Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
D11AH01
Wirkungsmechanismus
Durch seine Bindung an ein spezifisches zytoplasmatisches Immunophilin (FKBP12) hemmt Tacrolimus die kalziumabhängigen Transduktionssignale der T-Zellen, wodurch die Transkription und Synthese von IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 und anderen Zytokinen wie GM-CSF, TNF-α und IFN-γ verhindert werden.
Pharmakodynamik
In vitro hemmt Tacrolimus die Expression von spezifischen Zytokinen der TH2-Zellen (hauptsächlich IL-4 und IL-5) und der TH1-Zellen (hauptsächlich IL-2 und IFN-γ). Eine erhöhte T-Zellenaktivierung könnte eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der atopischen Dermatitis spielen; sie scheint von epidermalen Langerhans-Zellen ausgelöst zu werden, die Fc-Rezeptoren für IgE exprimieren. In vitro- und ex vivo-Untersuchungen haben gezeigt, dass Tacrolimus die Expression der Fc-Rezeptoren der Langerhans-Zellen sowie die stimulierende Wirkung gegenüber T-Zellen herabsetzt. Ebenfalls nachgewiesen wurde, dass Tacrolimus die Freisetzung von Entzündungsmediatoren aus Mastzellen und aus basophilen und eosinophilen Granulozyten der Haut hemmt, was bei der atopischen Dermatitis von Bedeutung sein könnte.
In vivo unterdrückt Protopic Entzündungsreaktionen in experimentellen und spontanen Dermatitismodellen, die mit der atopischen Dermatitis beim Menschen vergleichbar sind. Ferner hat sie sich in Tiermodellen mit verzögerter Überempfindlichkeit als wirksam erwiesen.
Tacrolimus Salbe hat beim Menschen keinen Einfluss auf die Kollagensynthese. In Tiermodellen war weder eine Abnahme der Hautdicke noch eine Hautatrophie zu beobachten.
Klinische Wirksamkeit
Protopic wurde im Rahmen von fünf kontrollierten doppelblinden Phase III-Studien geprüft. Diese Studien wurden an einem Kollektiv von insgesamt 2113 Patienten durchgeführt, wovon 1414 mit Protopic behandelt wurden. Drei von ihnen wurden an einem Kollektiv von insgesamt 1202 Erwachsenen durchgeführt, wovon 804 mit Protopic behandelt wurden. Die beiden anderen Studien wurden an einem Kollektiv von insgesamt 911 Kindern durchgeführt, wovon 610 mit Protopic behandelt wurden.
Von den drei Studien an Erwachsenen wurden zwei in den Vereinigten Staaten und die dritte in Europa durchgeführt. Von den zwei Studien an Kindern wurden eine in den Vereinigten Staaten und eine in Europa durchgeführt. Die drei amerikanischen Studien erfolgten im Rahmen einer 12-wöchigen Behandlung mit einer Kontrollgruppe. Das Hauptkriterium war die Gesamtbeurteilung durch den Prüfarzt. In Europa wurde die Studie an Erwachsenen mit einer Kontrollgruppe durchgeführt, die Hydrocortisonbutyrat (ein nichthalogeniertes Kortikoid der Klasse III) erhielt, während die Studie an Kindern mit einer Kontrollgruppe durchgeführt wurde, die Hydrocortisonacetat erhielt. Die Behandlungsdauer betrug in beiden Fällen 3 Wochen. Das Hauptkriterium der beiden europäischen Studien war ein entsprechend der erkrankten Hautfläche kumulierter Score der Anzeichen und Symptome (Eczema Area and Severity Index Score; EASI). Dieser Score wurde modifiziert unter Einbezug des Schweregrades des Juckreizes (in einer visuellen Analogskala von 0–10 cm). In den amerikanischen Studien war die Wirkung bei allen untersuchten primären und sekundären Parametern im Vergleich zur Kontrollgruppe sehr signifikant besser.
In den europäischen Studien war die Wirkung von Protopic 0,1% bei Erwachsenen vergleichbar mit jener von Hydrocortisonbutyrat. Protopic 0,1% und 0,03% erwiesen sich bei Kindern als signifikant wirksamer als Hydrocortisonacetat. Die bei den sekundären Kriterien erzielten Ergebnisse haben in allen Fällen die Resultate bei den primären Kriterien bestätigt. In den meisten Fällen trat die Wirkung in der ersten Behandlungswoche ein.
In einer siebenmonatigen, randomisierten, doppelblinden Phase-II-Parallelgruppenstudie erhielten pädiatrische Patienten (2-11 Jahre) mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis eine topische Behandlung mit Protopic 0,03% oder mit einem Therapieregime mit 1%iger Hydrocortisonacetat-Salbe/0,1%iger Hydrocortisonbutyrat-Salbe. Die Patienten erhielten eine Primärimmunisierung und eine Boosterimpfung mit einem proteinkonjugierten Impfstoff gegen Neisseria meningitidis Serogruppe C. Eine Kontrollgruppe mit gesunden Kindern (die nicht an atopischer Dermatitis litten) erhielt nur die Impf- und die Boosterdosis.
Der Anteil der Patienten [95%-KI] mit einem SBA-Titer ≥8 in Woche 5 (primärer Endpunkt, Per-Protokoll-Set) war in allen Gruppen vergleichbar: Hydrocortisonsalbe 110/111=99% [97,3%, 100%], Tacrolimus-Salbe 118/121=98% [94,8%, 100%]; Kontrolle 43/44=98% [93.3%, 100%]. Die beiden Behandlungsgruppen erwiesen sich als Äquivalent, wie anhand des zweiseitigen 95%-KI für die Differenz (Gruppe mit Tacrolimussalbe - Gruppe mit Hydrocortisonsalbe) von [-6,2%, 2,8%] gezeigt wurde, welches innerhalb der vordefinierten Äquivalenzgrenzen lag [-20%, 20%]. Es ist unwahrscheinlich, dass Protopic bei Anwendung an immunkompetenten Kindern eine klinische relevante Beeinträchtigung der humoralen Immunantwort auf proteinkonjugierte Impfstoffe verursacht.