Pharmakokinetik

Es liegen pharmakokinetische Daten nach oraler und intravenöser Verabreichung bei erwachsenen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie vor. Die Daten zeigen, dass die systemische Verfügbarkeit von Bosentan bei erwachsenen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie etwa 2-fach höher ist als bei gesunden erwachsenen Probanden.
Bosentan hat bei gesunden Erwachsenen eine dosis- und zeitabhängige Pharmakokinetik. Clearance und Verteilungsvolumen nehmen mit ansteigenden intravenösen Dosen ab und steigen im weiteren zeitlichen Verlauf an. Nach oraler Verabreichung ist die systemische Verfügbarkeit bis zu 500 mg dosisproportional. Bei höheren oralen Dosen steigen Cmax und AUC weniger als dosisproportional an.
Absorption
Bei gesunden Freiwilligen mit einer oralen Dosis von 125 mg liegt die absolute Bioverfügbarkeit von Bosentan bei ca. 50% und wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Bei dieser Dosierung werden maximale Plasmakonzentrationen innerhalb von 3-5 Stunden erreicht.
Distribution
Bosentan ist stark (>98%) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Bosentan dringt nicht in Erythrozyten ein. Das Verteilungsvolumen (Vss) von ungefähr 18 Litern wurde nach intravenöser Verabreichung von 250 mg bestimmt.
Metabolismus
Bosentan wird nach hepatischer Metabolisierung in der Leber durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP3A4 und CYP2C9 durch biliäre Exkretion ausgeschieden. Weniger als 3% einer oral verabreichten Dosis finden sich im Urin.
Bosentan bildet drei Metaboliten, von denen nur einer pharmakologisch aktiv ist und mit bis zu 20% zur Wirkung von Bosentan beitragen kann.
Bosentan ist ein Induktor von CYP2C9 und CYP3A4, möglicherweise auch von CYP2C19 und P-Glykoprotein. In vitro hemmt Bosentan in Hepatozyten-Kulturen die Gallensalzexportpumpe.
In vitro Daten zeigten, dass Bosentan keinen relevanten inhibitorischen Effekt auf die untersuchten CYP Isoenzyme (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4) hat. Daher ist nicht zu erwarten, dass Bosentan zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen der durch diese Isoenzyme verstoffwechselten Arzneimittel führt.
Vergleich zwischen der Formulierung als Filmtablette und als dispergierbare Tablette
In einer Crossover-Studie der Pharmakokinetik erhielten 16 Probanden 62,5 mg Bosentan in der Formulierung als Filmtablette oder 64 mg Bosentan als dispergierbare Tablette. Nach der Behandlung mit der dispergierbaren Tablette war die Bosentan-Exposition niedriger als nach Einnahme der Filmtablette (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte für AUC0-∞ 0,87 [90%-Konfidenzintervall: 0,78, 0,97]). Tmax und t½ von Bosentan wurden von der Art der Formulierung nicht signifikant beeinflusst.
Elimination
Nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg beträgt die Clearance ca. 9 l/h. Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) beträgt 5,4 h.
Nach wiederholter Gabe gehen die Plasmakonzentrationen allmählich auf 50-65% der Konzentrationen nach einmaliger Gabe zurück. Diese Abnahme ist wahrscheinlich auf eine Autoinduktion der Stoffwechselenzyme der Leber zurückzuführen. Steady-state Bedingungen werden innerhalb von 3-5 Tagen erreicht.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Geschlecht, Körpergewicht, Rasse, Alter
Aufgrund der untersuchten Aspekte jedes einzelnen Parameters ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Bosentan bei Erwachsenen in relevantem Umfang durch Geschlecht, Körpergewicht, Rasse oder Alter beeinflusst wird.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) wurden keine relevanten Veränderungen in der Pharmakokinetik beobachtet. Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen war die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Fliessgleichgewicht von Bosentan 9% höher und die des Haupt-Metaboliten Ro 48-5033 um 33% höher als bei gesunden Probanden. Die Pharmakokinetik von Bosentan wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen der Child-Pugh Klasse B oder C nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 15-30 ml/min.) sanken die Plasmakonzentrationen von Bosentan um ca. 10%. Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion waren bei diesen Patienten die Plasmakonzentrationen der Bosentan-Metaboliten auf ungefähr das Doppelte erhöht. Es liegt keine spezifische klinische Erfahrung bei Dialyse-Patienten vor. Aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften und dem hohen Plasmaprotein-gebundenen Anteil ist nicht davon auszugehen, dass Bosentan durch Dialyse in irgendeinem signifikanten Ausmass aus der systemischen Zirkulation entfernt wird (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten wurde in 4 klinischen Studien (BREATHE-3, FUTURE-1, FUTURE-3 und FUTURE-4) untersucht. Aufgrund der begrenzten Daten bei Kindern unter 2 Jahren, bleibt die Pharmakokinetik in dieser Altersklasse nicht gut charakterisiert.
