Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B03XA02
Darbepoetin alfa ist ein gentechnologisch hergestelltes, hochgradig gereinigtes Glykoprotein aus 165 Aminosäuren. Es wird aus Säugetierzellen (CHO, Chinese hamster ovary Zellen) gewonnen, in welche das Gen für das modifizierte Erythropoetin durch rekombinante Techniken eingefügt wurde. Darbepoetin alfa unterscheidet sich von rekombinatem humanen Erythropoetin durch den Einbau zusätzlicher Kohlenhydratreste, die zu einer Vergrösserung des Moleküls von 30’000 auf 37’000 Daltons führen.

Wirkungsmechanismus
Menschliches Erythropoetin ist ein endogenes Glykoproteinhormon, das durch spezifische Interaktion mit dem Erythropoetinrezeptor auf den erythroiden Vorläuferzellen im Knochenmark der Hauptregulator der Erythropoese ist. Erythropoetin wird primär von der Niere gebildet und von ihr – in Abhängigkeit von Veränderungen der Sauerstoffsättigung des Gewebes – reguliert. Die Bildung von endogenem Erythropoetin ist bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz vermindert. Der Hauptgrund für ihre Anämie ist eine Folge des Mangels an Erythropoetin. Bei Krebspatienten, die eine Chemotherapie erhalten, ist die Ätiologie der Anämie multifaktoriell. Bei diesen Patienten trägt sowohl der Mangel an Erythropoetin als auch ein vermindertes Ansprechen der erythroiden Vorläuferzellen auf endogenes Erythropoetin signifikant zu ihrer Anämie bei.

Pharmakodynamik
Darbepoetin alfa stimuliert die Erythropoese durch denselben Mechanismus wie das endogene Hormon. Darbepoetin alfa hat fünf stickstoffgebundene Kohlenhydratketten, während das endogene Hormon und die rekombinanten humanen Erythropoetine (rHuEPO) drei derartige Ketten haben. Die zusätzlichen Zuckerreste unterscheiden sich molekular nicht von denen des endogenen Hormons. Aufgrund seines erhöhten Kohlenhydratanteils hat Darbepoetin alfa eine längere terminale Halbwertszeit als rHuEPO und infolgedessen eine grössere in vivo Aktivität. Trotz dieser Veränderungen am Molekül behält Darbepoetin alfa eine sehr enge Spezifizität für den Erythropoetinrezeptor bei.

Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
In einer randomisierten prospektiven Studie wurden 1’432 anämische Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz ohne Dialyse einer Behandlung mit Epoetin alfa (rHuEPO) zugeteilt, deren Ziel die Aufrechterhaltung einer Hämoglobinkonzentration von 13,5 g/dl oder 11,3 g/dl war. In der Gruppe mit der höheren Hämoglobinkonzentration kam es bei 125 der 715 Patienten (18%) zu einem schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignis (Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz), im Vergleich zu 97 von 717 Patienten (14%) in der Gruppe mit der niedrigeren Hämoglobinkonzentration (Hazard Ratio [HR] 1,3; 95% Vertrauensintervall 1,0–1,7 und p= 0,03).
Ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse zeigte sich auch in einer randomisierten prospektiven Studie bei 1’265 Hämodialyse-Patienten mit klinisch manifester Herzerkrankung (ischämische Herzkrankheit oder Herzinsuffizienz). In dieser Studie teilte man die Patienten einer Behandlung mit Epoetin alfa mit dem Ziel zu, das Hämoglobin auf dem Niveau von entweder 14 ± 1 g/dl oder 10 ± 1 g/dl zu halten. Die Mortalität war bei den 634 Patienten mit dem Ziel-Hämoglobinwert 14 g/dl höher (35%) als bei den 631 Patienten mit dem Ziel-Hämoglobin 10 g/dl (29%). Der Grund für die in dieser Studie beobachtete erhöhte Mortalität ist unbekannt, doch war die Inzidenz der nicht tödlichen Myokardinfarkte, der Thrombosen im Gefässzugang und der anderen thrombotischen Ereignisse in der Gruppe mit einem Ziel-Hämoglobin von 14 g/dl ebenfalls höher.

