AMZV 9.11.2001

Zusammensetzung

Wirkstoff: Parecoxib (als Parecoxib-Natrium).

Hilfsstoffe

Pulver: Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O; Phosphorsäure und/oder Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung).

Lösungsmittel: Natrii chloridi solutio 0,9%; Salzsäure oder Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung.
20 mg Stechampulle: Jede Stechampulle enthält 21,18 mg Parecoxib-Natrium (ergibt gelöst 20 mg Parecoxib).
40 mg Stechampulle: Jede Stechampulle enthält 42,36 mg Parecoxib-Natrium (ergibt gelöst 40 mg Parecoxib).
Nach dem Auflösen beträgt die endgültige Parecoxib-Konzentration der Injektionslösungen jeweils 20 mg/ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Kurzzeitbehandlung von postoperativen Schmerzen, wenn eine orale Therapie nicht indiziert ist.
Bei der Entscheidung Bextra iv/im zu verschreiben, sollte das individuelle Nutzen/Risiko-Verhältnis des Patienten (siehe Abschnitte «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») berücksichtigt werden.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis beträgt 40 mg und wird i.v. oder i.m. angewendet. Anschliessend kann je nach Bedarf alle 6 bis 12 Stunden 20 mg oder 40 mg nachdosiert werden, bis zu 80 mg pro Tag. Die intravenöse Bolusinjektion kann schnell und direkt in eine Vene oder in einen vorhandenen Infusionsschlauch injiziert werden. Die intramuskuläre Injektion soll langsam und tief in den Muskel gespritzt werden. Zur Verabreichung via Infusion siehe unter «Inkompatibilitäten».

Therapiedauer: maximal 48 Stunden. Patienten, die Parecoxib (Vorstufe zu Valdecoxib) parenteral erhalten, können auf Valdecoxib Tabletten, 1× täglich 40 mg, umgestellt werden. Die Gesamtdosis von Parecoxib und Valdecoxib zusammen soll am ersten Tag der kombinierten Gabe 80 mg nicht überschreiten. Im Anschluss wird eine maximale Tagesdosis von 40 mg Valdecoxib empfohlen.

