Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Das Nutzen-Risiko-Profil von Bosentan bei Patienten mit funktionellem Schweregrad der WHO-Klasse I der pulmonalen arteriellen Hypertonie wurde nicht untersucht (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
Die Behandlung mit Tracleer darf nur begonnen werden, wenn der systemische systolische Blutdruck höher als 85 mmHg ist.
Die Behandlung mit Tracleer zeigte keinen Effekt auf die Heilung von existierenden digitalen Ulzerationen.
Leberfunktion
Die mit Bosentan assoziierten Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen, d.h. Aspartat- und/oder Alanin-Aminotransferase (AST und/oder ALT), sind dosisabhängig. Die Veränderungen der Leberenzymwerte treten typischerweise innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»), können aber auch noch später auftreten. Die Erhöhung der Leberenzymwerte entwickelt sich in der Regel allmählich und asymptomatisch. Diese Anstiege der Aminotransferasen können bei Fortsetzung der Behandlung mit der Erhaltungsdosis von Tracleer oder nach Dosisreduktion spontan zurückgehen, jedoch kann ein Pausieren oder Absetzen erforderlich sein. Über seltene Fälle von Leberzirrhose und Leberversagen wurde in der Zeit nach der Markteinführung berichtet.
Der Mechanismus dieser Nebenwirkung ist unklar. Der Anstieg der Aminotransferasen ist möglicherweise zum Teil auf die kompetitive Hemmung der Gallensalz-Ausscheidung aus Hepatozyten zurückzuführen. Jedoch sind wahrscheinlich auch andere Mechanismen, die noch nicht eindeutig nachgewiesen worden sind, am Auftreten von Leberfunktionsstörungen beteiligt. Eine Zytolyse infolge der Akkumulation von Bosentan in Hepatozyten mit möglicherweise schwerer Leberschädigung oder ein immunologischer Mechanismus sind nicht ausgeschlossen. Das Risiko für eine Leberfunktionsstörung kann möglicherweise auch erhöht sein, wenn Bosentan gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die Inhibitoren der Gallensalzexportpumpe (BSEP) sind, wie z.B. Rifampicin, Glibenclamid und Cyclosporin A (siehe Rubrik «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Die Datenlage ist jedoch limitiert.
Die Leber-Aminotransferasewerte müssen vor Behandlungsbeginn, danach monatlich während der ganzen Behandlungsdauer mit Tracleer gemessen werden. Zusätzlich müssen die Leber-Aminotransferasewerte 2 Wochen nach jeder Dosissteigerung gemessen werden.
Empfehlungen bei Erhöhung der ALT/AST-Werte
Behandlung und Kontrollempfehlungen
ALT/AST >3 und ≤5 × ONW (Oberer Normwert): Durch einen weiteren Lebertest verifizieren. Bei Bestätigung des Befundes soll die tägliche Dosis reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt und die Kontrolle der Aminotransferasewerte mindestens alle 2 Wochen durchgeführt werden. Wenn die Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind, kann eine Fortsetzung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Tracleer gemäss den unten aufgeführten Bedingungen in Betracht gezogen werden.
ALT/AST >5 und ≤8× ONW: Durch einen weiteren Lebertest verifizieren. Bei Bestätigung des Befundes soll das Arzneimittel abgesetzt und die Kontrolle der Aminotransferasewerte mindestens alle 2 Wochen durchgeführt werden. Wenn die Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind, kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Tracleer gemäss den unten aufgeführten Bedingungen in Betracht gezogen werden.
ALT/AST >8× ONW: Das Arzneimittel muss abgesetzt werden. Die Behandlung darf nicht wieder aufgenommen werden.
Bei assoziierten klinischen Symptomen einer Leberschädigung, d.h. Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Bauchschmerzen, Gelbsucht, ungewöhnlicher Lethargie oder Ermüdung, grippeartigen Beschwerden (Arthralgie, Myalgie, Fieber) muss die Behandlung abgebrochen werden. Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Tracleer darf nicht in Betracht gezogen werden.