Krebspatienten, die eine Chemotherapie erhalten
In einer prospektiven, randomisierten doppelblinden, plazebo-kontrollierten Studie, welche mit 314 Patienten mit Lungenkrebs, die eine platinhaltige Chemotherapie erhielten, durchgeführt wurde, zeigte sich bei den Patienten unter Darbepoetin alfa eine signifikante Reduktion der Transfusionsrate (p <0,001).
Klinische Studien haben gezeigt, dass Darbepoetin alfa eine ähnliche Wirkung hat, wenn es als Einzeldosis entweder einmal alle 3 Wochen, einmal alle 2 Wochen oder wöchentlich verabreicht wird, und zwar ohne Anstieg des Bedarfs der Totaldosis.
Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Therapie mit Aranesp einmal alle 3 Wochen zur Verminderung erforderlicher Erythrozyten-Transfusionen bei Patienten mit Chemotherapie wurde in einer randomisierten doppelblinden multinationalen Studie beurteilt. Die Studie umfasste 705 anämische Patienten mit nicht-myeloischen malignen Erkrankungen unter multizyklischer Chemotherapie. Die Patienten erhielten randomisiert Aranesp 500 µg einmal alle 3 Wochen oder 2,25 µg/kg einmal pro Woche. In beiden Gruppen reduzierte man die Dosierung gegenüber der vorhergehenden Dosis um 40% (d.h. eine erste Dosisreduktion auf 300 µg in der Gruppe mit dreiwöchentlicher Applikation und auf 1,35 µg/kg in derjenigen mit wöchentlicher Applikation), wenn der Hämoglobinwert innerhalb von 14 Tagen um mehr als 1 g/dl anstieg. In der Gruppe mit dreiwöchentlicher Applikation benötigten 72% der Patienten Dosisreduktionen und in derjenigen mit wöchentlicher Applikation benötigten 75% Dosisreduktionen. Gemäss dieser Studie sind 500 µg einmal alle 3 Wochen mit der Applikation einmal pro Woche vergleichbar in Bezug auf die Häufigkeit mindestens einer Erythrozyten-Transfusion ab Woche 5 bis zum Ende der Behandlungsphase.
In einer prospektiven, randomisierten doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie, welche mit 344 anämischen Patienten mit lymphoproliferativen malignen Erkrankungen und unter einer Chemotherapie durchgeführt wurde, zeigten sich eine signifikante Reduktion des Transfusionsbedarfs und eine Verbesserung des Ansprechens hinsichtlich des Hämoglobinwertes (p <0,001). Eine Besserung des Erschöpfungszustandes, gemessen anhand des «Functional Assessment of Cancer Therapy-Fatigue» (FACT-fatigue) Scores, wurde ebenfalls beobachtet.
Erythropoetin ist ein Wachstumsfaktor, der primär die Bildung von Erythrozyten anregt. Erythropoetinrezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen exprimiert werden.
In 6 kontrollierten Studien mit ESAs bei Krebspatienten sind sicherheitsrelevante Anzeichen für erhöhte Mortalität oder Tumorprogression beobachtet worden. Zwei dieser Studien schlossen Patienten mit Brustkrebs (n= 939) oder malignen Lymphom (n= 344) ein, die mit Chemotherapie behandelt wurden. Die Hämoglobinzielkonzentration lag in beiden Studien bei ≥13 g/dl. Beide Studien zeigten ein verringertes Gesamtüberleben bei ESA-Gabe, aber keine Auswirkungen auf die Tumorprogression. Eine systematische Überprüfung aller vorliegenden kontrollierten Daten bei Patienten unter Chemotherapie (einschliesslich der beiden oben genannten Studien) ergab ein Chancenverhältnis (Odds Ratio) des Gesamtüberlebens bei Verwendung von ESA von 0,99 (95% VI; 0,72, 1,36; 30 Studien und 6’282 Patienten).
Die übrigen 4 Studien mit sicherheitsrelevanten Anzeichen wurden in Versuchspopulationen durchgeführt, für die ESAs nicht zugelassen sind. Zwei der Studien untersuchten Patienten, die weder eine Chemotherapie noch eine Bestrahlungstherapie erhielten. Eine Studie untersuchte Patienten mit Nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) (n= 70) und mit einem Hämoglobinzielwert von 12–14 g/dl, die andere Studie untersuchte Patienten mit verschiedenen Tumorarten (n= 989) und einem Hämoglobinzielwert von 12 g/dl. Beide Studien berichteten ein reduziertes Gesamtüberleben in Verbindung mit der Verabreichung von ESAs, führten aber keine Bestimmung der Tumorprogression durch. Zwei Studien schlossen Patienten mit Kopf- und Halstumoren (n= 351 und n= 522) ein, die nur eine Bestrahlungstherapie erhielten und für die ein Hämoglobinzielwert von >14 g/dl angesetzt wurde. Beide Studien zeigten eine reduzierte lokoregionale Tumorkontrolle und einen Trend in Richtung eines verringerten Gesamtüberlebens bei ESA-behandelten Patienten.
Diese 6 Studien (mit 3’215 Patienten) haben bei Patienten mit Anämie einhergehend mit verschiedenen, häufig vorkommenden Krebserkrankungen, die rekombinantes humanes Erythropoetin erhielten, im Vergleich zur Kontrollgruppe eine unerklärbare statistisch signifikante höhere Mortalität aufgezeigt. Das in diesen Studien festgestellte Gesamtüberleben liess sich durch Unterschiede in der Inzidenz von Thrombose und verwandten Komplikationen zwischen den ESA-behandelten Patienten und denen in der Kontrollgruppe nicht zufriedenstellend erklären.
Es wurde eine systematische Überprüfung von 57 klinischen Studien mit 9’000 Krebspatienten durchgeführt, die eine Chemotherapie, eine Bestrahlungstherapie oder gar keine Behandlung erhielten und mit einem ESA- oder einem Kontrollpräparat behandelt wurden. In dieser Analyse ergab sich für das Gesamtüberleben ein Odds Ratio von 1,08 zu Gunsten der Kontrollgruppe (95% VI: 0,99, 1,18; 42 Studien und 8’167 Patienten).
Bei den mit ESA behandelten Patienten wurde ein erhöhtes relatives Risiko für thromboembolische Ereignisse festgestellt (RR 1,67, 95% VI: 1,35, 2,06; 35 Studien und 6’769 Patienten).
Es ist unklar, inwieweit diese Resultate für die Verabreichung von ESAs bei Krebspatienten, die mit einer Chemotherapie behandelt wurden, um eine Hämoglobinkonzentration von unter 13 g/dl zu erreichen, eine Rolle spielt, da nur wenige Prüfdaten über Patienten mit diesen Merkmalen zur Verfügung standen.
In einer Studie, in welcher anämische Tumorpatienten ohne Chemo- und Radiotherapie mit Darbepoetin alfa behandelt wurden – eine Population, für die Aranesp nicht indiziert ist – ist es zu einer Erhöhung der Mortalität unter Aranesp im Vergleich zu Plazebo gekommen. Der Grund für diesen Unterschied ist unklar. Ausserdem konnte in dieser Studie keine signifikante Abnahme des Transfusionsbedarfs unter Aranesp erreicht werden. Aranesp sollte ausschliesslich bei anämischen Tumorpatienten unter Chemotherapie eingesetzt werden.