Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe
Mehrmalige topische Anwendung von Tacrolimussalbe oder Salbengrundlage verursachte an Ratten, Kaninchen und Zwergschweinen leichte Hautveränderungen wie Erytheme, Ödeme und Papeln.
Die langfristige topische Anwendung führte bei der Ratte zu systemischer Toxizität einschliesslich schädigenden Wirkungen an Nieren, Pankreas, Augen und Nervensystem. Den Veränderungen liegt eine hohe systemische Exposition gegenüber Tacrolimus zugrunde, die auf eine starke transdermale Resorption von Tacrolimus bei Nagern zurückzuführen ist. Beim Zwergschwein war nach Behandlung mit hochkonzentrierter Tacrolimussalbe (3%) als einzige systemische Veränderung ein leichter Rückgang der Körpergewichtszunahme bei weiblichen Tieren zu verzeichnen.
Kaninchen waren gegenüber intravenöser Verabreichung von Tacrolimus besonders empfindlich und zeigten reversible kardiotoxische Wirkungen.
Genotoxizität
Ein genotoxisches Potential von Tacrolimus wurde in in vitround in vivo-Untersuchungen nicht festgestellt.
Kanzerogenität
Systemische Kanzerogenitätsstudien an der Maus (18 Monate) und an der Ratte (24 Monate) ergaben keinen Hinweis auf ein kanzerogenes Potential von Tacrolimus.
In einer 24monatigen dermalen Kanzerogenitätsstudie an Mäusen wurden bei Behandlung mit 0,1%iger Salbe keine Hauttumoren beobachtet. In der gleichen Studie wurde in Verbindung mit hoher systemischer Exposition eine erhöhte Inzidenz von Lymphomen beobachtet.
Eine Studie mit einmaliger Protopic-Applikation auf die Haut von Mäusen hat gezeigt, dass die Tacrolimus Konzentration in den drainierenden Lymphknoten deutlich höher sein kann (55 ng/g) als im Blut (1,5 ng/ml). Pharmakokinetische Untersuchungsergebnisse bei mehrmaligen Applikationen liegen nicht vor.
Beim männlichen Yucatan Minischwein war die systemische Exposition nach 2-mal täglicher topischer Applikation während 14 Tagen deutlich höher als im gesamten Blut.
Das höchste Konzentrationsverhältnis (um das 20-fache erhöht) wurde in den primären Lymphknoten (subileale und präscapulare Lymphknoten) festgestellt.
Niedrigere Werte wurden in den sekundären Lymphknoten (popliteale und mesenteriale Lymphknoten) und in anderen Lymphgeweben gemessen; das Verhältnis im Thymus lag bei 1,81. Nach dem Ende der Behandlung, ab dem 14. Tag, wurde Tacrolimus innerhalb von ungefähr 14 Tagen fortlaufend eliminiert.
Im Allgemeinen werden in den Lymphknoten höhere Konzentrationen als im Blut beobachtet.
Reproduktionstoxizität
Tierversuche haben lediglich nach systemischer Verabreichung von eindeutig toxischen Dosen eine toxische Wirkung von Tacrolimus auf die Reproduktionsfunktionen nachgewiesen. An Ratten und Kaninchen wurde eine toxische Wirkung auf Embryonen/Föten beobachtet. Diese traten jedoch nur bei Dosierungen auf, die bei den Muttertieren zu einer signifikanten Toxizität führten. Nach Gabe hoher subkutaner Dosen von Tacrolimus wurden bei männlichen Tieren funktionelle Veränderungen der Spermien beobachtet.