Wiederaufnahme der Behandlung
Eine Wiederaufnahme/Fortsetzung der Behandlung sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der mögliche Nutzen einer Behandlung mit Tracleer die möglichen Risiken überwiegt und wenn die Leber-Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind. Es wird empfohlen, einen Hepatologen hinzuzuziehen. Bei einer Wiederaufnahme der Behandlung ist das Dosierungsschema der Rubrik «Dosierung/Anwendung» zu befolgen. Nach erfolgter Wiederaufnahme der Behandlung müssen die Aminotransferasewerte innerhalb der ersten 3 Tage kontrolliert werden, dann nochmals nach weiteren 2 Wochen und danach entsprechend der oben aufgeführten Empfehlungen.
Hämoglobin, Blutgerinnung
Die Behandlung mit Bosentan wurde mit einer dosisabhängigen, Erniedrigung der Hämoglobinkonzentration in Zusammenhang gebracht (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die erniedrigten Hämoglobinkonzentrationen waren in den Placebo-kontrollierten Studien nicht progredient und stabilisierten sich innerhalb der ersten 4 bis 12 Wochen nach Behandlungsbeginn. In der Post-Marketing Periode wurden Fälle von Anämie, die eine Erythrozytentransfusion benötigten, gemeldet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, die Hämoglobinkonzentration vor Behandlungsbeginn, in monatlichem Abstand während der ersten 4 Behandlungsmonate und danach vierteljährlich zu überprüfen. Bei klinisch relevanter Erniedrigung der Hämoglobinkonzentration sollten in weiteren Bewertungen und Untersuchungen die Ursache und Notwendigkeit einer spezifischen Behandlung geklärt werden.
Es wird darauf hingewiesen, dass bei Patienten, die mit oralen Antikoagulantien behandelt werden, eine engmaschige Überwachung des International Normalized Ratio (INR), insbesondere zu Behandlungsbeginn und während der Auftitrierungsperiode, empfohlen wird (siehe Rubrik «Interaktionen, Warfarin»).
Sichelzellanämie
Bei mit Tracleer behandelten Patienten, die bereits vor Behandlungsbeginn eine Sichelzellanämie hatten, wurden in der Postmarketingperiode einige seltene Fälle von Sichelzellanämiekrisen beobachtet.
Anwendung bei Patienten mit pulmonaler veno-okklusiver Erkrankung (PVOD)
Es wurden Fälle von Lungenödem im Zusammenhang mit Vasodilatatoren (hauptsächlich Prostacycline) berichtet, wenn sie bei Patienten mit einer pulmonalen veno-okklusiven Erkrankung (PVOD) angewendet wurden. Daher sollte, falls nach Anwendung von Tracleer bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) Symptome eines Lungenödems auftreten, die Möglichkeit einer assoziierten veno-okklusiven Erkrankung in Betracht gezogen werden.
Aus der Post-Marketing-Periode gibt es seltene Berichte von Lungenödem bei mit Tracleer behandelten Patienten und einer Verdachtsdiagnose auf eine pulmonale veno-okklusive Erkrankung.
Anwendung bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie und begleitender Linksherzinsuffizienz
In den Placebo-kontrollierten Studien bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurden periphere Ödeme und erniedrigte Hämoglobinwerte berichtet, ohne dass eine erhöhte Inzidenz früher Hospitalisierungen aufgrund einer Verschlechterung des klinischen Zustands nachgewiesen werden konnte. In einer Studie bei Patienten mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz wurde kurz nach Therapiebeginn eine erhöhte Rate an Hospitalisierungen auf Grund von Flüssigkeitsretention beobachtet. Da PAH-Patienten auch an einer begleitenden Linksherzinsuffizienz leiden können und in den Placebo-kontrollierten Studien mit Tracleer bei PAH-Patienten auch eine Flüssigkeitsretention beobachtet wurde, wird empfohlen, Patienten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsretention (z.B. Gewichtszunahme) zu überwachen. In einem solchen Fall empfiehlt sich die Aufnahme einer Diuretika-Behandlung oder die Erhöhung der jeweils aktuellen Diuretikadosis. Bei Patienten, die Anzeichen einer Flüssigkeitsretention aufweisen, empfiehlt sich die Behandlung mit Diuretika vor Behandlungsbeginn mit Bosentan.