Ältere Patienten
Im allgemeinen ist eine Dosisanpassung bei älteren Patienten (Â≥ 65 Jahre) nicht erforderlich. Bei älteren Patienten, die weniger als 50 kg wiegen, sollte die Behandlung jedoch mit der Hälfte der empfohlenen Bextra iv/im-Dosis begonnen und die maximale Tagesdosis auf 40 mg reduziert werden (siehe auch «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Score A) ist im allgemeinen keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mässigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Score B) ist die Bextra iv/im-Behandlung mit Vorsicht und mit der Hälfte der empfohlenen Dosis zu beginnen und die Tageshöchstdosis auf 40 mg zu reduzieren. Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Score C) liegen keine klinischen Erfahrungen vor, daher ist die Anwendung bei diesen Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitte «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Da die renale Ausscheidung von Valdecoxib (die aktive Substanz der Vorstufe Parecoxib) untergeordnete Bedeutung hat, ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >30 ml/Min. keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <30 ml/Min.), Dehydratation oder Hypovolämie ist die Anwendung kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche
Bextra iv/im wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht. Deshalb wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Bei Patienten, die nach Einnahme von Acetylsalicylsäure, nicht-steroidalen Entzündungshemmern (NSAR) oder anderen selektiven Cyclooxygenase-2 (COX-2) Hemmern mit Bronchospasmus, akuter Rhinitis, Nasenschleimhautpolypen, angioneurotischen Ödemen, Urtikaria oder sonstigen allergischen Erkrankungen reagiert haben.
Bei Patienten, die allergische Reaktionen auf Sulfonamide gezeigt haben.
Drittes Trimenon der Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
Patienten mit mittel bis stark eingeschränkter Nierenfunktion, Hypovolämie oder Dehydratation.
Schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Score C).
Aktive peptische Ulzerationen oder gastrointestinale Blutungen.
Entzündliche Darmerkrankungen.
Herzinsuffizienz (NYHA II-IV). Klinisch gesicherte koronare Herzkrankheit und/oder zerebrovaskuläre Erkrankungen.
Behandlung postoperativer Schmerzen nach einer koronaren Bypassoperation (CABG).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bextra iv/im wurde nach zahnchirurgischen, orthopädischen, gynäkologischen Operationen, sowie nach koronarer Bypass-Chirurgie untersucht. Mit anderen chirurgischen Eingriffen besteht wenig Erfahrung.
Für eine Behandlung mit Bextra iv/im über 2 Tage hinaus liegen begrenzte klinische Erfahrungen vor.
Obere gastrointestinale Perforationen und Blutungen sind bei mit Parecoxib behandelten Patienten aufgetreten. Patienten mit dem grössten Risiko für gastrointestinale Komplikationen unter NSAR sind ältere Patienten, Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen, Patienten, welche zusätzlich Aspirin einnehmen oder Patienten mit anamnestischen oder aktiven gastrointestinalen Erkrankungen wie Ulzerationen, Blutungen oder entzündlichen Erkrankungen. Bei den meisten Spontanrapporten über schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse handelte es sich um ältere oder geschwächte Patienten. Diese gastrointestinalen Komplikationen können jederzeit auch ohne Warnsymptome auftreten. Um dieses Risiko zu verringern, sollte die kleinste wirksame Dosis während der kürzest möglichen Therapiedauer verabreicht werden.
Patienten mit erheblichen Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse (z.B. Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit sollten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung mit Bextra iv/im behandelt werden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Im Falle von klinischen Anzeichen für eine Verschlechterung des spezifischen Krankheitszustandes bei diesen Patienten, sind entsprechende Massnahmen zu ergreifen und ein Absetzen der Behandlung mit Parecoxib ist in Erwägung zu ziehen.
Gewisse selektive COX-2-Hemmer wurden mit einem erhöhten Risiko für thrombotische kardio- und zerebrovaskuläre Komplikationen in Verbindung gebracht. Es ist nicht bekannt, ob dieses Risiko direkt mit der COX-1/COX-2 Selektivität der einzelnen NSAID korreliert. Die vorhandenen Studiendaten scheinen darauf hinzudeuten, dass das Risiko von der Dosis und der Behandlungsdauer abhängt.
Bei Patienten mit Hypertonie, Herzinsuffizienz oder einer Neigung zur vermehrten Flüssigkeitsretention in der Anamnese ist Vorsicht geboten. Da die Prostaglandinsynthese-Hemmung zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion und zu einer vermehrten Flüssigkeitsretention führen kann, ist bei der Anwendung von Parecoxib auch an Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion oder Herzinsuffizienz Vorsicht geboten (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Wie bei anderen nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR) wurden bei einigen Patienten unter Parecoxib Flüssigkeitsretentionen, Ödeme und Bluthochdruck beobachtet (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Diese Effekte können dosisabhängig sein und werden bei Dosierungen, die höher sind als die für die Langzeitanwendung empfohlenen, häufiger beobachtet. Bei Patienten mit Hypertonie, Herzinsuffizienz oder Neigung zur vermehrten Flüssigkeitsretention in der Anamnese ist die Behandlung mit Parecoxib in der niedrigsten empfohlenen Dosierung einzuleiten.
Das Risiko für das Auftreten einer Herzinsuffizienz auf Grund der Flüssigkeitsretention (siehe oben) muss in Betracht gezogen werden.
Bei der Behandlung von Schmerzen nach einer Bypassoperation besteht für Patienten ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Ereignisse, wie kardiovaskuläre/thrombotische Ereignisse (z.B. Myokardinfarkt und zerebrovaskuläre Ereignisse), renale Dysfunktion, tiefe chirurgische Infektionen oder sternale Wundheilungskomplikationen (Infektion, Wunddehiszenz), (siehe auch unter «Unerwünschte Wirkungen»). Daher ist Bextra iv/im zur Behandlung von Schmerzen unmittelbar nach Bypassoperationen kontraindiziert.
Abgesehen von koronaren Bypassoperationen ist Bextra iv/im bei anderen Eingriffen zur kardiovaskulären Revaskularisation nicht untersucht worden. Studien zu anderen chirurgischen Eingriffen ausser Bypass-Operationen schlossen nur Patienten mit dem ASA (American Society of Anesthesiology)- Status I-III ein.
Da selektive COX-2-Hemmer keine hemmende Wirkung auf die Thrombozytenaggregation besitzen, sind sie kein Ersatz für Acetylsalicylsäure zur Prophylaxe von thromboembolischen Herz-/Kreislauferkrankungen. Parecoxib kann zusammen mit «low-dose» acetylsalicylsäurehaltigen Arzneimitteln angewendet werden, da aber dadurch das Risiko von gastrointestinalen Komplikationen erhöht wird, sollte eine Therapie mit Parecoxib nur nach Abwägung des individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses durchgeführt werden.
Schwere Hautreaktionen, einschliesslich Erythema multiforme, sind bei Patienten unter Parecoxib als Postmarketing Beobachtungen gemeldet worden. Zusätzlich zu Erythema mulitforme sind bei Patienten unter Valdecoxib Dermatitis exfoliativa, Stevens-Johnson Syndrom und toxisch epidermale Nekrolyse als Postmarketing Beobachtungen gemeldet worden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Im Zusammenhang mit Stevens-Johnson Syndrom und toxisch epidermaler Nekrolyse wurden Todesfälle gemeldet. Diese schweren Hautreaktionen können für Parecoxib nicht ausgeschlossen werden (Prodrug von Valdecoxib). Das Risiko für solche Ereignisse scheint für die Patienten zu Beginn der Behandlung am höchsten zu sein; in der Mehrzahl der Fälle trat das Ereignis in den ersten beiden Behandlungswochen auf.
Bei den ersten Anzeichen eines Hautausschlages, einer Schleimhautläsion oder irgendwelchen anderen Überempfindlichkeitssymptomen muss Parecoxib abgesetzt werden. Im Vergleich mit anderen selektiven COX-2-Hemmern scheint die Melderate für schwerwiegende Hautreaktionen mit Valdecoxib höher zu liegen. Patienten mit bekannter Sulfonamidallergie können ein grösseres Risiko für Hautreaktionen haben (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Auch bei Patienten ohne bekannte Allergie gegen Sulfonamide könnte ein Risiko für schwerwiegende Hautreaktionen bestehen.
Es wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische Reaktionen und Angioödem) während Parecoxib-Behandlungen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»: Postmarketing Erfahrungen). Diese Überempfindlichkeitsreaktionen traten bei Patienten mit oder ohne allergische Reaktionen auf Sulfonamide in der Anamnese auf (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Parecoxib muss bei den ersten Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion abgesetzt werden.
Parecoxib sollte vorsichtig angewendet werden bei Patienten mit mässigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Klasse B) (siehe auch unter «Dosierung/Anwendung»).
Parecoxib kann Fieber maskieren (siehe auch unter «Eigenschaften/Wirkungen»).
Bei operierten Patienten, die mit Parecoxib therapiert werden, sollten die Wundränder sorgfältig auf Anzeichen einer Infektion überwacht werden.
Bei der Kombination von Parecoxib mit oralen Antikoagulantien, wie Warfarin, ist Vorsicht geboten (siehe auch «Interaktionen»).
Wie bei anderen Arzneimitteln, die die COX-2 inhibieren, wird die Anwendung von Parecoxib bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, nicht empfohlen (siehe auch unter «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Interaktionen