Die Pharmakokinetik nach Verabreichung von Einzel- und Mehrfachdosen wurde bei Kindern und Jugendlichen mit pulmonal arterieller Hypertonie untersucht, die entsprechend dem Körpergewicht dosiert wurden (BREATHE-3 siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen». Die systemische Verfügbarkeit von Bosentan nahm über die Zeit so ab, wie es von den enzym-induzierenden Eigenschaften von Bosentan bekannt ist.
Die mittlere AUC (CV%) von Bosentan bei Kindern, die mit 31,25, 62,5 oder 125 mg b.i.d. behandelt wurden, lagen jeweils bei 3496 (49), 5428 (79), und 6124 (27) ng·h/ml und waren niedriger als der Wert von 8149 (47) ng·h/ml, der bei erwachsenen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie, die 125 mg b.i.d. erhielten, beobachtet wurde. Im steady state betrug die systemische Verfügbarkeit bei pädiatrischen Patienten in den Gewichtsgruppen mit 10-20 kg, 20-40 kg und >40 kg 43%, 67% bzw. 75% der systemischen Verfügbarkeit bei Erwachsenen. Der Grund für diesen Unterschied ist unklar und steht möglicherweise im Zusammenhang mit einer erhöhten hepatischen Metabolisierung und Ausscheidung. Zudem wiesen ca. 50% der Kinder einen Herzfehler auf, so dass eine veränderte Haemodynamik bestand, die die Pharmakokinetik beeinflusst haben könnte.
In einer zweiten pharmakokinetischen Studie (FUTURE-1), erhielten 36 Patienten im Alter von 2-11 Jahren mit PAH Dosen von 2 und 4 mg/kg zweimal täglich in Form der dispergierbaren Tablette.
In der FUTURE-1 Studie wurde keine Dosisproportionalität beobachtet. Die Plasmakonzentrationen im Fliessgleichgewicht waren ähnlich bei oralen Dosen von 2 und 4 mg/kg. Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve war 3577 ng·h/ml bei 2 mg/kg zweimal täglich und 3371 ng·h/ml bei 4 mg/kg zweimal täglich. Die systemische Verfügbarkeit von Bosentan bei diesen Kindern war etwa halb so gross wie bei Erwachsenen.
In der FUTURE-3 Studie war die Bosentan-Exposition bei Patienten unter Behandlung mit 2 mg/kg zweimal täglich vergleichbar mit der in der FUTURE-1 Studie. Die tägliche Exposition betrug 8535 ng·h/ml (AUCτ war 4268 ng·h/ml). Die Bosentan-Exposition war bei Kindern unter und über 2 Jahren ähnlich. Bei Gabe von dreimal täglich 2 mg Bosentan pro kg erhöhte sich die Exposition nicht (tägliche Exposition von 7275 ng·h/ml).
Basierend auf diesen Resultaten scheint es, dass die Verfügbarkeit von Bosentan bei Kindern bei niedrigeren Dosen als bei Erwachsenen ein Maximum erreicht. Höhere Dosen als 2 mg/kg zweimal täglich führen bei Kindern nicht zu einer besseren Bioverfügbarkeit.
In der FUTURE-4 Studie, in der Bosentan in der Dosis von 2 mg/kg verabreicht wurde, erhöhten sich die Blutkonzentrationen im Laufe des ersten Dosierungsintervalls langsam und stetig und ergaben eine niedrige Exposition (AUC0-12 im Vollblut: 164 ng·h/ml). Im Fliessgleichgewicht betrug die AUCτ im Vollblut 6165 ng·h/ml und ist damit ähnlich wie die Exposition bei erwachsenen PAH-Patienten unter Behandlung mit zweimal täglich 125 mg und bei Berücksichtigung einer Blut-Plasma-Distributionsrate von 0,6.
Ob diese Ergebnisse Konsequenzen in Bezug auf eine Hepatotoxizität haben, ist unklar. Geschlecht und gleichzeitige Anwendung von intravenösem Epoprostenol hatten keinen signifikanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Bosentan.