Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
R03BB04
Tiotropium ist eine nicht chirale quaternäre Ammonium-Verbindung und ist nur beschränkt in Wasser löslich. Tiotropium wird durch Inhalation von Trockenpulver verabreicht. Tiotropium ist ein langwirkendes, spezifisches Antimuskarinikum, das in der klinischen Medizin häufig als Anticholinergikum bezeichnet wird.
Wirkungsmechanismus
Es weist die gleiche Affinität zu den Muskarin-Rezeptor-Subtypen M1 bis M5 auf. Die Dissoziation vom M2-Rezeptor ist jedoch schneller als die vom M3-Rezeptor, was in funktionellen in vitro Studien zu einer höheren (kinetisch kontrollierten) Selektivität gegenüber dem Rezeptor-Subtyp M3 als gegenüber M2 zeigt.
Pharmakodynamik
In den Atemwegen führt die Hemmung der M3-Rezeptoren der glatten Muskulatur zur Relaxation. Der kompetitive und reversible Charakter des Antagonismus wurde an menschlichen und tierischen Rezeptoren sowie an isolierten Organpräparaten nachgewiesen. Sowohl in präklinischen in vitro wie auch in in vivo Studien zeigte sich die bronchospasmolytische Wirkung als dosisabhängig und hielt über 24 Stunden an. Die lange Wirkungsdauer ist wahrscheinlich auf die sehr langsame Dissoziation von den M3-Rezeptoren zurückzuführen. Sie zeigen eine signifikant längere Dissoziationshalbwertzeit als bei Ipratropium.
Bei der Bronchodilatation nach Inhalation von Tiotropium handelt es sich primär um eine direkte Wirkung am Wirkungsort und nicht um eine systemische Wirkung.
Kardiale Elektrophysiologie
In einer gezielten QT-Studie mit 53 gesunden Probanden über 12 Tage, verlängerte Spiriva (18 µg und 54 µg, d.h. in dreifacher therapeutischer Dosierung) das QT-Intervall der EKGs nicht.
Klinische Wirksamkeit
Das Programm der klinischen Entwicklung bestand aus vier einjährigen und zwei 6-monatigen randomisierten, doppelblinden Studien mit 2663 Patienten (1308 davon erhielten Tiotropium). Zwei der einjährigen Studien waren Placebo-kontrolliert und zwei mit aktiver Kontrolle (Ipratropium). Die beiden 6-monatigen Studien waren kontrolliert mit Placebo und Salmeterol. Untersucht wurden primär der bronchodilatatorische Effekt und der Einfluss auf die Dyspnoe.
Lungenfunktion
Die einmal tägliche Gabe von Tiotropium führte innerhalb von 30 Minuten nach der ersten Dosis zu einer signifikanten Verbesserung der Lungenfunktion (forcierte exspiratorische Einsekundenkapazität (FEV1) und forcierte Vitalkapazität (FVC)), die während 24 Stunden anhielt. Der pharmakodynamische Steady-State wurde innerhalb von einer Woche erreicht, wobei der Hauptanteil der Wirkung auf die Bronchodilatation bereits am dritten Tag beobachtet wurde. Tiotropium verbesserte signifikant den morgendlichen und abendlichen PEFR (peak expiratory flow rate) gemäss den täglichen Aufzeichnungen der Patienten. Die bronchodilatatorische Wirkung von Tiotropium blieb ohne Anzeichen einer Toleranzentwicklung über die einjährige Anwendungsdauer bestehen.
Eine randomisierte, Placebo-kontrollierte klinische Prüfung an 96 COPD-Patienten zeigte, dass die Bronchodilatation über das 24-stündige Applikationsintervall im Vergleich zu Placebo beibehalten wurde, unabhängig davon, ob das Arzneimittel morgens oder abends appliziert wurde.
Klinischen Langzeit-COPD-Studien (6 und 12 Monate)
Dyspnoe, Belastungsausdauer
Tiotropium verbesserte signifikant die Dyspnoe (ausgewertet mittels Transition Dyspnea Index).
Diese Verbesserung blieb während des gesamten Behandlungszeitraums bestehen.