In vitro Studien mit humanen hepato-mikrosomalen Systemen haben keinen signifikanten hemmenden Effekt auf das Cytochrom P450 (CYP) 3A4, 2D6, 2E1 und 1A2 Isoformen von Valdecoxib gezeigt. Eine schwache Hemmung wurde bei 2C9 und 2C19 gefunden.
Parecoxib wird rasch zum aktiven Metaboliten Valdecoxib hydrolisiert. Beim Menschen zeigten Studien, dass Valdecoxib hauptsächlich über die Isoenzyme CYP3A4 und 2C9 metabolisiert wird, daher sollte eine Komedikation von Parecoxib mit Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie CYP3A4 und CYP2C9 hemmen, nur mit Vorsicht vorgenommen werden. Ein weiterer Metabolisierungsweg (20%) ist die Glukuronisierung. Die alternativen Metabolisierungswege, sowohl über die CYP Enzyme als auch ohne diese, reduzieren die Wahrscheinlichkeit einer möglichen substanziellen Plasmakonzentrationserhöhung bei Personen, die einen genetischen Polymorphismus und daher einen eingeschränkten Metabolismus aufweisen.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Patienten, die mit Antikoagulantien wie Warfarin oder ähnlichen Arzneimitteln behandelt werden, sollen wegen des erhöhten Blutungsrisikos insbesondere in den ersten Tagen nach Beginn der Bextra iv/im-Therapie oder Umstellung auf Valdecoxib überwacht werden. Die gleichzeitige Gabe von Warfarin (1-8 mg/Tag) und Valdecoxib (40 mg 2× täglich über 7 Tage) verursachte bei gesunden Probanden eine geringe, aber statistisch signifikante Zunahme der Plasmaexposition von R- und S-Warfarin, sowie pharmakodynamische Effekte von Warfarin (Prothrombinzeit, gemessen nach International Normalised Ratio). Interaktionen mit Phenprocoumon oder Acenocoumarol wurden nicht untersucht. Die Möglichkeit, dass die Kombination von Parecoxib mit diesen Arzneistoffen zu einer klinisch relevanten Verlängerung der Prothrombinzeit führt, sollte in Betracht gezogen werden.
Parecoxib hat keine Wirkung auf die durch Acetylsalicylsäure vermittelte Hemmung der Thrombozytenaggregation oder Blutungszeiten. Klinische Studien deuten darauf hin, dass Parecoxib zusammen mit niedrigdosierter Acetylsalicylsäure gegeben werden kann. Die gleichzeitige Verabreichung von tief dosierter Acetylsalicylsäure mit Parecoxib könnte jedoch in einer erhöhten Rate gastrointestinaler Ulzera oder anderer Komplikationen resultieren. In klinischen Langzeitstudien konnte kein signifikanter Unterschied in der gastrointestinalen Verträglichkeit zwischen selektiven COX-2-Hemmern + ASS und NSAR + ASS beobachtet werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Die gleichzeitige Anwendung von Parecoxib mit Heparin hatte keinen Effekt auf die Pharmakodynamik von Heparin (aktivierte partielle Thromboplastinzeit) verglichen mit Heparin alleine.
NSAR können die Wirkung von Diuretika und Antihypertensiva reduzieren. Wie bei NSAR kann auch bei Parecoxib in Kombination mit ACE-Hemmern bzw. Angiotensin-II-Antagonisten das Risiko einer, üblicherweise reversiblen, akuten Niereninsuffizienz bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z.B. dehydrierte oder ältere Patienten) erhöht sein. Deshalb sollte eine solche Kombination besonders bei älteren Patienten nur mit Vorsicht verabreicht werden. Auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sollte geachtet werden. Nach Beginn der Kombinationstherapie sollte die Nierenfunktion regelmässig überwacht werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von NSAR und Cyclosporin oder Tacrolimus wird vermutet, dass die nierenschädigende Wirkung von Cyclosporin oder Tacrolimus verstärkt wird. Die Nierenfunktion muss überwacht werden, wenn Parecoxib mit einem dieser Arzneimittel kombiniert wird.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Parecoxib (oder seines aktiven Metaboliten Valdecoxib)
Die Valdecoxib-Plasmaexposition (AUC und Cmax) war bei gleichzeitiger Anwendung mit Fluconazol (hauptsächlich ein CYP2C9-Hemmer) erhöht (um 62% bzw. 19%). Dies zeigt, dass die Parecoxib-Dosis bei Patienten, die eine Fluconazol-Therapie erhalten, reduziert werden muss.
Die Valdecoxib-Plasmaexposition (AUC und Cmax) war bei gleichzeitiger Anwendung mit Ketoconazol (CYP3A4-Hemmer) erhöht (um 38% bzw. 24%), jedoch sollte eine Dosisanpassung bei Patienten, die Ketoconazol erhalten, im Allgemeinen nicht notwendig sein.
Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Valdecoxib (40 mg 2× täglich) mit 300 mg Phenytoin, einem CYP3A4 Induktor, 1× täglich über 12 Tage, wurde eine Abnahme der Plasmaexposition (AUC) bei Valdecoxib um 27% beobachtet. Die Abnahme des Wertes wurde wegen der CYP3A4 enzyminduzierenden Wirkung des Phenytoins erwartet, jedoch nicht als klinisch signifikant angesehen. Eine Erhöhung der Dosis von Parecoxib wird daher bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Phenytoin als nicht notwendig erachtet. Trotzdem sollten diese Untersuchungsergebnisse mit in Betracht gezogen werden, wenn Parecoxib oder Valdecoxib zusammen mit CYP 3A4 Induktoren verabreicht werden, wie z.B. Carbamazepin und Dexamethason. Bei einer Komedikation mit stärkeren Enzyminduktoren, wie Rifampicin, kann eine klinisch signifikante Reduktion der Valdecoxib AUC auftreten.

