Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Karzinogenität und Fertilität, und abgesehen von Fötotoxizität bei Kaninchen, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Toxizität bei wiederholter Gabe
In präklinischen Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200 - 600 mg/kg Körpergewicht/Tag) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei beiden Arten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.
Genotoxizität
In verschiedenen in vitro und in vivo Standardstudien zur Genotoxizität konnte für Valsartan kein mutagenes Potenzial weder auf Gen- noch auf Chromosom- Ebene festgestellt werden.
Kanzerogenität
Bei der Verabreichung von Valsartan mit dem Futter in Dosierungen von bis zu 160 bzw. 200 mg/kg/Tag über 2 Jahre an Mäuse und Ratten ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine Kanzerogenität.
Reproduktionstoxizität
Valsartan hatte keine unerwünschten Auswirkungen auf die reproduktive Leistung von männlichen und weiblichen Ratten bei oral verabreichten Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag.
Bei Studien zur embryofetalen Entwicklung (Segment II) bei Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde gemeinsam mit mütterlicher Toxizität für Valsarten-Dosierungen von ≥600 mg/kg/Tag bei Ratten und von 10 mg/kg/Tag bei Kaninchen Fetotoxizität festgestellt.
Die Nachkommen von Ratten, die während des letzten Trimenons und während der Laktation mit 600 mg/kg/Tag behandelt wurden, zeigten eine leicht reduzierte Überlebensrate und einen leichten Entwicklungsrückstand. Die präklinischen Hauptbefunde bezüglich Sicherheit sind auf die pharmakologische Wirkung der Substanz zurückzuführen und haben keine klinische Bedeutung gezeigt.
Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
Die tägliche orale Verabreichung von Valsartan in niedrigen Dosen von 1 mg/kg/Tag (etwa 10-35% der bei pädiatrischen Patienten empfohlenen Höchstdosis von 4 mg/kg/Tag auf Basis der systemischen Exposition) bei neonatalen/juvenilen Ratten (vom 7. bis zum 70. postnatalen Tag) führte zu dauerhaften, irreversiblen Nierenschäden. Die genannten Auswirkungen stellen eine erwartete überschiessende pharmakologische Wirkung von ACE-Hemmern und Angiotensin II-Typ 1-Blockern dar; solche Wirkungen werden beobachtet, wenn Ratten während der ersten 13 Lebenstage behandelt werden. Dieser Zeitraum entspricht 36 Schwangerschaftswochen beim Menschen und kann sich beim Menschen gelegentlich auf bis zu 44 Wochen nach der Empfängnis verlängern. Die Ratten wurden in der juvenilen Valsartan-Studie bis zum Tag 70 behandelt und Auswirkungen auf die Nierenreifung (4 bis 6 Wochen postnatal) können nicht ausgeschlossen werden. Beim Menschen ist die funktionelle Nierenreifung ein fortdauernder Prozess während des ersten Lebensjahres. Folglich kann eine klinische Relevanz bei Kindern <1 Jahr nicht ausgeschlossen werden, während die präklinischen Daten nicht auf Sicherheitsprobleme bei Kindern über 1 Jahr hindeuten.