Pharmakokinetik

Absorption
Untersuchungen an gesunden Probanden und Patienten mit atopischer Dermatitis zeigen, dass die Blutspiegel nach einmaliger oder mehrmaliger topischer Applikation von Protopic niedrig bis nicht bestimmbar waren.
Die niedrigste Konzentration von Tacrolimus im Blut, bei der systemische Wirkungen zu beobachten sind, ist nicht bekannt.
Bei Patienten mit atopischer Dermatitis (Erwachsene und Kinder), die mit einer oder mehrmaliger Applikation von Protopic (0,03-0,1%) behandelt wurden, war die Mehrheit der Blutspiegel-Proben unter 1,0 ng/ml und bei 20-31% waren sie unter der Bestimmungsgrenze von 0,025 ng/ml. Bei diesen Patienten, die eine messbare Tacrolimus-Konzentration aufwiesen, war die systemische Exposition nur vorübergehend und nahm mit der Heilung der geschädigten atopischen Haut ab. Es wurde festgestellt, dass die systemische Verfügbarkeit zunimmt, je grösser die behandelten Bereiche sind.
Ausmass und Rate der topischen Resorption nehmen jedoch beide mit Fortschreiten des Heilungsprozesses ab. Sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern, bei denen etwa 50% der Körperoberfläche behandelt wurden, war die systemische Verfügbarkeit (d.h. AUC) von Tacrolimus aus Protopic ungefähr 30-mal geringer als bei oraler Behandlung nach Nieren- oder Lebertransplantation mit immunsuppressiv wirksamen Dosen. Die niedrigste Konzentration von Tacrolimus im Blut, bei der systemische Wirkungen zu beobachten sind, ist nicht bekannt.
Bei Patienten, die über längere Zeit (bis zu einem Jahr) mit Tacrolimus Salbe behandelt wurden, wurde keine systemische Akkumulation festgestellt. In der Regel liegen die mittleren maximalen Blutkonzentrationen von Tacrolimus nach topischer Anwendung in der Regel unter 1,0 ng/ml, während die Zielkonzentrationen für die systemische Immunsuppression bei Transplantationspatienten, die oral oralem Tacrolimus erhalten 5–20 ng/ml betragen.
Resultate von Tierstudien
Penetrations- und Verteilungsstudien mit Tacrolimus sind unter dem Kapitel «Präklinische Daten» zusammengefasst.
Im Allgemeinen wurden höhere Konzentrationen in den Lymphknoten als im Blut beobachtet.
Distribution
Angesichts der geringen systemischen Exposition nach Applikation von Protopic wird nicht davon ausgegangen, dass die starke Bindung von Tacrolimus an Plasmaproteine (>98,8%) und Erythrozyten klinische Auswirkungen hat.
Nach lokaler Anwendung von Protopic ist Tacrolimus selektiv in der Haut verfügbar bei minimaler Diffusion in die systemische Zirkulation.
Die Gewebskonzentration in den primär drainierenden Lymphknoten ist nicht bekannt.
Metabolismus
Eine Metabolisierung von Tacrolimus durch die Haut ist nicht nachweisbar.
Nach systemischer Verabreichung wird Tacrolimus im Wesentlichen über das Zytochrom P450 3A4 (CYP 3A4) in der Leber metabolisiert; es ist ein starker Hemmer von CYP 3A4.
In in vitro-Studien mit menschlichen und tierischen Leberzellen wurden 8 Metaboliten nachgewiesen. Nur ein Metabolit, 31-O-Demethyltacrolimus, hat eine ähnliche Wirkung wie Tacrolimus.
Elimination
Nach intravenöser Verabreichung ist die mittlere totale Clearance von Tacrolimus mit ungefähr 2,25 l/Stunde gering und die Eliminationshalbwertszeit (Gesamtblut) beträgt zwischen 23 und 40 Stunden. Die Metaboliten werden hauptsächlich über die Galle ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Nach systemischer Verabreichung von Tacrolimus weisen leberinsuffiziente Patienten tendenziell eine längere Eliminationshalbwertszeit und eine geringere Clearance auf als Patienten mit normaler Leberfunktion.
Nierenfunktionsstörungen
Da Tacrolimus fast vollständig metabolisiert wird, stark fettlöslich ist und ein Molekulargewicht von 822 aufweist, ist es nicht dialysierbar. Bei intravenöser Verabreichung wird weniger als 1% von Tacrolimus unverändert über den Urin ausgeschieden; deshalb wird die Pharmakokinetik von Tacrolimus durch eine gestörte Nierenfunktion wahrscheinlich nicht beeinträchtigt.
Ältere Patienten
Daten zur Pharmakokinetik von Tacrolimus nach topischer Verabreichung bei älteren Patienten liegen nicht vor.
Kinder und Jugendliche
Wie bei Erwachsenen ist auch bei Kindern die durchschnittliche systemische Exposition nach Applikation von Tacrolimus Salbe gering. Verfügbare Daten lassen indessen darauf schliessen, dass die totale Clearance von systemisch verabreichtem Tacrolimus bei Kindern höher ist als bei Erwachsenen.