Wirkung von Parecoxib (oder seines aktiven Metaboliten Valdecoxib) auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Eine Behandlung mit Valdecoxib (zweimal täglich 40 mg während 7 Tagen) führte bei Dextromethorphan (CYP2D6 Substrat) zu einem 3-fachen Anstieg der Plasmakonzentrationen. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Bextra iv/im und Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert werden und eine enge therapeutische Breite besitzen (wie z.B. Flecainid, Propafenon, Metoprolol), Vorsicht geboten.
Die Omeprazol-Plasmaexposition (CYP 2C19-Substrat) von 40 mg einmal täglich war nach Anwendung von zweimal täglich 40 mg Valdecoxib über 7 Tage um 46% erhöht, während die Plasmaexposition von Valdecoxib unverändert war. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass Valdecoxib - obwohl es nicht durch CYP2C19 metabolisiert wird - ein Hemmer dieses Isoenzyms sein kann. Daher ist bei der Anwendung von Bextra iv/im zusammen mit Arzneimitteln, die bekannterweise CYP2C19-Substrate sind (z.B. Phenytoin, Diazepam oder Imipramin), Vorsicht geboten.
Oral verabreichtes Valdecoxib (40 mg 2× täglich) hat den Metabolismus der antikonzeptiven Kombination Ethinylöstradiol (ein CYP3A4 Substrat)/Norethindron (35 mcg/1 mg) nicht induziert.
Bei Wechselwirkungsstudien an Patienten mit rheumatoider Arthritis, die wöchentlich intramuskulär Methotrexat erhielten, hatte oral gegebenes Valdecoxib (40 mg zweimal täglich) keine klinisch signifikante Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Methotrexat. Allerdings sollte bei gleichzeitiger Anwendung dieser beiden Arzneimittel eine angemessene Überwachung der Methotrexat-bedingten Toxizität in Erwägung gezogen werden.
Eine gleichzeitige Anwendung von Valdecoxib und Lithium führte zu einer signifikanten Abnahme der Serum-Clearance (25%) und der renalen Clearance (30%) von Lithium mit einer um 34% erhöhten Serumexposition im Vergleich bei einer Alleinanwendung von Lithium. Die Serumkonzentration von Lithium muss bei Patienten, die Lithium erhalten, zu Beginn oder bei einer Änderung der Parecoxib- oder Valdecoxib-Therapie engmaschig überwacht werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Valdecoxib und Glibenclamid (CYP3A4 Substrat) hatte weder einen Einfluss auf die Pharmakokinetik (Exposition) noch auf die Pharmakodynamik (Blutzucker- und Insulinspiegel) von Glibenclamid.

Injizierbare Anästhetika
Die gleichzeitige i.v. Anwendung von 40 mg Bextra iv/im und Propofol (CYP2C9 Substrat) oder Midazolam (CYP3A4 Substrat) beeinflusste weder die Pharmakokinetik (Metabolismus und Exposition) noch die Pharmakodynamik (Wirkungen auf das EEG, psychomotorische Tests und Aufwachen aus Sedierung) von i.v. gegebenem Propofol oder Midazolam. Darüber hinaus führte die gleichzeitige Gabe von Valdecoxib zu keiner klinisch signifikanten Wirkung auf die hepatische oder intestinale CYP3A4-vermittelte Metabolisierung von oral eingenommenem Midazolam. Die intravenöse Anwendung von 40 mg Parecoxib zeigte keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von entweder i.v. gegebenem Fentanyl oder i.v. gegebenem Alfentanil (CYP3A4-Substrate).

Inhalierbare Anästhetika
Es wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Bei Studien, in denen Parecoxib präoperativ gegeben worden war, wurde bei den Patienten kein Hinweis auf eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Parecoxib und den inhalierbaren Anästhetika Lachgas und Isofluran beobachtet.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft Die Anwendung von Bextra iv/im ist im letzten Trimenon der Schwangerschaft kontraindiziert, da es, wie andere Arzneimittel, die die Prostaglandin-Synthese hemmen, einen vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus Botalli verursachen kann (siehe «Kontraindikationen»).
Wie bei anderen Arzneimitteln, die COX-2 hemmen, wird die Anwendung von Bextra iv/im bei Frauen, die schwanger werden möchten, nicht empfohlen (siehe «Präklinische Daten»).
Es liegen keine adäquaten Daten zur Anwendung von Parecoxib bei Schwangeren vor. Parecoxib darf deshalb während der ersten beiden Trimester der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen für die Patientin grösser ist als das mögliche Risiko für den Fötus (siehe «Präklinische Daten»).

Stillzeit
Parecoxib, Valdecoxib (der aktive Metabolit von Parecoxib), und ein aktiver Valdecoxib-Metabolit werden in die Milch von Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Parecoxib in die Muttermilch ausgeschieden wird. Bextra iv/im darf bei Frauen, die stillen, nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Bextra iv/im auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch sollen Patienten, die sich unter Behandlung mit Bextra iv/im benommen, schwindlig oder schläfrig fühlen, weder aktiv am Strassenverkehr teilnehmen noch Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen in Studien
In kontrollierten klinischen Studien waren unter den mit Bextra iv/im behandelten Patienten 1962 Patienten mit postoperativen Schmerzen.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden häufiger als bei Plazebo beobachtet und wurden bei 1543 Patienten erfasst, denen im Rahmen von 12 plazebo-kontrollierten Studien 20 mg oder 40 mg Bextra iv/im als Einzeldosis oder als Mehrfachdosen (bis zu 80 mg/Tag) gegeben wurden. Die Studien umfassten dentale, gynäkologische, orthopädische Operationen oder koronare Bypass-Operationen sowie die präoperative Anwendung bei Dental- und orthopädischen Operationen. Bei diesen Studien lag die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen bei den mit Bextra iv/im behandelten Patienten bei 5% und bei den mit Plazebo behandelten Patienten bei 4,3%.
Häufig (Â≥ 1/100, <1/10).
Gelegentlich (Â≥ 1/1000, <1/100).

Störungen des autonomen Nervensystems

Häufig: Hypertonie, Hypotonie.

Gelegentlich: verstärkte Hypertonie.

Allgemeine Störungen

Häufig: Rückenschmerzen, periphere Ödeme.

Gelegentlich: ungewöhnliche seröse Drainage der Sternumwunde, Wundinfektion. Störungen des zentralen und peripheren Nervensystems

Häufig: Hypästhesie.

Gastrointestinale Beschwerden

Häufig: alveoläre Osteitis, Dyspepsie, Flatulenz.

Gelegentlich: gastroduodenale Ulzera.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Anstieg von Kreatinin, Hypokaliämie.

Gelegentlich: Blut-Harnstoff-Stickstoff erhöht.