Pulmonale arterielle Hypertonie im Zusammenhang mit HIV-Infektion
Es liegen limitierte Erfahrungen bei der Anwendung von Tracleer bei Patienten mit PAH und HIV-Infektion vor, welche mit antiretroviralen Arzneimitteln behandelt werden. Eine Interaktionsstudie mit Bosentan und Lopinavir + Ritonavir bei gesunden Probanden zeigte erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan (siehe Rubrik «Interaktionen»). Wenn die Behandlung mit Tracleer bei Patienten, die mit einer Ritonavir-geboosteten Proteasehemmer Therapie behandelt werden, eingeleitet wird, sollte die Verträglichkeit von Tracleer überwacht werden. Ein erhöhtes Langzeitrisiko für hepatische Toxizität und hämatologische Nebenwirkungen kann nicht ausgeschlossen werden, wenn Bosentan in Kombination mit antiretroviralen Arzneimitteln angewendet wird. Wegen des möglichen Interaktionspotenzials, welches die Wirksamkeit der antiretroviralen Arzneimittel beeinflusst, sollen die Patienten sorgfältig hinsichtlich HIV-Infektion überwacht werden.
Epoprostenol
Die Kombination von Tracleer und Epoprostenol wurde in zwei Studien untersucht: BREATHE-2 und BREATHE-3.
BREATHE-2 war eine doppelblinde, randomisierte Multizenterstudie, in der an 33 Patienten mit schwerer pulmonaler arterieller Hypertonie, die gleichzeitig Epoprostenol erhielten, Tracleer (n=22) versus Placebo (n=11) verglichen wurde.
BREATHE-3 war eine offene, nicht kontrollierte Studie. 10 der 19 pädiatrischen Patienten erhielten die Kombination Tracleer mit Epoprostenol während 12 Wochen.
Das Sicherheitsprofil unterschied sich nicht vom Sicherheitsprofil der jeweiligen Einzelsubstanzen und die Kombinationstherapie wurde von Kindern und Erwachsenen gut vertragen.
In der Studie mit Erwachsenen starben zwei Patienten unter Tracleer/Epoprostenol an fortschreitender Krankheit. Die klinische Wirksamkeit der Kombination konnte noch nicht belegt werden.
Hilfsstoffe dispergierbare Tabletten
Aspartam
Dieses Arzneimittel enthält 3.7 mg Aspartam pro dispergierbarer Tablette. Aspartam wird nach oraler Aufnahme im Gastrointestinaltrakt hydrolysiert. Eines der Haupthydrolyseprodukte ist Phenylalanin.
Aspartam kann schädlich sein für Patienten mit Phenylketonurie. Zur Beurteilung der Anwendung von Aspartam bei Säuglingen unter 12 Wochen liegen weder präklinische noch klinische Daten vor.
Benzylalkohol
Dieses Arzneimittel enthält 0.36 mg Benzylalkohol pro dispergierbarer Tablette. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen. Die intravenöse Anwendung von Benzylalkohol war mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Todesfällen bei Neugeborenen («Gasping- Syndrom») verbunden. Die minimale Menge Benzylalkohol, bei der Toxizität auftritt, ist nicht bekannt. Bei Kleinkindern besteht aufgrund von Akkumulation ein erhöhtes Risiko. Grosse Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität («metabolische Azidose») nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».