Der Einfluss von Verbesserungen der Dyspnoe (Atemnot) auf die Belastungsausdauer wurde in zwei doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studien mit 433 Patienten mit mittlerer bis schwerer COPD untersucht. In diesen Studien verbesserte die sechswöchige Behandlung mit Spiriva signifikant die durch Symptome begrenzte Belastungsausdauer während eines Fahrradergometertestes mit 75% der maximalen Arbeitslast um 19.7 % (Studie A: 640 Sekunden mit Spiriva gegenüber 535 Sekunden mit Placebo, bei einer Ausgangszeit von 492 Sekunden vor Behandlung) und um 28.3% (Studie B: 741 Sekunden mit Spiriva gegenüber 577 Sekunden mit Placebo, bei einem Ausgangswert von 537 Sekunden vor Behandlung). Die Verbesserungen wurden 2.25 Stunden nach Verabreichung beobachtet und sind in erster Linie durch die bronchodilatatorischen Effekte von Spiriva auf den exspiratorischen Fluss und das Lungenvolumen zu erklären.
Gesundheitsbezogene Lebensqualität
Tiotropium verbesserte die gesundheitsbezogene Lebensqualität gemäss dem krankheitsspezifischen St. George's Respiratory Questionnaire. Diese Verbesserung hielt über die gesamte Behandlungsdauer an.
COPD-Exazerbationen
In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit 1829 Patienten mit mässiger bis sehr schwerer COPD reduzierte Tiotropiumbromid den Anteil der Patienten mit COPD-Exazerbationen statistisch signifikant (32.2 % zu 27.8%). Weiterhin wurde die Anzahl der Exazerbationen um 19 % statistisch signifikant (1.05 zu 0.85 Exazerbationen pro Patientenjahr) reduziert.
Krankenhauseinweisungen aufgrund von COPD-Exazerbationen erfolgten in der Tiotropiumgruppe bei 7.0 % der Patienten und bei 9.5 % der Patienten in der Placebogruppe (p=0.056); die Anzahl der Krankenhauseinweisungen wegen COPD wurde um 30 % (0.25 zu 0.18 Ereignisse pro Patientenjahr) verringert.
Eine einjährige randomisierte, doppelblind in Doppel-Dummy-Design durchgeführte Parallelgruppenstudie verglich die Wirkung einer Behandlung mit 18 µg Spiriva mit der Wirkung einer Behandlung mit einem langwirksamen Beta2-Mimetikum (LABA) auf die Inzidenz mittelschwerer und schwerer Exazerbationen bei 7376 Patienten mit COPD, bei denen während des letzten Jahres Exazerbationen aufgetreten waren.
Verglichen mit einem LABA verlängerte Spiriva die Zeit bis zur ersten Exazerbation und die Zeit bis zur ersten schweren (mit stationärer Aufnahme verbundenen) Exazerbation signifikant. Zudem war die jährliche Anzahl mittelschwerer oder schwerer (mit stationärer Aufnahme verbundener) Exazerbationen signifikant reduziert.
Langzeitdaten
Klinische Langzeitstudien (>1 bis <4 Jahre)
In einer 4-Jahresstudie unter Beteiligung von 5993 Patienten konnte Spiriva die jährliche Rate des FEV1 Abfalls (primärer Endpunkt) nicht verändern. Die Studie zeigte aber betreffend verschiedener sekundärer Endpunkte Vorteile für Spiriva. So liess sich der Effekt unter Zusatzbehandlung mit Spiriva, der sich in einer Verbesserung der FEV1-Werte bei Therapiebeginn zeigte, während der gesamten Studiendauer beibehalten.
Abbildung: Veränderung des morgendlichen FEV1-Wertes vor Anwendung des Präparates (d.h. Talspiegel) in Bezug zum Ausgangswert in der mit Tiotropium bzw. Placebo behandelten Patientengruppe über einen Zeitraum von 4 Jahren.
P < 0,001 für alle Zeitpunkte nach der Randomisierung.

Auch wurde während der Behandlung mit Spiriva eine geringere Mortalität gefunden (Mortalität war in dieser Studie kein primärer Endpunkt).
Die Mortalitätsinzidenz betrug 4.79 pro 100 Patienten in der Placebogruppe gegenüber 4.10 pro 100 Patienten in der Tiotropium-Gruppe (Hazard-Ratio (Tiotropium/Placebo) = 0.84; 95%iges KI: 0.73; 0.97).