Psychische Störungen

Häufig: Agitation, Insomnie.

Störungen der roten Blutkörperchen

Häufig: postoperative Anämie.

Respiratorische Funktionsstörungen

Häufig: Pharyngitis, respiratorische Insuffizienz.

Funktionsstörungen der Haut und Hautanhanggebilde

Häufig: Pruritus.

Funktionsstörungen des Harntraktes

Häufig: Oligurie.

Herzfrequenz- und Rhythmusstörungen

Gelegentlich: Bradykardie.

Funktionsstörungen von Leber und Gallensystem

Gelegentlich: SGOT und SGPT erhöht.

Thrombozyten-, Blutungs- und Gerinnungsstörungen

Gelegentlich: Ekchymosen, Thrombozytopenie.

Funktionsstörungen der Gefässe (extrakardial)

Gelegentlich: zerebrovaskuläre Störungen.
Bei Patienten, die sich einer aorto-koronaren Bypass-Operation unterzogen haben, besteht nach Anwendung von Bextra iv/im ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Ereignisse wie kardiovaskuläre/thrombotische Ereignisse (z.B. Myokardinfarkt und zerebrovaskuläre Ereignisse), Nierenfunktionsstörungen, tiefe chirurgische Infektionen oder Komplikationen bei der sternalen Wundheilung (siehe auch unter «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften Wirkungen»).

Postmarketing Surveillance
Folgende Reaktionen wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Bextra iv/im gemeldet: Akutes Nierenversagen, Herzinsuffizienz, Erythema multiforme, Überempfindlichkeitsreaktionen insbesondere anaphylaktische Reaktionen und Angioödem (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Zusätzlich zu Erythema multiforme wurde in Verbindung mit Valdecoxib-Behandlung seit der Markteinführung über folgende Nebenwirkungen berichtet:
Exfoliative Dermatitis, Stevens Johnson Syndrom und toxische Epidermalnekrose. Viele dieser Fälle waren bei Patienten ohne bekannte Sulfonamid-Allergie aufgetreten und einige dieser schweren kutanen Reaktionen sind tödlich verlaufen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ein Auftreten dieser Reaktionen kann für Parecoxib nicht ausgeschlossen werden.

Überdosierung

Es wurde über keinen Fall einer Parecoxib-Überdosierung berichtet.
Patienten sollen im Falle einer Überdosierung symptomatisch und unterstützend behandelt werden. Valdecoxib wird durch Hämodialyse nicht entfernt. Diurese oder Alkalisierung des Urins sind aufgrund der hohen Proteinbindung von Valdecoxib nicht geeignet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M01AH

Wirkungsmechanismus
Parecoxib ist eine Vorstufe von Valdecoxib. Der Wirkungsmechanismus von Valdecoxib beruht auf einer Hemmung der Cyclooxygenase-2 (COX-2)-vermittelten Prostaglandinsynthese. Die Cyclooxygenase ist für die Bildung von Prostaglandinen verantwortlich. Zwei Isoformen, COX-1 und COX-2, wurden identifiziert. COX-2 ist die Isoform des Enzyms, von der gezeigt wurde, dass sie durch pro-inflammatorische Reize induziert wird, und von der postuliert wird, dass sie primär für die Synthese prostanoider Mediatoren von Schmerz, Entzündung und Fieber verantwortlich ist. In therapeutischen Dosen ist Valdecoxib ein selektiver COX-2 Hemmer von sowohl peripheren als auch zentralen Prostaglandinen und hemmt die COX-1 nicht, wodurch die COX-1-abhängigen physiologischen Prozesse in Geweben, insbesondere Magen, Darm und Thrombozyten, nicht beeinflusst werden. Es wird vermutet, dass die COX-2 auch an Ovulation, Implantation und dem Verschluss des Ductus arteriosus Botalli und an zentralnervösen Funktionen (Fieberauslösung und Schmerzwahrnehmung) beteiligt sind.

Pharmakodynamik und klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Bextra iv/im wurde in Schmerzstudien bei Dental-, gynäkologischen (Hysterektomie), orthopädischen (Knie- und Hüftersatz), laparoskopischen Cholezystektomie und koronaren Bypass-Operationen nachgewiesen. Ein klinisch relevanter analgetischer Effekt trat nach 23-39 Minuten ein. Nach Gabe einer Einmaldosis war die Dauer der Analgesie abhängig von der Dosis und dem klinischen Schmerzmodell und hielt zwischen 6 und über 24 Stunden an. Das Ausmass des analgetischen Effektes einer 40-mg-Dosis war vergleichbar mit der Gabe von 60 mg Ketorolac i.m. oder 30 mg Ketorolac i.v. oder 12 mg i.m. Morphin. In der Beurteilung der Therapien erleichterte Parecoxib (40 mg i.v. alle 12 Stunden) in Kombination mit kontrollierter Morphingabe nach Knie- oder Hüftersatzoperationen oder abdominaler Hysterektomien die postoperativen Schmerzen und senkte den Morphinbedarf bis zu 36% über 24 Stunden, verglichen mit Patienten, die nur Morphin erhielten. Die Opiat-typischen Nebenwirkungen (Nausea, Erbrechen, Obstipation) wurden durch diese Morphinreduktion nicht vermindert. Die gleichen Ergebnisse zeigten sich bei der Komedikation nach koronaren Bypassoperationen. Parecoxib 40 mg, verabreicht vor einer laparoskopischen Cholezystektomie, gefolgt von 40 mg Valdecoxib 1× täglich, zeigte eine effektive Schmerzerleichterung und reduzierte den Opioidbedarf zur Analgesie über 5 Tage.

Gastrointestinale Studien
In Kurzzeitstudien (7 Tage) war die Inzidenz von endoskopisch feststellbaren gastroduodenalen Ulzera bzw. Erosionen bei jungen und älteren (Â≥ 65 Jahre) Probanden, die Bextra iv/im 20 mg oder 40 mg 2× täglich (0-2% ) erhalten hatten, gleich wie bei Plazebo (0%), und statistisch signifikant niedriger als die Inzidenz, die mit der empfohlenen Dosierung von 30 mg Ketorolac 4× täglich ( 23-39%) oder Naproxen 500 mg 2× täglich (17%) beobachtet wurde.

