Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C09CA03
Wirkungsmechanismus
Das aktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) ist Angiotensin II, das durch das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) aus Angiotensin I gebildet wird. Angiotensin II bindet an spezifische Rezeptoren, die sich in den Zellmembranen verschiedener Gewebe befinden. Es besitzt eine Vielzahl physiologischer Wirkungen, insbesondere beeinflusst es direkt und indirekt die Regulierung des Blutdrucks. Angiotensin II ist ein starker Vasokonstriktor und hat eine direkte pressorische Wirkung. Ausserdem fördert es die Natriumretention und stimuliert die Aldosteronsekretion.
Valsartan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist. Valsartan besitzt eine selektive Wirkung auf den AT1-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Effekte von Angiotensin II verantwortlich ist. Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II nach AT1-Rezeptor-Blockade durch Valsartan können die freien AT2-Rezeptoren stimulieren. Dies scheint der Wirkung des AT1-Rezeptors zusätzlich entgegenzuwirken. Valsartan übt keinerlei partiell agonistische Wirkung auf den AT1-Rezeptor aus. Seine Affinität zum AT1-Rezeptor ist ungefähr 20'000-fach stärker als die für den AT2-Rezeptor. Valsartan hemmt das ACE (= Kininase II), das Enzym, welches Angiotensin I zu Angiotensin II konvertiert und Bradykinin abbaut, nicht. Es ist unwahrscheinlich, dass Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Hustenreiz verursachen, da sie weder auf das ACE wirken, noch Bradykinin oder Substanz P verstärken. In vergleichenden klinischen Studien mit Valsartan und einem ACE-Hemmer war die Häufigkeit von trockenem Husten bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, signifikant geringer (p < 0.05) als bei denen, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2.6% vs. 7.9%). In einer klinischen Studie an Patienten, bei denen zuvor unter der Therapie mit einem ACE-Hemmer trockener Husten aufgetreten war, kam es unter Valsartan bei 19.5%, unter einem Thiaziddiuretikum bei 19.0% und unter einem ACE-Hemmer bei 68.5% der Patienten zu Husten (p < 0.05). Valsartan hat keine Wirkung auf andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle mit bekannter Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation.
Pharmakodynamik
Klinische Wirksamkeit
Hypertonie
Valsartan senkt bei Patienten mit Hypertonie den Blutdruck, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen.
Bei den meisten Patienten setzt die antihypertone Wirkung innerhalb von 2 h nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis ein; die maximale Blutdrucksenkung wird nach 4-6 h erreicht. Die antihypertone Wirkung hält nach Einnahme über 24 h an. Die maximale Blutdrucksenkung wird im Allgemeinen 2 - 4 Wochen nach Therapiebeginn erreicht und bei Langzeittherapie aufrechterhalten. Die gleichzeitige Verabreichung von Hydrochlorothiazid bewirkt eine signifikant stärkere Senkung des Blutdrucks.
Absetzen von Valsartan führt zu keinem schnellen Blutdruckanstieg (Rebound) oder anderen unerwünschten Ereignissen.
Valsartan verändert die Nüchternwerte von Gesamtcholesterin, Triglyzeriden, Serumglukose oder Harnsäurespiegel bei Hypertonikern nicht.
Herzinsuffizienz
Hämodynamik und Neurohormone: In eine hämodynamische Studie mit insgesamt 116 Patienten, davon 36.3% im Stadium NYHA II, 46% im Stadium NYHA III und 17.7% im Stadium NYHA IV, wurden nur Patienten aufgenommen, die während mindestens 6 Monaten vor Studienbeginn nicht mit ACE-Hemmern behandelt worden waren. In dieser Studie senkte Valsartan nach Behandlung während 28 Tagen signifikant den pulmonar-kapillären Verschlussdruck, den systemischen Gefässwiderstand und den systolischen Blutdruck und steigerte das Herzminutenvolumen. In der Val-HeFT-Langzeitstudie wurden das Plasma-Noradrenalin und das natriuretische Peptid BNP (brain natriuretic peptide) durch Valsartan im Vergleich zu Placebo gegenüber dem Ausgangswert signifikant gesenkt.
