Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Aranesp wurde basierend auf einer integrierten Sicherheitsdatenbank von ca. 1’800 Patienten mit chronischem Nierenversagen (Chronic Renal Failure, CRF), welche bis zu ca. 24 Monaten behandelt wurden, evaluiert, sowie von 1’200 Krebspatienten, die bis zu 4 Monaten behandelt wurden.

Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
Die vorgelegten Daten aus kontrollierten Studien umfassen 1’598 mit Aranesp und 600 mit rHU-EPO behandelte Patienten.
Der Anteil, der Patienten, die diese Studie aufgrund eines unerwünschten Ereignisses frühzeitig beendeten, betrug 2% bei Aranesp und 4% bei rHuEPO.
Die in Tabelle 1 aufgeführten Daten fassen die unerwünschten Ereignisse zusammen, welche bei mind. 5% der Patienten mit chronischem Nierenversagen (CRF, chronic renal failure) auftraten, die in kontrollierten Studien Aranesp oder rHuEPO erhielten.
Einige der gemeldeten unerwünschten Ereignisse treten vielfach im Zusammenhang mit CRF auf oder sind häufig beobachtete Komplikationen bei der Dialyse und müssen somit nicht zwingend im Zusammenhang mit der Aranesp-Therapie stehen. Diese kontrollierten Studien zeigten keine signifikanten Unterschiede im Auftreten von unerwünschten Ereignissen zwischen Patienten, die Aranesp oder ein anderes rekombinantes Erythropoietin erhielten.
Die am häufigsten gemeldeten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse waren Thrombose des Gefässzuganges, Herzinsuffizienz, und Arrhythmien. Die am häufigsten gemeldeten sonstigen unerwünschten Ereignisse waren Infektionen, Hypertonie, Hypotonie, Myalgie, Kopfschmerzen und Diarrhö. Hypertonie, Hypotonie, Fieber, Myalgie, Übelkeit und Brustschmerzen waren die häufigsten Ereignisse, die eine klinische Intervention (z.B. Abbruch der Behandlung, Anpassung der Dosierung oder Behandlung der Symptome) erforderten. In den Studien sind in der Behandlungsgruppe mit Aranesp 7% und derjenigen mit rHuEPO 6% der Patienten an den Folgen der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse gestorben.

Thrombotische Ereignisse
Die Häufigkeit eines thrombotischen Ereignisses (z.B. Thrombose des Gefässzuganges, venöse Thrombose und Lungenembolie) aufgrund einer Aranesp-Therapie oder aufgrund einer Behandlung mit einem anderen rekombinanten Erythropoietin war in diesen Studien ähnlich. Andere klinisch-signifikante Ereignisse (akuter Myokardinfarkt, epileptischer Anfall, Schlaganfall und transiente Ischä­mie) traten bei Patienten, die mit Aranesp behandelt wurden in ≤2% auf. Diese Ereignisse waren damit ähnlich häufig, wie bei Patienten die ein anderes rekombinantes Erythropoietin erhielten.

Konvulsionen
In sehr seltenen Fällen wurden bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz Konvulsionen unter Aranesp berichtet.

Immunogenität
Grundsätzlich haben alle therapeutischen Proteine das Potential eine Immunantwort auszulösen. Im Zusammenhang mit Erythropoetin-Antikörpern wurden sehr seltene Fälle von Erythroblastopenie (PRCA) bei Patienten, die mit einem anderen rekombinanten Erythropoietin behandelt wurden beschrieben. Durch die grosse Ähnlichkeit von Aranesp mit dem endogenen Erythropoietin besteht die theoretische Möglichkeit einer Immunreaktion bei einer Aranesp-Behandlung.
In vereinzelten Fällen wurde über neutralisierende anti-Erythopoetin-Antikörper vermittelte Eryblastopenie (PRCA) in Zusammenhang mit der Aranesp Behandlung berichtet. Falls eine PRCA diagnostiziert wird, muss die Behandlung mit Aranesp unterbrochen werden und Patienten sollten nicht auf andere Erythropoetische Wirkstoffe umgestellt werden (siehe Abschnitt: «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In seltenen Fällen wurden in Verbindung mit Aranesp mögliche schwerwiegende allergische Reaktionen, wie z.B. Dyspnoe, Hautausschlag und Urtikaria beschrieben. Da die Symptome nach Wiederaufnahme der Behandlung erneut auftraten, könnte in einigen Fällen ein kausaler Zusammenhang bestehen. Bei einer anaphylaktischen Reaktion sollte Aranesp sofort abgesetzt werden und eine entsprechende Therapie eingeleitet werden.

Tabelle 1

Ereignisse               Mit Darbepoetin  Mit rHuEPO
                         alfa behandelte  behandelte
                         Patienten        Patienten 
                         (n= 1598)        (n= 600)  
----------------------------------------------------
Körper als Ganzes                                   
Periphere Ödeme          11%              17%       
Müdigkeit                 9%              11%       
Fieber                    9%               9%       
Flüssigkeitsüberladung    6%               8%       
Infektion vom Gefäss-                               
 zugang                   6%               6%       
Grippe-ähnliche Symptome  6%               8%       
Hämorrhagie am Gefäss-                              
 zugang                   6%               8%       
Asthenie                  5%               8%       
Brustschmerzen,                                     
 unspezifisch             6%               9%       
----------------------------------------------------
Herz/Kreislauf                                      
Hypertonie               23%              26%       
Hypotonie                22%              25%       
Thrombose                                           
 vom Gefässzugang         8%              14%       
Angina Pectoris           8%               8%       
Arrhythmie/Herzstill-                               
 stand                   10%              16%       
Herzinsuffizienz          6%               5%       
----------------------------------------------------
Muskulo-Skeletal System                             
Myalgie                  21%              27%       
Arthralgie               11%              13%       
Gliederschmerzen         10%              16%       
Rückenschmerzen           8%              12%       
----------------------------------------------------
Nervensystem                                        
Kopfschmerzen            16%              18%       
Schwindelanfälle          8%              15%       
----------------------------------------------------
Gastrointestinaltrakt                               
Diarrhö                  15%              21%       
Erbrechen                15%              20%       
Übelkeit                 14%              24%       
Bauchschmerzen           12%              17%       
Obstipation               5%               8%       
----------------------------------------------------
Atemwege                                            
Infektion der oberen                                
 Luftwege                14%              23%       
Dyspnoe                  12%              18%       
Husten                   10%              10%       
Bronchitis                6%               5%       
----------------------------------------------------
Haut                                                
Pruritus                  8%               7%       
Schmerz an Injektions-                              
 stelle                   7%               1%       
----------------------------------------------------
Immunsystem                                         
Infektion, andere        27%              32%

Krebspatienten
Die Häufigkeit von Bluthochdruck und nicht thrombotischen kardiovaskulären Ereignissen waren in klinischen Studien, in welchen Darbepoetin alfa subkutan verabreicht wurde, bei Krebspatienten unter Placebo, rHuEPO oder Darbepoetin, vergleichbar. Darüber hinaus standen diese unerwünschten Ereignisse weder mit der Hämoglobinkonzentration (<13 versus >13 g/dl) noch mit einem schnellen Anstieg des Hämoglobinwertes (>2,0 g/dl in 4 Wochen) im Zusammenhang.
In klinischen Studien zeigte sich eine erhöhte Häufigkeit von thrombotischen Ereignissen bei Krebspatienten (6,1%), die eine Aranesp Therapie erhielten gegenüber mit Placebo (3,4%) behandelten Patienten. Bei Patienten mit thrombotischen Ereignissen in der Vorgeschichte, sollte der Arzt eine sorgfältige Nutzen/Risiko Abwägung hinsichtlich einer Aranesp Therapie durchführen.
Im Allgemeinen waren die unerwünschten Ereignisse, die in klinischen Studien mit Aranesp bei Krebspatienten, die gleichzeitig Chemotherapie erhielten, berichtet wurden, in Übereinstimmung mit der zu Grunde liegenden Erkrankung und deren Behandlung mit Chemotherapie.

Muskulo-skeletal System
Häufig: Arthralgie.

Körper als Ganzes
Häufig: Periphere Ödeme.

Haut
Häufig: Schmerz an Injektionsstelle.
Schmerz an der Injektionsstelle war die häufigste gemeldete Nebenwirkung (<5%). Das unangenehme Gefühl an der Injektionsstelle war generell mild und vorübergehend.

Gefässsystem
Häufig: Thrombotische Ereignisse.