Studien zur postoperativen Sicherheit nach Bypassoperationen (CABG)
Zusätzlich zur routinemässigen Erfassung von unerwünschten Ereignissen wurden im Voraus definierte Ereigniskategorien, die von einem unabhängigen Expertengremium bewertet wurden, in zwei plazebokontrollierten Studien zur Verträglichkeit untersucht. Dabei erhielten die Patienten Parecoxib-Natrium über mindestens 3 Tage und wurden danach für 10 bis 14 Tage auf orales Valdecoxib umgestellt. Während der Behandlung erhielten alle Patienten eine analgetische Standardtherapie.
Bei beiden CABG-Studien erhielten die Patienten vor der Randomisierung und während der gesamten Studiendauer niedrig dosierte Acetylsalicylsäure.
Die erste CABG-Studie war eine 14tägige, doppelblinde, plazebokontrollierte Studie. Die Patienten wurden mindestens 3 Tage lang mit zweimal täglich 40 mg Parecoxib-Natrium i.v. gefolgt von zweimal täglich 40 mg Valdecoxib (Parecoxib-Natrium/Valdecoxib-Gruppe: n= 311) oder mit Plazebo/Plazebo (n= 151) behandelt. Es wurden neun im Voraus definierte Nebenwirkungskategorien untersucht (kardiovaskuläre/thromboembolische Ereignisse; Perikarditis; erstmaliges Auftreten oder Exazerbation einer Herzinsuffizienz; Nierenfunktionsstörung/Nierenversagen; Ulkuskomplikationen im oberen Gastrointestinaltrakt; grössere Blutungen ausserhalb des GI-Traktes; Infektionen; nichtinfektiöse Lungenbeschwerden und Tod). Im Vergleich zur Plazebogruppe ergab sich in der Parecoxib-Natrium/Valdecoxib-Gruppe sowohl für die Phase der i.v. Gabe (0,0% vs. 2,2%) wie auch über die gesamte Studiendauer (1,3% vs. 4,8%) eine signifikant (p < 0,05) höhere Inzidenz an kardiovaskulären/thromboembolischen Ereignissen (Myokardinfarkt, Ischämie, zerebrovaskuläre Ereignisse, tiefe Venenthrombosen und Lungenembolie). Postoperative Wundheilungsstörungen (zumeist sternale Wundheilung) wurden unter der Parecoxib/Valdecoxib-Behandlung häufiger beobachtet.
In der zweiten CABG-Studie wurden vier im Voraus definierte Nebenwirkungskategorien untersucht (kardiovaskuläre/thromboembolische Ereignisse; Nierenfunktionsstörung/Nierenversagen; Ulkuskomplikationen/Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt; postoperative Wundheilungsstörungen). Innerhalb von 24 Stunden nach ihrer CABG-Operation wurden die Patienten randomisiert den folgenden Behandlungsgruppen zugeordnet: zunächst eine Initialdosis von 40 mg Parecoxib i.v. gefolgt von 20 mg i.v. alle 12 Stunden über mindestens 3 Tage und anschliessend orales Valdecoxib (20 mg alle 12 Stunden) für den Rest der 10-tägigen Behandlungszeit (n= 544); zunächst i.v. Plazebo dann orales Valdecoxib (n= 544); zunächst i.v. Plazebo gefolgt von oralem Plazebo (n= 548). Im Vergleich zur Plazebo/Plazebo-Gruppe (0,5%) wurden in der Parecoxib/Valdecoxib-Gruppe (2,0%) signifikant (p= 0,033) mehr Ereignisse der Kategorie «kardiovaskulär/thromboembolisch» beobachtet. Die Behandlung mit Plazebo und Valdecoxib war im Vergleich mit der Plazebo/Plazebo-Behandlung ebenfalls mit einer höheren Inzidenz kardiovaskulärer/thromboembolischer Ereignisse verbunden, der Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant. Drei der insgesamt sechs kardiovaskulären/thromboembolischen Ereignisse in der Plazebo/Valdecoxib-Gruppe traten während der Plazebo-Behandlung auf. Diese Patienten erhielten kein Valdecoxib. Die im Voraus definierten Ereignisse, die in allen drei Behandlungsgruppen am häufigsten auftraten, betrafen die Kategorie postoperative Wundheilungsstörungen und schlossen tiefe Infektionen von Operationswunden und Komplikationen bei der sternalen Wundheilung ein.
Bei keiner der im Voraus definierten, anderen Ereigniskategorien (Nierenfunktionsstörung/Nierenversagen; Ulkuskomplikationen im oberen Gastrointestinaltrakt; postoperative Wundheilungsstörungen) ergab sich ein signifikanter Unterschiede zwischen Verum und Plazebo.

Studie zur Sicherheit bei allgemeinchirurgischen Eingriffen
In einer grossen (n= 1050) Studie bei überwiegend orthopädischen/allgemeinchirurgischen Eingriffen erhielten die Patienten entweder zunächst eine Initialdosis von 40 mg Parecoxib i.v., dann mindestens 3 Tage lang 20 mg Parecoxib i.v. alle 12 Stunden, gefolgt von 20 mg Valdecoxib oral alle 12 Stunden für den Rest der insgesamt 10tägigen Behandlungszeit (n= 525) oder Plazebo i.v. gefolgt von oralem Plazebo (n= 525). Bei diesen postoperativen Patienten ergab sich kein signifikanter Unterschied im generellen Verträglichkeitsprofil (einschliesslich der vier oben in der zweiten CABG-Studie im Voraus definierte Nebenwirkungskategorien) zwischen der Parecoxib/Valdecoxib- und der Plazebo-Behandlung.

Thrombozytenstudien
In einer Reihe von kleinen Multiple-Dose-Studien an jungen und älteren Probanden hatte die Gabe von 20 oder 40 mg Bextra iv/im zweimal täglich keinen Einfluss auf die Thrombozytenaggregation oder Blutung - verglichen zu Plazebo. Bei jungen Probanden hatte die Gabe von 40 mg Bextra iv/im 2× täglich keinen klinisch signifikanten Effekt auf die durch Acetylsalicylsäure vermittelte Hemmung der Thrombozytenfunktion.

Pharmakokinetik

Nach i.v. oder i.m. Injektion wird Parecoxib durch enzymatische Hydrolyse in der Leber schnell zu Valdecoxib, der pharmakologisch aktiven Substanz, umgewandelt.

Absorption
Die durch Messung der Gesamtplasmakonzentration (AUC) und der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) bestimmte Valdecoxib-Exposition ist nach Gabe von Einzeldosen von Parecoxib im klinischen Dosierungsbereich in etwa linear. Die AUC und Cmax ist nach zweimal täglicher Gabe von bis zu 50 mg i.v. und bis zu 20 mg i.m. linear. Die Steady-State-Plasmakonzentration von Valdecoxib wurde bei zweimal täglicher Gabe innerhalb von 4 Tagen erreicht.
Nach i.v. oder i.m. Gabe von Einzeldosen von 20 mg Parecoxib wird Cmax von Valdecoxib nach ungefähr 30 Minuten bzw. ungefähr 1 Stunde erreicht. Die Valdecoxib-Exposition war in Hinblick auf AUC und Cmax nach i.v. und i.m. Anwendung vergleichbar, die Parecoxib-Exposition war in Hinblick auf AUC nach i.v. oder i.m. Anwendung vergleichbar. Die durchschnittliche Cmax von Parecoxib war nach i.m. Gabe niedriger im Vergleich zur i.v. Bolus-Gabe, was auf eine langsame extravaskuläre Resorption nach i.m. Gabe zurückzuführen ist. Diese Abnahme wird als klinisch nicht bedeutend betrachtet, da die Cmax von Valdecoxib vergleichbar ist, unabhängig von einer i.v. oder i.m. Gabe von Parecoxib.

Distribution
Das Verteilungsvolumen von Valdecoxib nach i.v. Gabe beträgt ungefähr 55 Liter. Die Plasmaproteinbindung beträgt in dem mit der maximal empfohlenen Dosierung von 80 mg/Tag erreichten Konzentrationsbereich ungefähr 98%. Die Plasmabindung ist unabhängig von der Konzentration im Bereich von 21-2384 ng/ml, der höchsten Konzentration, die mit der höchsten empfohlenen Dosierung von 80 mg/Tag erreicht wird. Valdecoxib, nicht aber Parecoxib, wird extensiv an Erythrozyten gebunden. Metabolismus
Parecoxib wird in vivo schnell und nahezu vollständig in Valdecoxib und Propionsäure umgewandelt mit einer Plasmahalbwertszeit von ungefähr 22 Minuten. Die Eliminierung von Valdecoxib erfolgt über einen ausgeprägten Leberstoffwechsel und schliesst verschiedene Abbauwege ein, einschliesslich über die Isoenzyme Cytochrom P450 (CYP) 3A4 und CYP2C9 und über Glukuronidierung (etwa 20%) der Sulfonamid-Untereinheit. Ein hydrolysierter Metabolit von Valdecoxib (über den CYP-Abbauweg), der im menschlichen Plasma gefunden wurde, ist ein aktiver COX-2 Hemmer. Er stellt ungefähr 10% der Valdecoxib-Konzentration dar; wegen der niedrigen Konzentration dieses Metaboliten wird nicht erwartet, dass dieser Metabolit nach Gabe therapeutischer Dosen von Parecoxib eine klinisch signifikante Wirkung hat.

Elimination
Valdecoxib wird über den Leberstoffwechsel eliminiert, wobei weniger als 5% des Wirkstoffes unverändert im Urin gefunden werden. Es wird kein unverändertes Parecoxib im Urin und nur Spuren davon in den Faeces gefunden. Ungefähr 70% der Dosis wird in Form von inaktiven Metaboliten im Urin ausgeschieden. Die Plasma-Clearance (CLp) von Valdecoxib beträgt ca. 6 l/h. Nach i.v. oder i.m. Gabe von Parecoxib beträgt die Eliminations-Halbwertszeit (T½) von Valdecoxib ungefähr 8 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten
Bextra iv/im wurde an 335 älteren Patienten (65-96 Jahre) im Rahmen von pharmakokinetischen und therapeutischen Studien angewendet. Bei gesunden älteren Freiwilligen war die tatsächliche Clearance von Valdecoxib nach oraler Gabe reduziert, was, verglichen mit gesunden jungen Freiwilligen, zu einer ungefähr 40% höheren Plasmaexposition von Valdecoxib führte. Bezogen auf das Körpergewicht war die Steady-State-Plasmakonzentration von Valdecoxib bei älteren Frauen ca. 16% höher als bei älteren Männern.

Nierenfunktionsstörungen
Bei i.v. Anwendung von 20 mg Bextra iv/im an Patienten mit verschiedenen Graden von Nierenfunktionsstörung wurde Parecoxib schnell aus dem Plasma entfernt. Da die Exkretion über den Urin kein entscheidender Eliminationsweg für Valdecoxib ist, wurde keine Veränderung der Valdecoxib-Clearance beobachtet, nicht einmal bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen oder bei Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen. Trotzdem ist eine Behandlung von Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung ( Kreatinin- Clearance <30 ml/min) kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).

Leberfunktionsstörung
Mässige Leberfunktionsstörungen führen nicht zu einer Reduzierung oder Erhöhung der Umwandlungsrate von Parecoxib zu Valdecoxib. Bei Patienten mit mässigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Score B) soll die Behandlung mit der Hälfte der empfohlenen Dosis von Bextra iv/im begonnen werden, und die maximale Tagesdosis soll auf 40 mg reduziert werden, da die Valdecoxib-Expositionen bei diesen Patienten mehr als doppelt so hoch (130%) waren. Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child Pugh Score C) wurden nicht untersucht; deshalb ist die Anwendung von Bextra iv/im bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).