Klinische Studie: Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial, Herzinsuffizienzstudie) war eine multinationale, doppelblinde Studie mit 5'010 herzinsuffizienten Patienten im Stadium NYHA II (62%) bis IV (2%) und einer linksventrikulären Auswurffraktion < 40%. Die Basistherapie war vom behandelnden Arzt gewählt, und die Patienten erhielten randomisiert Placebo oder Valsartan, das von 40 mg zweimal täglich bis zur höchsten tolerierten Dosis oder 160 mg zweimal täglich auftitriert wurde. Ohne begleitende ACE-Hemmer Therapie waren 181 Patienten unter Placebo und 185 Patienten unter Valsartan. Die Beobachtungsdauer betrug durchschnittlich etwa 2 Jahre. Es gab zwei primäre Endpunkte, die beide als Zeit bis zum ersten Ereignis erfasst wurden: Gesamtmortalität und herzinsuffizienzbedingte Morbidität, letztere definiert als Gesamtmortalität, plötzlicher Tod mit Reanimation, Hospitalisierung infolge Herzinsuffizienz oder Notwendigkeit intravenöser inotroper oder vasodilatierender Arzneimittel während mindestens 4 h.
Valsartan verbesserte die herzinsuffizienzbedingte Morbidität in der Untergruppe von 7% Patienten, die keinen ACE-Hemmer erhielten, nicht aber in der Gruppe mit gleichzeitiger ACE-Hemmer Therapie. Die folgenden Daten beziehen sich auf die Untergruppe ohne ACE-Hemmer.

Patienten, die Valsartan erhielten, zeigten eine Erhöhung der Ejektionsfraktion und eine Reduktion des linksventrikulären diastolischen Innendurchmessers (LVIDD) im Vergleich zu Placebo.
Die Wirkungen waren im Allgemeinen konstant in den nach Alter und Geschlecht definierten Untergruppen. Die Zahl schwarzer Patienten war zu klein für eine aussagekräftige Beurteilung dieser Untergruppe.
Status nach Myokardinfarkt
Bei der VALIANT-Studie (Valsartan In Acute Myocardial Infarction) handelte es sich um eine randomisierte, kontrollierte, multinationale, doppelblinde klinische Studie mit 14703 Patienten nach akutem Myokardinfarkt mit symptomatischer oder radiologischer Evidenz einer linksventrikulären Insuffizienz und/oder linksventrikulären systolischen Dysfunktion (gemessen als Auswurffraktion ≤40% bei Radionuclid-Ventrikulographie, oder ≤35% bei Echokardiographie oder durch ventrikuläre Kontrastangiographie). Die Patienten wurden 12 Stunden bis 10 Tage nach Auftreten der Symptome eines Myokardinfarkts in eine der folgenden drei Behandlungsgruppen randomisiert: Valsartan (Anfangsdosis 20 mg 2 x täglich, schrittweise erhöht auf die höchste vom Patienten vertragene Dosis bis zu maximal 160 mg 2 x täglich), der ACE-Hemmer Captopril (Anfangsdosis 6.25 mg 3 x täglich, erhöht auf die höchste vom Patienten vertragene Dosis bis zu maximal 50 mg 3 x täglich), oder eine Kombination von Valsartan und Captopril. In der Kombinationsgruppe war die Anfangsdosis von Valsartan 20 mg 2 x täglich und wurde bis auf die höchste vom Patienten vertragene Dosis bis zu maximal 80 mg 2 x täglich erhöht; Captopril wurde gleich dosiert wie bei der Monotherapie. Die Beobachtungsdauer erstreckte sich im Mittel über zwei Jahre. Die mittlere Tagesdosis von Diovan in der Monotherapie betrug 217 mg. Die Grundtherapie umfasste Acetylsalicylsäure (91%), Betablocker (70%), ACE-Hemmer (40%), Thrombolytika (35%) und Statine (34%). Die Studienpopulation bestand aus 69% Männern und 94% Kaukasiern; 53% waren 65 Jahre alt oder älter. Primärer Studien-Endpunkt war die Gesamtmortalität.
Valsartan war gleich wirksam wie Captopril bei der Reduktion der Gesamtmortalität nach Myokardinfarkt. Die Gesamtmortalität war in allen drei Behandlungsgruppen ähnlich: Valsartan (19.9%), Captopril (19.5%), Valsartan + Captopril (19.3%). Die Kombination von Valsartan und Captopril ergab keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber Captopril als Monotherapie. Bezüglich Alter, Geschlecht, Rassenzugehörigkeit, Grundtherapie und Ko-Morbidität ergaben sich keine Unterschiede. Valsartan war sowohl wirksam hinsichtlich der Reduktion der kardiovaskulären Mortalität, der Hospitalisierung wegen Herzversagens und des Auftretens eines erneuten Myokardinfarkts, der Wiederbelebung nach Herzstillstand und des nicht-tödlichen Herzinfarktes (gemischter sekundärer Endpunkt), als auch hinsichtlich der Verlängerung der Zeit bis zu einem dieser Ereignisse.
