von Aranesp, Dosisanpassungen vorgenommen worden mussten, um eine überschiessende Hämotopoese zu korrigieren.
Pädiatrie
Die Pharmakokinetik von Darbepoetin alfa war bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz in s.c und i.v. Verabreichung vergleichbar
Krebspatienten, die eine Chemotherapie erhalten
Nach subkutaner Applikation von 2,25 µg/kg bei erwachsenen Krebspatienten wurde eine mittlere maximale Konzentration von 10,6 ng/ml (SD 5,9) Darbepoetin alfa nach einer durchschnittlichen Zeit von 91 Stunden (SD 19,7) erreicht. Diese Parameter zeigten über einen breiten Dosierungsbereich (0,5 bis 8 µg/kg wöchentlich und 3 bis 9 µg/kg zweiwöchentlich) eine Dosis-lineare Pharmakokinetik. Die pharmakokinetischen Parameter veränderten sich bei mehrmaliger Anwendung über 12 Wochen (Dosierung wöchentlich oder zweiwöchentlich) nicht. Mit Erreichen des Fliessgleichgewichts kam es zu einem erwarteten mässigen (<2-fachen) Anstieg der Serumkonzentration. Jedoch gab es keine unerwartete Akkumulation bei wiederholter Anwendung.
Elimination
Zur Bestimmung der terminalen Halbwertszeit wurde eine Pharmakokinetikstudie bei Patienten mit chemotherapieinduzierter Anämie durchgeführt. Die Patienten erhielten subkutan 6,75 µg/kg Darbepoetin alfa alle 3 Wochen in Kombination mit einer Chemotherapie. In dieser Studie betrug die mittlere (SD) terminale Halbwertszeit 74 (SD 27) Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es sind keine Daten über Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verfügbar.
Präklinische DatenBei allen Studien an Ratten und Hunden führte Aranesp zu deutlichen Anstiegen des Hämoglobinwertes, des Hämatokritwertes, der Erythrozytenzahl und der Retikulozyten, welche mit den erwarteten pharmakologischen Wirkungen korrespondierten. Unerwünschte Ereignisse bei sehr hohen Dosierungen wurden alle einer verstärkten pharmakologischen Wirkung (herabgesetzte Gewebsperfusion aufgrund erhöhter Blutviskosität) zugeschrieben. Diese schlossen sowohl Knochenmarksfibrose und Milzhypertrophie als auch eine Verbreiterung des EKG-QRS-Komplexes bei Hunden ein, jedoch wurden weder Herzrhythmusstörungen, noch Veränderungen des QT-Intervalls beobachtet.
Aranesp zeigte weder ein genotoxisches Potential, noch hatte es irgendeine Wirkung auf die Proliferation nicht-hämatologischer Zellen in vitro oder in vivo . In Studien zur chronischen Toxizität wurden bei keinem Gewebetyp kanzerogene oder unerwartete mitogene Reaktionen beobachtet. Das kanzerogene Potential von Darbepoetin alfa wurde nicht in Langzeit-Tierstudien untersucht.
Sonstige HinweiseDa keine Kompatibilitätsstudien vorliegen, darf Aranesp nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden oder als Infusion zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben werden.
Haltbarkeit
Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei 2 °C bis 8 °C (im Kühlschrank) lagern.
Nicht einfrieren.
Behältnis in der Verpackung lagern, um es vor Licht zu schützen.
Zur Ermöglichung der ambulanten Anwendung kann Aranesp einmalig über einen Zeitraum von maximal sieben Tagen bis zu 25 °C gelagert werden. Wenn Aranesp aus dem Kühlschrank entnommen wurde und Raumtemperatur (bis zu 25 °C) erreicht hat, muss es entweder innerhalb von 7 Tagen angewendet oder verworfen werden.
Hinweise für die Handhabung
Die Packungen enthalten eine Packungsbeilage mit Hinweisen zur Anwendung und Handhabung.
Aranesp ist ein steriles, aber nicht konserviertes Produkt. Es darf nicht mehr als eine Dosis pro Durchstechflasche, Fertigspritze oder vorgefülltem Pen (SureClick) angewendet werden. Jeder vorgefüllte Pen (SureClick) darf nur einmal verwendet werden. Jegliches in der Durchstechflasche, der Fertigspritze oder dem vorgefüllten Pen (SureClick) verbleibende Arzneimittel muss verworfen werden.
Vor der Anwendung muss die Aranesp-Lösung auf sichtbare Schwebeteile untersucht werden. Es dürfen nur farblose, klare oder leicht opaleszente Lösungen injiziert werden. Nicht schütteln. Durchstechflasche, Fertigspritze oder vorgefüllter Pen (SureClick) sollten vor der Injektion Raumtemperatur erreichen.
Die Einstichstelle sollte gewechselt werden, um Beschwerden an der Injektionsstelle zu vermeiden. Aranesp Injektionslösung in Durchstechflaschen und in Fertigspritzen sollte langsam injiziert werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Verpackungsmaterial sind gemäss lokaler Anforderungen zu entsorgen.
Zulassungsnummer55725, 55726, 57470 (Swissmedic).
ZulassungsinhaberinAmgen Switzerland AG, 6301 Zug.
Stand der InformationDezember 2008.
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