Präklinische Daten

Präklinische Daten aus Standarduntersuchungen zu Sicherheitspharmakologie und chronischer Toxizität mit dem zweifachen der maximalen Humanexposition ergaben für den Menschen kein spezielles Risiko. Jedoch entsprach bei den Studien zur chronischen Toxizität an Hunden und Ratten die systemische Exposition von Valdecoxib (der aktive Metabolit von Parecoxib) in etwa dem 0,8-fachen der systemischen Exposition bei älteren Menschen bei der maximalen empfohlenen therapeutischen Tagesdosis von 80 mg. Höhere Dosen waren mit einer Verschlimmerung und verzögerten Heilung von Hautinfektionen verknüpft, einem Effekt, der wahrscheinlich mit einer COX-2-Inhibition verbunden ist.
In Studien zur Reproduktionstoxizität traten Verluste nach Einnistung, Resorptionen und eine verringerte Gewichtszunahme beim Fötus bei Dosen auf, die bei Studien an Kaninchen keine maternale Toxizität zeigten. An Ratten wurde keine Wirkung von Parecoxib auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet.
Die Wirkungen von Parecoxib in der Spätphase der Trächtigkeit oder in der prä- und postnatalen Phase wurden nicht untersucht.
Die Einmalgabe von Parecoxib i.v. an laktierende Ratten ergab in der Milch Konzentrationen an Parecoxib, Valdecoxib und einem aktiven Metaboliten des Valdecoxib vergleichbar mit denjenigen des mütterlichen Plasmas.
Das kanzerogene Potential von Parecoxib wurde nicht untersucht.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Bextra iv/im soll nicht zusammen mit anderen Medikamenten in derselben Spritze gegeben werden.
Für die Herstellung (Rekonstitution) der gebrauchsfertigen Lösung sind ausschliesslich physiologische Kochsalzlösung oder die unter «Hinweise zur Handhabung» genannten Lösungen zu verwenden.
Die Verwendung von Ringer-Laktat-Injektionslösung oder Glucose 50 g/l (5%) in Ringer-Laktat-Injektionslösung zum Auflösen wird dazu führen, dass Parecoxib aus der Lösung ausfällt, und wird daher nicht empfohlen.
Die Verwendung von sterilem Wasser für Injektionszwecke wird nicht empfohlen, da die daraus hergestellte Lösung nicht isoton ist.
Die Injektion in einen Infusionsschlauch, der 5%ige Glucose in Ringer-Laktat-Injektionslösung führt, oder in andere Flüssigkeiten zur intravenösen Anwendung, die nicht unter «Hinweise zur Handhabung» aufgelistet sind, wird nicht empfohlen, da dies eine Ausfällung aus der Lösung verursachen kann. Es sind ausschliesslich die für die intravenöse Infusion genannten Lösungen zu verwenden (siehe «Hinweise zur Handhabung»).
Bextra iv/im sollte nicht in einen Infusionsschlauch, der ein anderes Arzneimittel führt, injiziert werden. Die Leitung muss vor und nach der Injektion von Bextra iv/im mit einer kompatiblen Lösung angemessen gespült werden (siehe «Hinweise zur Handhabung»).

Haltbarkeit
Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für bis zu 24 Stunden bei 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das aseptisch zubereitete Produkt sofort verwendet werden. Wenn das Produkt nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich, die normalerweise nicht länger als 12 Stunden bei 25° C betragen sollten, es sei denn, die Herstellung ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.

Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern. In der Originalschachtel lichtgeschützt aufbewahren. Die zubereitete Lösung nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Hinweise zur Handhabung
Lösungen, die zur Herstellung der gebrauchsfertigen Parecoxiblösung verwendet werden können:
Physiolog. NaCl 9 mg/ml (0,9%).
5% ige Glucose Infusionslösung (50 g/l).
Fixe Kombination bestehend aus NaCl 4,5 mg/ml (0,45%) und Glucose 50 g/l (5%) zur Injektion.
Die Rekonstitution des lyophilisierten Parecoxib sollte aseptisch erfolgen.

Zubereitung 20 mg
Den gelben Flip-Off Verschluss vom Gummistopfen entfernen. Mit einer sterilen Nadel und Spritze 1 ml einer empfohlenen Verdünnungslösung durch das Zentrum des Stopfens in das Glas füllen und das Pulver mit leichtem kreisenden Schwenken auflösen. Vor Gebrauch die Lösung inspizieren. Der gesamte Inhalt des Glases sollte für eine einmalige Verabreichung entnommen werden.

Zubereitung 40 mg
Den violetten Flip-Off Verschluss vom Gummistopfen entfernen. Mit einer sterilen Nadel und Spritze 2 ml einer empfohlenen Verdünnungslösung durch das Zentrum des Stopfens in das Glas füllen und das Pulver mit leichtem kreisenden Schwenken auflösen. Vor Gebrauch die Lösung inspizieren. Der gesamte Inhalt des Glases sollte für eine einmalige Verabreichung entnommen werden.
Die rekonstituierte Lösung ist klar und farblos. Vor der Verabreichung auf Teilchen und Verfärbungen hin kontrollieren. Falls Verfärbungen, Teilchen oder Wolkenbildung beobachtet werden, soll die Lösung nicht verwendet werden.
Die rekonstituierte Lösung ist isoton.
Nach der Rekonstitution mit einer der empfohlenen Lösungen, soll Parecoxib ausschliesslich i.v. oder i.m. verabreicht werden, oder in bereits vorhandene intravenöse Zugänge injiziert werden, die folgende Infusionslösungen führen:
Physiolog. NaCl 9 mg/ml (0,9%).
5% ige Glucose zur Infusion (50 g/l).
Fixe Kombination bestehend aus NaCl 4,5 mg/ml (0,45%) und Glucose 50 g/l (5%) zur Infusion.
Ringer-Laktat zur Injektion.
Nur für die einmalige Entnahme. Ungebrauchte Reste der rekonstituierten Lösung sind zu entsorgen.

Zulassungsvermerk

55796 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Februar 2005. LPD 08MAR05