Es gab keine Unterschiede bei der Gesamtmortalität, der kardiovaskulären Mortalität oder Morbidität infolge Verabreichung von Betablockern zusammen mit Valsartan, Captopril oder der Kombinationstherapie. Unabhängig von der Studienmedikation war die Mortalität bei den Patienten ohne Behandlung mit einem Betablocker höher, was darauf hinweist, dass der bekannte Nutzen von Betablockern sich auch in dieser Studie manifestiert hat. Anderseits ist der Nutzen einer Behandlung mit Valsartan, Captopril oder ihrer Kombination bei mit Betablockern behandelten Patienten erhalten geblieben.
Pädiatrie
Die antihypertensive Wirkung von Valsartan wurde in vier randomisierten, doppelblinden klinischen Studien bei 561 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 18 Jahren und bei 165 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 6 Jahren beurteilt. Nierenerkrankungen und Erkrankungen der Harnwege sowie Adipositas waren die häufigsten Grunderkrankungen, die möglicherweise zur Hypertonie der in diese Studien eingeschlossenen Kinder beigetragen haben.
Klinische Erfahrung bei Kindern im Alter von 6 Jahren und älter
In einer klinischen Studie bei 261 hypertensiven pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren erhielten Patienten mit einem Körpergewicht <35 kg 10, 40 oder 80 mg Valsartan Filmtabletten täglich (niedrige, mittlere und hohe Dosen) und Patienten mit einem Körpergewicht ≥35 kg 20, 80 oder 160 mg Valsartan Filmtabletten täglich (niedrige, mittlere und hohen Dosen). Nach 2 Wochen senkte Valsartan dosisabhängig sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck. Insgesamt senkten die drei Valsartan-Dosislevel (niedrig, mittel und hoch) den systolischen Blutdruck signifikant um 8, 10 bzw. 12 mmHg gegenüber dem Ausgangswert. Die Patienten wurden erneut randomisiert, wodurch sie entweder weiterhin die gleiche Dosis Valsartan erhielten oder auf Placebo wechselten. Bei den Patienten, die weiterhin die mittleren bzw. die hohen Dosen Valsartan erhielten, war der systolische Blutdruck am Ende des Dosierungsintervalls um 4 bzw. 7 mmHg niedriger als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Bei den Patienten, die die niedrige Dosis Valsartan erhielten, war der systolische Blutdruck am Ende des Dosierungsintervalls mit dem der Patienten unter Placebo vergleichbar. Insgesamt war die dosisabhängige antihypertensive Wirkung von Valsartan über alle demografischen Subgruppen konsistent.
In einer weiteren klinischen Studie, in die 300 hypertensive Patienten im Alter von 6 bis 18 Jahren eingeschlossen wurden, wurden geeignete Patienten einer Behandlung mit Valsartan oder Enalapril Filmtabletten während 12 Wochen randomisiert zugewiesen. Patienten mit einem Körpergewicht ≥18 kg und <35 kg erhielten 80 mg Valsartan bzw. 10 mg Enalapril; Patienten mit einem Körpergewicht ≥35 kg und <80 kg erhielten 160 mg Valsartan bzw. 20 mg Enalapril, und Patienten mit einem Körpergewicht ≥80 kg erhielten 320 mg Valsartan bzw. 40 mg Enalapril. Die Senkungen des systolischen Blutdrucks waren bei den Patienten unter Valsartan (15 mmHg) und unter Enalapril (14 mmHg) vergleichbar (p-Wert für Nicht-Unterlegenheit <0,0001). Konsistente Ergebnisse wurden für den diastolischen Blutdruck mit Senkungen um 9,1 mmHg unter Valsartan bzw. um 8,5 mmHg mit Enalapril beobachtet.
Klinische Erfahrung bei Kindern unter 6 Jahren
Bei Patienten im Alter von 1 bis 6 Jahren wurden zwei klinische Studien mit 90 bzw. 75 Patienten durchgeführt. Kinder unter 1 Jahr wurden in diese Studien nicht eingeschlossen. In der ersten Studie wurde die Wirksamkeit von Valsartan im Vergleich zu Placebo bestätigt, jedoch konnte keine Dosis-Wirkungsbeziehung gezeigt werden. In der zweiten Studie waren höhere Dosen Valsartan mit einer stärkeren Blutdrucksenkung verbunden, aber der Dosis-Wirkungs-Trend erreichte keine statistische Signifikanz und der Behandlungsunterschied im Vergleich zu Placebo war nicht signifikant. Aufgrund dieser Inkonsistenzen wird Valsartan für diese Altersgruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen).